Jean Martin Charcot 1825 1893 Lezione alla Salpetriere

Jean Martin Charcot (1825 -1893) Lezione alla Salpetriere Pierre-André Brouillet (1890, Museo di Nizza).

il metodo neurologico Sintomi e segni “positivi” e “negativi”

VIE MOTORIE

La neurotrasmissione nei gangli della base Da Alexander et al. TINS 10, 1990

Alterazioni dei gangli della base nella m. di Parkinson

ESAME DEL TROFISMO MUSCOLARE Ipotrofia - atrofia Ipertrofia Pseudoipertrofia Consistenza

ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE • • • Prove globali (Mingazzini 1 e 2) Prove segmentarie Gradi di forza: 0 -5 Ipostenia paresi plegia Distribuzione: mono - emi - para

ESAME DEL TONO MUSCOLARE • IPERTONIA • • • IPOTONIA • MIOTONIA • DISTONIA piramidale: spastica extrapiramidale: plastica (rigidità) Rigidità da decerebrazione e da decorticazione Paratonia Contratture e crampi

A) ipertono piramidale (spastico) o spasticità B) ipertono extrapiramidale (plastico) o rigidità SPASTICITÀ = resistenza alla mobilizzazione passiva di arti o segmenti di arti (cioè nello stiramento passivo di un muscolo) che aumenta gradatamente finché ad un certo livello di stiramento cessa all’improvviso (FENOMENO DEL TEMPERINO O DEL COLTELLO A SERRAMANICO).

Spasticità: fisiopatologia Le origini fisiopatologiche della spasticità non sono state ancora del tutto chiarite, si ritiene concorrano due fattori: Ø interruzione degli impulsi inibitori discendenti Ø riorganizzazione dei circuiti spinali

DEFINIZIONE DI LANCE (1980) La spasticità è un disordine motorio caratterizzato da • un aumento dei riflessi tonici da stiramento (tono muscolare) • dipendente dalla velocità dello stiramento stesso • con risposta alla stimolazione tendinea esagerata (fasica) dovuta all’ipereccitabilità del riflesso da stiramento

Spasticità: definizione 2 “un disordine motorio caratterizzato da riflessi tendinei vivaci (talvolta accompagnati da clono) e da un’ipertonia muscolare elastica, dipendente dalla velocità durante lo stiramento, che interessa di preferenza specifici gruppi muscolari. Essa risulta da un’ipereccitabilità dei motoneuroni combinata ad un’elaborazione anormale a livello spinale di altri input afferenti periferici (tonic stretch reflex). ” Delwaide, 1993

Mantenimento del tono normale 1. inibizione ricorrente di Renshaw 2. Interneuroni eccitatori Ia 3. inibizione presinaptica 4. interneurone Ib 5. Interneurone inibitorio controlaterale • Fibra inibitoria o Fibra eccitatoria

Ipereccitabilità motoneuronale ðriduzione dell’inibizione presinaptica delle fibre Ia (3) ðriduzione dell’inibizione Ib (4) ðriduzione dell’inibizione degli antagonisti (5) • Fibra inibitoria o Fibra eccitatoria

INTERESSA I MUSCOLI ANTIGRAVITARI Arto superiore - flessori avambraccio - pronatori avambracco - flessori polso - flessori dita Arto inferiore - adduttori coscia - estensori gamba - flessori plantari piede - flessori dita

Postura tipica Arto superiore: • braccio fisso sul torace • gomito e polso in flessione • dita in flessione, pollice nel palmo Arto inferiore: • estensione del ginocchio • piede equino, intraruotato Andatura falciante: l’arto spastico avanza con movimento di circonduzione con appoggio sull’arto sano, per incapacità di flettere il ginocchio.

