HELLP syndrm z pohadu intenzivistu MUDr Peter Sklienka

HELLP syndróm z pohľadu intenzivistu MUDr Peter Sklienka MUDr Pavol Sukeník ARK FNs. P Ostrava

• HELLP syndróm - nozologická jednotka definovaná v r. 1982 Weinsteinom H – „hemolysis“ EL – „elevated liver enzymes“ LP – „low platelet“ • kazuistiky podobných prípadov v literatúre už v 50 -tych rokov minulého storočia • Napriek dlhej dobe poznania syndrómu nie je jednota v terminológii, diagnostických kritériách, v etiológii a patogenéze, a teda ani v doporučených liečebných postupoch, a to predovšetkým u ťažkých foriem HELLP syndrómu

PROBLEMATIKA HELLP SYNDRÓMU • spolu s ďalšími ťažkými formami preeklampsie je druhou najčastejšou príčinou materskej mortality v rozvinutých krajinách • jedná sa o relatívne raritné ochorenie - udávaný výskyt je cca 1 : 10 000 tehotenstiev • môže sa vyskytnúť kedykoľvek v priebehu tehotenstva (najčastejšie 26 -35 gestačný týždeň), ale 25 -33% HELLP sy vzniká (resp. je diagnostikovaných) až popôrodne !!! • je zaťažené pomerne vysokou materskou morbiditou a mortalitou (1 - 21%)

PROBLEMATIKA HELLP SYNDRÓMU • sú popisované „inkompletné“ formy (tzv. ELLP sy, alebo raritne i EL alebo LP syndróm …) • nie je jasný vzťah k podobne prebiehajúcim ochoreniam ( APS-antifosfolipidový syndróm, TTP …) • udávanou definitívnou liečbou HELLP syndrómu je vybavenie plodu a placenty, ale:

PROBLEMATIKA HELLP SYNDRÓMU • sú popisované „inkompletné“ formy (tzv. ELLP sy, alebo raritne i EL alebo LP syndrom …) • nie je jasný vzťah k podobne prebiehajúcim ochoreniam ( APS-antifosfolipidový syndrom, TTP …) • udávanou definitívnou liečbou HELLP syndrómu je vybavenie plodu a placenty, ale: • Ťažké formy HELLP syndrómu ktoré nereagujú na vybavenie plodu a placenty do 72 hodín majú materskú mortalitu až 50% !!!

DEFINÍCIA • Neexistuje striktná definícia HELLP syndrómu • Neexistujú konsenzuálne stanovené striktné kritériá pre hemolýzu, hepatopatiu či trombocytopéniu • Čo vlastne HELLP syndróm je?

DEFINÍCIA • Neexistuje striktná definícia HELLP syndrómu • Neexistujú konsenzuálne stanovené striktné kritériá pre hemolýzu, hepatopatiu či trombocytopéniu • Čo vlastne HELLP syndróm je? Všeobecne prijímaný názor - jedná sa o ťažkú, atypickú formu preeklampsie - eklampsie

DEFINÍCIA • CAVE- vyskytuje sa u 20% žien s ťažkou preeklampsiou, u 10% žien s eklampsiou, ale môže sa vyskytnúť i u tehotných bez predchádzajúcich príznakov preeklampsie - eklampsie • Až u 20% pacientiek s rozvinutým HELLP syndrómom chýba v predchádzajúcom priebehu tehotenstva hypertenzia i proteinúria • Ďalšie názory: – jedná sa o tehotenstvom indukovanú formu mikroangiopatickej hemolytickej anémie – varianta DIC ktorá bola neskoro alebo nesprávne diagnostikovaná – môže byť manifestáciou APS, kde tehotenstvo je triggerom

UZNÁVANÉ KRITÉRIÁ HELLP SYNDRÓMU - HEMOLÝZA • HEMOLÝZA = známky mikroangiopatickej hemolytickej anémie (MAHA): • abnormálny nález v periférnom nátere (schistocyty, echinocyty, burr cells a ďalšie abnormity) • elevácia LDH ( nad 180 - 600 IU/l = 3 - 10 ukat/l) • nízky haptoglobín • elevácia hladín nepriameho bilirubínu • signifikantný pokles hemoglobínu bez inej zjavnej príčiny • Coombsov test býva negatívny

UZNÁVANÉ KRITÉRIÁ HELLP SYNDRÓMU - HEMOLÝZA • HEMOLÝZA = známky mikroangiopatickej hemolytickej anémie (MAHA): • CAVE - niektorými autormi je prítomnosť známok MAHA považovaná za klúčovú pre stanovenie dg. HELLP sy • … ale naopak, neprítomnosť týchto známok vedie k prehlbovaniu terminologického chaosu – tzv. „inkompletné“ formy syndrómu…