Iperreflessia tendinea (1) • Soglia riflessogena abbassata con diffusione delle risposte riflesse ð segno di Hoffmann • Riflessi policinetici con carattere ripetitivo ð clono

Iperreflessia tendinea (2) Alcuni riflessi diventano evocabili – – Riflesso medioplantare Segno di Rossolimo Riflesso mandibolare Percussione sterno (grande pettorale)

Segno di Babinski

RIGIDITA’ ’ Forma di ipertono caratterizzato da aumento della resistenza alla mobilizzazione passiva, in cui i muscoli si trovano in un costante stato di tensione o irrigidimento, con caratteristiche di persistenza ed uniformità

Tipi di rigidità • RIGIDITA’ PLASTICA (caratterizza tutte le sindromi extrapiramidali, in particolare quelle parkinsoniane e la “stiff man syndrome”) • RIGIDITA’ PARATONICA (si osserva nelle disfunzioni bilaterali dei lobi frontali) • RIGIDITA’ DA DECEREBRAZIONE (si osserva nelle disfunzioni della parte superiore del tronco encefalico) • RIGIDITA’ DA DECORTICAZIONE (si osserva nelle vaste lesioni che interessano la capsula interna, talora con lesioni dei gangli basali e del talamo)

Rigidità plastica • L’ipertono è distribuito in modo eguale sui muscoli agonisti ed antagonisti. La postura globale del malato è caratterizzata da una lieve flessione del tronco e degli arti (atteggiamento “camptocormico”)

Meccanismi fisiopatologici • Deficit dopaminergico dei nuclei della base, attraverso stazioni successive alla corteccia cerebrale e al midollo spinale, produce un’iperattività dei riflessi a lunga latenza e di quelli tonici di stiramento, secondaria alla liberazione da un controllo inibitore sovraspinale.

Rigidità plastica • Durante la mobilizzazione passiva il grado di resistenza è costante per tutto l’arco del movimento • Al termine del movimento passivo l’arto conserva la posizione finale • Per tali caratteri l’ipertonia extrapiramidale è detta anche “plastica” o “a tubo di piombo”

Rigidità plastica • In alcuni casi, durante la mobilizzazione passiva i muscoli agonisti ed antagonisti si contraggono in modo alternante, per cui il movimento è costituito da una regolare successione di cedimenti e contrazioni, come se il segmento fosse articolato su di una “ruota dentata” che fa subire al movimento passivo arresti corrispondenti alle singole dentellature (FENOMENO DELLA TROCLEA).

Rigidità plastica • Il fenomeno della troclea è particolarmente apprezzabile all’inizio della mobilizzazione ed a livello di alcune articolazioni (gomito e polso) • Segni associati: bradicinesia e tremore a riposo

Rigidità da decerebrazione • Consiste in un’ipertonia in estensione del capo e del tronco (opistotono), degli arti superiori (avambraccia iperpronate e pugni chiusi) e degli arti inferiori • Segni associati: coma profondo • Si osserva nella compressione mesencefalica da ernia del lobo temporale, nelle lesioni in fossa posteriore, nei disturbi metabolici (anossia e ipoglicemia), nel coma epatico, nelle intossicazioni gravi, nelle lesioni cerebrali infartuali

Rigidità da decorticazione • Consiste in un’ipertonia in flessione degli arti superiori (con braccia addotte e pugni chiusi), associata ad ipertonia in estensione degli arti inferiori (con piedi flessi plantarmente e intraruotati) • Segni associati: coma moderato o profondo • Dipende da un’esagerazione generalizzata dei riflessi di stiramento tonici, secondaria alla liberazione della formazione reticolare pontina (facilitante) da un controllo inibitorio a livello superiore

Decorticazione/Decerebrazion e

Rigidità paratonica • E’ caratterizzata dall’impossibilità al rilassamento volontario dei muscoli su comando e dall’aumento della resistenza alla mobilizzazione passiva, che cresce con la rapidità del movimento ed ha carattere “opposizionista”: sembra che il malato resista attivamente alla mobilizzazione e tenti di muovere l’arto in direzione contraria

Rigidità paratonica-2 • Segni associati: sono spesso presenti segni di tipo “pre-frontale” come fenomeni di prensione forzata, riflessi di suzione e del grugno, riflesso palmo-mentoniero • Si osserva nelle disfunzioni bilaterali dei lobi frontali (metaboliche o strutturali) in associazione a moderata depressione dello stato di vigilanza o con decadimento mentale

DISTURBI DELL'INIZIATIVA MOTRICE ACINESIA CATATONIA CATALESSIA (amimia - "guanciale psichico") Acatisia BRADICINESIA festinatio DISTURBI DELLA POSTURA DECEREBRAZIONE-DECORTICAZIONE DISTONICA OPISTOTONO CAMPTOCORMICA

IPERCINESIE E DISCINESIE ARITMICHE • • • COREA ATETOSI BALLISMO DISTONIE - SPASMI TICS RITMICHE • MIOCLONIE • TREMORI di riposo • Attitidinale • Cinetico

COREA Dal greco “danza” Insieme di movimenti involontari : • • • improvvisi e rapidi irregolari afinalistici distribuiti in tutto il corpo a distribuzione prevalentemente distale (se limitati a dita: atetosi)

Distonie Movimenti caratterizzati da contrazioni sostenute della muscolatura (mm. agonisti ed antagonisti) che causano torsione e movimenti ripetitivi o posture anomale.

• DISTRIBUZIONE

ESEMPI CLINICI a) Crampo dello scrivano: la postura anormale delle dita appare solamente durante la scrittura; il paziente è altrimenti normale. b) Distonia permanente della postura del piede. c) Distonia di braccia, collo e viso, aggravato durante la scrittura. d) Involontaria flessione distonica del tronco ed estensione del collo durante la deambulazione

Aspetti clinici: Ø Movimenti distonici sono aritmici. Ø La distonia non è un fenomeno statico, ma si assiste a modificazioni durante il decorso della malattia. Ø Possono coinvolgere una o più parti del corpo. Ø Possono essere di tipo occupazionale: crampo dello scrivano, del musicista. > Raramente si associa dolore ( per lo più spasmo cervicale). Sono peggiorati da: Stress Fatica fisica Sono migliorati da: Riposo, sonno, ipnosi Movimenti volontari ( masticazione allevia spasmo cervicale) Espedienti sensitivi ( stimoli per lo più tattili)

L’alterazione risiederebbe a livello dei gangli della base e nei circuiti talamo-corticali deputati all’esecuzione ed al controllo motorio. Via diretta: disinibizione Gpi/SN verso il talamo, con il risultato di facilitazione sulla corteccia motoria. Via indiretta: con la frapposizione del Gpe ottiene un effetto inibitorio sulla corteccia. Nella distonia si assiste ad una iperattività di entrambe le vie con il risultato di errori negli output corticali che provocano incapacità nella focalizzazione selettiva su determinati gruppi neuronali. Meccanismo di center-surround: utile per focalizzare a gruppi muscolari specifici richiesti per un determinato compito; operazione resa possibile da afferenze sensitive a feed-back durante il movimento stesso. (l’alterazione a livello corticale della focalizzazione – disturbed centersurround inhibition-può predisporre a contrazione dei mm. antagonisti rispetto quelli necessari al movimento e di muscoli estranei al movimento stesso. )

Classificazione 1. Secondo l’età di esordio : - ad insorgenza precoce (< 21 anni) - ad insorgenza tardiva (> 21 anni) 2. Secondo la distribuzione del disturbo: - focale - segmentale - multifocale - generalizzato 3. Secondo la causa “scatenante”: - primaria o idiopatica - Dystonia plus - eredo-degenerative - secondaria

Genetic causes of primary dystonia Locus and OMIM® designation number DYT 1: early-onset primary dystonia (Oppenheim dystonia) 128, 1 DYT 5: dopa. Responsive dystonia (Segawa syndrome) 128, 23 605, 407 Age of onset Childhood (mean 12 years, <25 years in Chromosomal inheritance 9 q 34 Torsin-1 A (TOR 1 A) Autosomal dominant 14 a 22. 1–q 22. 2 11 p GTP cyclohydrolase 1 (GCH 1) Tyrosine hydroxylase (TH) THAP domain. Containing protein 1 (THAP 1) most cases variable, often childhood Infancy childhood 602, 629 8 p 21–q 22 DYT 7: dystonia 7 DYT 11: Myoclonus– dystonia DYT 12: rapid-onset dystoniaparkinsonism 602, 124 18 p variable, often 159, 9 early childhood 7 q 21, 11 q 23. 1 Childhood, adolescence or 128, 235 adulthood 19 q 12–q 13. 2 DYT 13: dystonia 13 607, 671 DYT 15: alcohol. Responsive myoclonic dystonia 607, 488 Adulthood Average onset 15 years of age variable, often childhood Mode of location variable, often DYT 6: dystonia 6 Gene Unknown ε-sarcoglycan (SGCE) α 3 subunit of Na+–K+-ATPase (ATP 1 A 3) 1 p 36. 32–p 36. 13 Unknown 18 p 11 Unknown Clinical characteristics References Early-onset, usually starts in a limb, can generalize to other body parts as disease Ozelius et al. (1997)99 progresses Autosomal Dystonia with concurrent or Ichinose et al. Dominant subsequent parkinsonism, (1994)100 Autosomal diurnal worsening of Lüdecke et al. recessive symptoms and a dramatic (1995)101 response to levodopa Dystonia, ptosis, hypotonia, hypokinesia and psychomotor delay Autosomal Frequently starts in Almasy et al. dominant craniocervical muscles, (1997)102 often generalizes Fuchs et al. (2009)65 Bressman et al. (2009)66 Autosomal dominant Focal torsion dystonia, often remains cervical; torticollis Leube et al. (1996)103 Waddy et al. (1991)104 Autosomal Rapid, jerk-like movements, Zimprich et al. dominant responsive to alcohol; (2001)82 combined with variable degrees of dystonia Autosomal Dystonia or parkinsonism Kramer et al. dominant developing over hours or (1999)105 weeks de Carvalho Aguiar et al. (2004)92 Autosomal dominant Torsion dystonia, begins in the cervical or craniocervical region or upper limbs, slow progression to other body regions Alcohol-responsive myoclonic dystonia Bentivoglio et al. (1997)106 valente et al. (2001)107 Grimes et al. (2002)108 characterized mainly by jerky movements of the upper limbs, hands, and axial muscles