UZNÁVANÉ KRITÉRIÁ HELLP SYNDRÓMU - HEPATOPATIA • HEPATOPATIA - nie sú stanovené kritériá, literárne uvádzané hodnoty: • AST nad 30 -70 U/l ( = nad 0, 5 - 1, 15 ukat/l), alebo 2 -3 násobok normálnych hodnot • ALT nad 20 -70 IU ( = nad 0, 3 - 1, 15 ukat/l), alebo 23 násobok normálnych hodnot • LDH – niektorými autormi je považovaná za marker závažnosti hepatopatie a nie anémie !!! • ( Wilke G et al. , Int J Gynec Obstet 1992: u 4 z 5 pacientiek s HELLP sy bola zvýšená hladina LDH 5 izoenzýmu, ktorý je hepatálneho pôvodu). • CAVE - „indikačné“ hodnoty AST a ALT sú praticky len mierne zvýšené nad hornú hranicu normy !!!

UZNÁVANÉ KRITÉRIÁ HELLP SYNDRÓMU - TROMBOCYTOPÉNIA • TROMBOCYTOPÉNIA - Pod 100 - 150 tis/mm 3, bez inej zjavnej príčiny • Kritériá podľa Sibaia: Trombocytopénia pod 100 000 LDH nad 600 IU/l (= 10 ukat/l) AST nad 70 IU/l (= 1, 16 ukat/l) + známky MAHA

Audibert F et al. , Am J Obstet Gynecol 1996

Vigil-De Gracia P, Int Journal of Gynecology and Obstetrics 2001

Martin JN et al. , Am J Obstet Gynecol 1999

KLINICKÉ ZNÁMKY HELLP SYNDRÓMU Klinické známky HELLP syndrómu sú nešpecifické • Bolesti v oblasti pravého epigastria (60 -90% pacientiek s HELLP sy) • Nauzea a/alebo vomitus (40 -90%) • Hypertenzia (80%) • Proteinúria (80%) • Bolesti hlavy (30 -60%) • Poruchy zraku • Malátnosť a iné nešpecifické príznaky imitujúce virózu • Krvácavé prejavy - petechie, hematúria, krvácanie zo slizníc

KLASIFIKÁCIA podľa závažnosti (podľa JN Martina): • HELLP class 1 : Tro pod 50 000/ ul • HELLP class 2 : Tro 50 -100 000 / ul • HELLP class 3 : Tro 100 -150 000/ ul (Martin JN et al. , Am J Obstet Gynecol 1999)

DIFERENCIÁLNA DIAGNOSTIKA • • • AFLP (Acute fatty liver of pregnancy) TTP (trombotická trombocytopatická purpura) SLE (systémový lupus eryt. ) APS (antifosfolipidový syndróm) HUS (hemolyticko-uremický syndróm) HITP (heparínom indukovaná trombocytopénia) Ochorenia GIT (apendicitída, ochorenia žlčníka, gastroenteritídy, vredová choroba GD, pankreatitída …) Ochorenia vylučovacieho systému (pyelonefritídy, glomerulonefritídy…) Ochorenia pečene (vírové hepatitídy…) Vírové ochorenia Hemoragický alebo septický šok Atď……

KOMPLIKÁCIE • Masívne krvné prevody (25%) • DIC (15%) • Hematomy a/alebo infekcie v rane (14%) • Pleurálne efuzie (6%) • ARF (3%) • Eklampsia (9%) • Abrupcia placenty (9%) • Plúcny edém (8%) • Subkapsulárny hepatálny hematom (1, 5%) • Intracerebrálne krvácanie (1, 5%) (Audibert F et al. , Am J Obstet Gynecol 1996)

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: …pokiaľ akceptujeme všeobecne uznávanú teóriu že HELLP sy je formou ťažkej preeklampsie tak platí: HELLP sy je následkom generalizovanej dysfunkcie materského endotelu • trombocytopénia vzniká následkom hyperkoagulačného stavu spôsobeného poruchou endotelií • hemolýza vzniká “mechanicky” na úrovni mikrocirkulácie • hepatopatia je následkom hepatálnej hypoperfúzie Redman CWG et al. , Am Journal of Obstet Gynecol 1999