MIOCLONO: DEFINIZIONE • Movimento involontario di breve durata, fulmineo, improvviso, irregolare o ritmico, causato da repentina contrazione muscolare (MIOCLONO POSITIVO) o da interruzione dell’attività muscolare (MIOCLONO NEGATIVO); provocato da scariche anomale di gruppi di motoneuroni o interneuroni, per un aumento dell’eccitabilità o la rimozione di meccanismi inibitori. • Mioclono positivo e negativo possono coesistere nelle forme miste. • Per distinguere mioclono positivo e negativo è indispensabile l’EMG ASTERIXIS = mioclono negativo caratterizzato da breve inibizione della contrazione muscolare, responsabile di brusche ed improvvise incapacità di mantenere postura per fugace inibizione del tono muscolare

Il mioclono è un disturbo del movimento aspecifico ed eterogeneo: • Variabilità clinica: manifestazioni diverse del sintomo con diversa distribuzione spaziale e temporale nei vari distretti corporei, e diversità nella modalità di comparsa • Variabilità eziologica: sottende diverse condizioni fisiologiche/patologiche di encefalo, midollo spinale e SNP • Variabilità nella regione d’origine e nella fisiopatologia: il mioclono può essere generato in qualsiasi area del SNC OBBIETTIVO: corretto inquadramento clinico corretta diagnosi corretta terapia

CLASSIFICAZIONE: 1) CLINICA-SEMEIOLOGICA a) DISTRIBUZIONE SPAZIALE: • • • b) DISTRIBUZIONE TEMPORALE: • • • c) Intermittente o permanente Ritmico o aritmico Sincrono o asincrono MODALITA’ DI COMPARSA: • • • d) Focale/Segmentale/Multifocale/Generalizzato Simmetrico/asimmetrico Unilaterale/bilaterale Spontaneo Riflesso stimolo-dipendente (visivo, uditivo, esterocettivo o propriocettivo) D’azione o intenzione POSITIVO/NEGATIVO

CLASSIFICAZIONE: 2) EZIOLOGICA di Marsden (1981) e Fahn (1986) a) FISIOLOGICO: in soggetti sani Esempi: scosse ipnagogiche dell’addormentamento, singhiozzo. b) ESSENZIALE: 10% dei casi Eziologia ignota, non preciso substrato neuropatologico, non altri segni neurologici c) EPILETTICO: 20% dei casi Le manifestazioni comiziali sono l’aspetto dominante d) SINTOMATICO: 70% dei casi Espressione di encefalopatia a carattere focale/diffuso, stazionario/progressivo

10% 20%

70%

(benzodiazepines) Levodopa-induced (late complaint, bilateral and symmetric)