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: Preeclampsia: An excessive maternal inflammatory response to pregnancy Haddad T, Int Anesthesiol Clin 2002 “Zápalová“ teoria: Každé tehotenstvo (i fyziologické) je spojené s určitým stupňom imunitnej odpovede na antigény plodu Fakty: Tehotenstvo je stav relatívnej imunosupresie (Th-2 shift: význam - navodenie „tolerancie“ voči Ag plodu) Preeklampsia a s ňou spojené syndrómy (preeklampsia – eklampsia - HELLP sy-ďalej PE-E-HELLP) vznikajú pri dysbalancii tohoto stavu z príčin:

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: A. materskej predispozície: • genetické predpoklady (matka i otec!) • vek matky, predchádzajúca tehotenská anamnéza B. “tehotenskej” predispozície: • mnohočetné tehotenstvo • placentárna funkcia • „desenzitizácia“ matky k otcovským antigenom: tehotenstvo s iným partnerom než predchádzajúce je spojené s vyšším rizikom vzniku PE-E-HELLP sy než tehotenstvo s rovnakým partnerom!!!

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: … teda u predisponovaných matiek následkom zníženej placentárnej funkcie dochádza k systémovej odpovedi vyvolanej interakciou medzi Ag plodu a imunitnou odpoveďou materského organizmu. Na odpovedi materského organizmu sa podieľajú všetky zložky imunity. Výsledkom je generalizovaná aktivácia endotelu s rozvojom mikrotrombotizácií, zvýšenej kapilárnej priepustnosti a vazokonstrikcií. … pacientky s HELLP sy majú signifikantne vyššie hladiny fibronektínu, D-dimérov, nižšie ATIII a aktivitu proteínu C (Paternoster DM et al. , Int Journal of Gynecol and Obstet 1995)

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: Porovnanie 18 pacientiek s fyziologickým tehotenstvom (NP) s 18 pacientkami s ťažkou preeklampsiou a HELLP sy (SPH): Markers NP SPH IL-6 (pg/ml) 60. 4 (18) 127. 4* (24) IL-10 (pg/ml) 10. 2 (12) 18. 6 (72) TNF-a (pg/ml) 25. 9 (8) 46. 9 (6) AT III (%) 92 (14) 56* (18) PC (%) 98 (16) 53* (9) TFPI (u/l) 1. 14(0. 2) 2. 34* (0. 6) (Giarratano A et al. , Critical Care 2002)

ETIOLÓGIA A PATOFYZIOLÓGIA ROZVOJA HELLP sy: … hladiny ICAM-1 a VCAM-1 po 22. týždni tehotenstva – vysoká prediktívna hodnota rozvoja HELLP sy • vyšetrených 1543 tehotných (Krauss T et al. , Clim Chemistry 2002) … u pacientiek s HELLP sy signifikantne vyššie hodnoty endothelínu-1 než u fyziologicky tehotných (Bussen S et al. , Archives of Gynecology and Obstetrics 2002) … a mnoho ďalších prác na menších súboroch pacientiek s podobnými výsledkami

MOŽNOSTI LIEČBY HELLP sy: Suverénnou a definitívnou terapeutickou metódou je vybavenie plodu a placenty ALE: Najväčším terapeutickým problémom sú prípady kde porod k úprave stavu nevedie - majú často fulminantný a rezistentný priebeh s následnou vysokou mortalitou!!! (Barton JR et al. , Clin Perinatol 2004)

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: A. Čo to vlastne je? • CAVE - frekventné údaje o koincidencii s APS: • protilátky proti fosfolipidom (antikardiolipin- a. CL, lupus antikoagulant - LAC ) sú prítomné cca u 5% asymptomatických zdravých jedincov

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: A. Čo to vlastne je? V literatúre sú početné kazuistiky pacientiek s HELLP sy a zistenými antifosfolipidovými protilátkami – spoločné znaky: • v predchorobí anamnéza trombotických komplikácií • v predchorobí opakované samovoľné potraty v časných fázach tehotenstva • skorší rozvoj HELLP sy (už okolo 20 gestačného týždňa) • pri zobrazovacích metódach pečene častý nález hepatálnych infarktov • častejšie „inkompletné“ formy • závažný a refraktérny priebeh s vyššou mortalitou! U niektorých pacientiek po vyliečení protilátky proti fosfolipidom vymizli