CORRELAZIONE tra SEDE, CAUSA, FISIOPATOLOGIA e CLINICA SEDE EZIOLOGIA CORTICALE lpost-anossico (s. Lance-Adams) Riduzione attività lneurodegenerativo GABA l. Farmacologico l. Ep. Miocl. Progressiva TALAMOCORTICALE Epilessia mioclonica Riduzione attività GABA QMani e viso QEsacerbato da movimento TRONCO ENCEFALICO l. M essenziale l. M. reticolare riflesso l. Sindr. opsoclonomioclono Riduzione attività serotoninergica Qgeneralizzato, >assiale Qprovocato dal suono linfezione lsiringomielia lglioma lischemia üsegmenti spinali ipereccitabili x distruzione IN ü Isolamento da inibizione sopraspinale SPINALE FISIOPATOLOGIA CLINICA QMani e viso Q esacerbato dal movimento Q 1 o 2 miotomi contigui Qrisparmia il viso Qnon provocato da suono

IL TREMORE Definizione Movimento ritmico e periodico-oscillatorio di una parte del corpo attorno ad una posizione di equilibrio. determinato da contrazioni alternate di gruppi muscolari a innervazione reciproca (agonisti e antagonisti) Differenza con altri disordini del movimento (corea, tics, scosse miocloniche…. ) che non hanno un periodo fisso

Fisiopatologia Oscillatori implicati nella genesi del tremore: Oscillatori periferici: • Articolazioni + muscoli (sistema meccanico) • Archi riflessi Oscillatori centrali: • Cervelletto • Tronco cerebrale (Oliva inferiore) • Talamo • Gangli della base Clinica: Tremore di riposo Tremore posturale Tremore d’azione (cinetico)

Tremori non patologici Nel range di freq di circa 8 -10 Hz che riflette le proprietà elettriche di scarica delle singole UM. Tremore psicogenico Tremore fisiologico accentuato Effetto cardioballistico Risonanza meccanica degli arti e attivazione archi riflessi Discontinuità di scarica delle singole unità motorie Componente centrale a 8 -12 Hz (corticale? ) Potenziamento delle afferenze riflesse dai fusi> ipersincronizzazione delle unità motorie > ampiezza dei tremori Beta-adrenergici, ormoni tiroidei, stress. . Cocontrazione conscia o inconsapevole genera un clono automatico l’aggiunta di un carico aumenta l’ampiezza del tremore.

Tremori patologici (centrali) Tremore palatale Tremore ortostatico Tremore di Holmes ( «rubrale» ) Tremore essenziale Danno del peduncolo cerebellare superiore ipertrofia olivare livello critico tremore palatale controlaterale (a volte diffuso all’emisoma). Frequenza 15 -18 Hz, bilaterale ad alta coerenza generato da un oscillatore centrale unico (tronco cerebrale? ). Studi PET mostrano un aumento del flusso cerebellare bilaterale e talamico Dopo mesi o anni da una lesione di varia natura del tronco cerebrale (regione del nucleo rosso nel tegmento mesencefalico) danno dei sistemi nigrostriatale e cerebellotalamico . AD (3 q 13 -2 p 25). Disturbo funzionale del circuito olivocerebellare (scariche sincrone giungono dall’OI ai motoneuroni lungo le vie che dal cervelletto proiettano ai neuroni reticolospinali). Iperattività cerebellare alla PET. Possono coesistere disturbi cerebellari

Classificazione clinica del tremore: • Tremore fisiologico ν=5 -15 Hz tremore posturale • Tremore psicogenico ν=5 -10 Hz tremore posturale Oscillatori periferici Disfunzioni cerebellari • Tremore cerebellare ν=4 -5 Hz tremore cinetico/posturale • Tremore talamico ν=<7 Hz tremore posturale/cinetico • • Tremore essenziale ν=8 -12 Hz tremore posturale Tremore palatale ν=2 -3 Hz tremore a riposo • • Tremore di Holmes ν=3 -5 Hz tremore a riposo/cinetico Tremore ortostatico ν=13 -18 Hz tremore posturale • Tremore parkinsoniano ν=4 -6 Hz tremore a riposo • Tremore neuropatico ν=5 -12 Hz tremore posturale • Tremore indotto da farmaci (simpaticomimetici, antidepressivi tremore fisiologico aumentato; farmaci antidopaminergici tremore parkinsoniano) o sostanze tossiche (es. litio od ingestione cronica alcool tremore cerebellare; ingestione acuta alcool tremore fisiologico aumentato) Disfunzioni talamiche Disfunzioni olivari Disfunzioni Tronco encefalico Disfunzioni Gangli della base

Atassia - Definizione Il termine atassia deriva dal greco “a taxis” (“mancanza di ordine“) e descrive un disturbo della coordinazione dei movimenti volontari. Coordinazione Capacità di compiere con armonia movimenti complessi che implicano la contrazione simultanea e sincrona di diversi gruppi muscolari. Incoordinazione Irregolarità nel ritmo, velocità e ampiezza dei movimenti volontari

GLI ATTORI 67

ANATOMIA FUNZIONALE DEL CERVELLETTO 68

Fisiopatologia • Aumento del tempo di reazione – Riduzione della scarica neuronale fasica dei neuroni corticali (via frontoponto-cerebellare) • Dismetria – Ipometria: anticipata attivazione dell’antagonista (Hallett, 1975) – Ipermetria: ritardata attivazione dell’antagonista (vd rebound) (Terzuolo, 1973) • Disdiadococinesia – Ritardo nell’avvio del movimento e/o dismetria al termine del movimento – Anormalità di velocità e accelerazione • Asinergia – Disturbo della programmazione e dell’esecuzione e coordinazione della sequenza dei movimenti, della loro velocità e forza

LE RAPPRESENTAZIONI DELL'ATASSIA 70

Esame obiettivo 1. Disturbo dei movimenti degli arti 2. Disturbi di postura e deambulazione 3. Alterazione della motilità oculare 4. Disturbi dell’eloquio

1. Movimento degli arti • Dismetria / Asinergia – AASS: prove indice-naso e indice-indice (a uno e due bersagli) – AAII: prove talloneginocchio e tallone-tibia strisciata • Diadococinesia – Prono-supinazione AASS, prova delle marionette – Segnare il passo Figura da: Kandell. Principi di Neuroscienze.

2. Postura e deambulazione Atassia statica – Stazione eretta • Mantenere la stazione eretta a piedi uniti, occhi aperti e chiusi (test di Romberg) • Inclinare il tronco all’indietro (grande asinergia di Babinski) • Manovre di spinta in tutte le direzioni (stabilità posturale) Atassia dinamica – Deambulazione • valutare l’avvio; cambi direzionali; base d’appoggio, lunghezza del passo, oscillazione delle braccia. • In particolare: marcia sul posto e marcia del funambolo

Disturbi della deambulazione Atassia dinamica • Cerebellare – base allargata, braccia a bilanciere, pulsioni brusche con andatura a zig-zag (se lesione unilaterale: verso il lato affetto). • Sensitiva profonda (lesione cordoni posteriori) – Brusco lancio delle gambe in avanti con ricaduta pesante del tallone sul suolo (“tallonamento”). Assiduo controllo visivo. Spesso associati disturbi delle vie lunghe. • Vestibolare – Equilibrio instabile statico e dinamico, base allargata. Deviazione verso labirinto affetto. Non incoordinazione segmentale.

3. Disturbi della motilità oculare • Dissinergia: - saccadizzazione dei movimenti di pursuit (frammentazione dei movimenti di inseguimento di una oggetto che si muove lentamente attraverso il campo visivo) • Dismetria: - movimenti oculari rapidi verso un target fisso nello spazio possono: – non raggiungerlo (saccade ipometrica) – oltrepassarlo (saccade ipermetrica)

4. Disturbi dell’eloquio Disartria atassica (parola scandita e/o esplosiva): • Fisiopatologia: – Dissinergia della muscolatura respiratoria e fonatoria: alterazione della coordinazione tra l’emissione delle parole e la respirazione • Clinica: – Lentezza e sbiascicamento dell’eloquio con separazione innaturale delle sillabe (parola scandita). – Non c’è fiato sufficiente per emettere alcune sillabe mentre altre vengono pronunciate con forza eccessiva (eloquio esplosivo).

Eziologia Atassia progressiva Segni cerebellari focali e ipsilaterali e simmetrica – Acuta • Intossicazione (alcool, barbiturici) • Cerebellite virale acuta • ADEM – Subacuta • Intossicazione (solventi) • Nutrizionali (B 1 / B 12) – Cronica • Eredoatassie • Sindromi paraneoplastiche • Ipotiroidismo • Acuta – Vasculare – Infettiva (ascesso) • Subacuta – Neoplastica – SM – Leucoencefalopatia multifocale progressiva (JC in AIDS) • Cronica – Gliosi stabile (vascolare o demielinizzante) – Congenita (malformazione di Chiari type I o Dandy-Walker)