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: B. Ako postupovať pred vybavením plodu? 1. Kortikoidy • 25 pacientiek s HELLP sy, gest. vek pod 34 týždňov: randomizácia - 12 pac. kortikoidy (dexamethason 10 mg á 12 hodín), 13 pac. kontrolná skupina • cieľ aplikácie: a. stabilizácia stavu matky - v skupine “kortikoidy“ pozorovaná úprava hodnôt diurézy, TK, LDH, AST i trombocytopénie v porovnaní so skupinou 13 pacientiek s HELLP sy bez apl. Kortikoidov - to umožnilo „oddialiť“ vybavenie plodu b. urýchlenie dozrievania fetálnych pľúc • v skupine “kortikoidy“ bolo lepšie Apgar skóre napriek nižšiemu gestačnému veku Maggan EF et al. , Am J Obstetric Gynecol 1994

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: B. Ako postupovať pred vybavením plodu? 1. Kortikoidy • Ešte lepší efekt v skupine „high-dose“ (tj. 2 x 10 mg dexamethason násl. 2 -4 x 6 mg iv vs. 4 x 6 mg iv) O´Brien JM et al. , Am. J Obstet Gynecol 2000

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: B. Ako postupovať pred vybavením plodu? 2. Indikácie k urgentnému vybaveniu plodu: Indikácie k okamžitému vybaveniu plodu a placenty sú akékoľvek známky zhoršovania stavu matky alebo plodu: • známky rozvoja DIC • zhoršovanie stavu vedomia, kŕče • respiračná insuficiencia • suspektný hepatálny hematóm • distress plodu

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: B. Ako postupovať pred vybavením plodu? 2. Indikácie k urgentnému vybaveniu plodu: • V prípade stabilizovaného stavu je možné zvoliť konzervatívny postup (kortikoidy, korekcia hemodynamických parametrov, prevencia kŕčov - Mg, nonstresové sledovanie plodu…) - možné oddialenie pôrodu až o 48 hodín • Vždy hospitalizácia na JIP !!! - potenciálne riziká konzervatívneho postupu: • abrupcia placenty • pľúcny edém • akútne renálne zlyhanie • eklampsia • úmrtie matky alebo plodu

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: B. Ako postupovať pred vybavením plodu? 3. Aplikácia trombocytov • indikované u všetkých pacientiek s krvácavými prejavmi a trombocytopéniou (TEG!) • indikované u pacientiek s vysokým rizikom závažných krvácavých komplikácií a hodnotou Tro pod 20 tis. /ul • u pacientiek indikovaných k sectio caesarea sa doporučuje korekcia pri hodnotách pod 40 tis/ul, podanie tesne pred úvodom do anestezie (CA u všetkých pacientiek s Tro pod 75 tis) • „paušálne“ podávanie s cieľom korekcie hladín trombocytov nemá zmysel - efekt je prechodný a nestály

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: C. Vybavenie plodu • Pôrodnícky a anesteziologický postup pri vybavení plodu a placenty sa určuje podľa aktuálneho stavu matky a plodu!!! • HELLP sy nie je kontraindikáciou k vaginálnemu porodu! • Anesteziologická technika pri SC sa riadi obvyklými pravidlami pôrodníckej anestézie!!!

HELLP Syndrome • Refer to tertiary care facility (<35 weeks) • Admit to labor and delivery area • Continue iv. Magnesium sulfate • Antihyperensives if SBP>160 mm. Hg; DBP>105 mm. Hg • 23 weeks or limits of viability • Fetal distress • Maternal distress • Eclampsia • DIC • Respiratory distress • Suspect liver hematoma YES Delivery > 34 weeks • Begin steroid course • Consider 24 hour latency for regional anesthesia NO 24 -34 weeks • Complete steroid course • 24 -48 hours latency

HELLP Syndrome Postpartum Management • Admit to specialized care unit • Continue iv. Magnesium sulfate • Antihyperensives if SBP>160 mm. Hg; DBP>105 mm. Hg • Transfusion of blood or blood products as needed • Begin or continue steroid course to avoid rebound thrombocytopenia • Taper steroid dose over 24 -48 hours Caution for imitators of HELLP • AFLP • TTP • HUS • SLE • Sepsis • APLS Observe for: • Signs of liver hematoma/infarction: • Change in pain • Acute decrease in blood pressure • Change in respiratory, renal or mental status

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 1. Kortikoidy • Väčšina prác popisuje zlepšenie stavu, naopak žiadna nepopisuje vyšiiu incidenciu komplikácií asociovaných s aplikáciou glukokortikoidov Martin JN et al. , Am J Obstet Gynecol 2003

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy:

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy:

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 2. Antikoagulačná terapia Heparin - 1 práca: • porovnanie skupín dexamethason vs heparin • výrazne horšie výsledky v skupine heparin (5000 j s. c. 2 x denne) - vyššia incidencia komplikácií, pomalšie recovery • CAVE - pacientky v skupine heparin NEDOSTÁVALI kortikoidy • heparin bol aplikovaný bez ohľadu na aktuálne koagulačné parametre Mecacci F et al. , Thrombosis Research 2000

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 2. Antikoagulačná terapia AT III: 4 pacientky s ťažkou preeklampsiou a 3 pacientky s HELLP sy, apl. AT III 3000 j bolus následne infuzia 1500 j/12 h po dobu 4 dní: Markers At admission Levels after IL-6 (pg/ml) 8. 75(3. 67 -8. 08) 4. 23*(2. 55 -7. 02) IL 1β (pg/m. L) 7. 11(3. 33 -7. 52) 3. 43*(2. 11 -6. 06) TNF-a (pg/ml) 21. 2(18. 8 -33. 6) 18. 1*(11. 3 -19. 9) AT III (%) 52(38 -62) 91** (78 -96) Fibronectin (μg/ml ) 592(497 -701) 444*(417 -490) Giarratano A et al. , Critical Care 2000

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 3. Plazmaferéza Potenciálny efekt daný: • odstránením cytokínov a protilátok • substitúciou prirodzených inhibítorov koagulácie - AT III, protein C, protein S… U 29 pacientiek s HELLP liečených včasne po vybavení plodu a placenty plazmaferézou vs. 26 liečených “konzervatívne“: V skupine PF: signifikantne nižšia mortalita (0 vs 23%) kratšia doba hospitalizácie na ICU rýchlejšia úprava klinických i laboratórnych parametrov Eser B et al. , Clin Appl Thromb Hemost. 2005

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 3. Plazmaferéza Nie je možné dať jednoznačnú odpoveď na otázku indikácie plazmaferéz (a ani k technike prevedenia PF resp. náhradného roztoku - FFP? kryoprecipitát? Albumín? Kryštaloidy? ), pravdepodobne prospešné sa javí zahájenie v stavoch keď: a. nedošlo k spontánnej úprave klinického a laboratorneho nálezu po 72 h od vybavenia plodu a placenty b. po vybavení plodu a placenty sa rozvinula 1 alebo viac orgánových dysfunkcií c. v ťažkých prípadoch a paralelnej pozitivite protilátok proti fosfolipidom

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 3. Plazmaferéza • Za 10 rokov 341 pacientiek s HELLP sy, 18 indikovaných k PF z vyššie uvedených kritérií, záver: • Dobrá klinická odpoveď u pacientiek kde neboli ešte rozvinuté orgánové dysfunkcie, v skupine s rozvinutými dysfunkciami odpoveď nekonštantná • CAVE - v tejto štúdii relatívne vysoká incidencia komplikácií spojených s plazmaferézou Martin JN et al. , Am J Obstetric Gynecol 1995

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 4. Kyretáž • U 24 pac. s HELLP a kyretážou vs 20 s HELLP a bez kyretáže: nebol preukázaný žiadny rozdiel v klinických a laboratórnych parametroch Schlenzig C et al. , European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2000

Pretrvávajúce kontroverzie v diagnostike a liečbe HELLP sy: D. Popôrodná doba 5. Aplikácia trombocytov • podanie indikované len v prípade ťažkej trombocytopénie spojenej s krvácavými prejavmi alebo vysokým rizikom rozvoja život ohrozujúceho krvácania (preukázaný hepatálny hematom) • „paušálne“ podávanie s cieľom korekcie hladín trombocytov nemá zmysel - efekt je prechodný a nestály

ZÁVER • HELLP syndróm je nozologická jednotka ktorej incidencia sa zvyšuje vďaka častejšiemu rozpoznávaniu • Napriek tomu zostáva pozdná alebo nesprávna diagnostika častou príčinou zvýšenej materskej morbidity i mortality • Diagnostika musí byť započatá okamžite pri výskyte klinických symptómov poukazujúcich na HELLP syndrom - pri oneskorení je laboratórna diagnostika prakticky nemožná - prekrývanie sa laboratórnych nálezov s rozvíjajúcim sa DIC, hemoragickým šokom… • Najčastejšou príčinou materskej mortality sú komplikácie spojené s krvácavými prejavmi (CNS, pečeň), a rozvojom syndrómu multiorgánovej dysfunkcie

ZÁVER • Na diagnostike a liečbe sa má vždy podieľať gynekológ / pôrodník, anesteziológ / intenzivista, hematológ, rentgenológ, v indikovaných prípadoch i reumatológ, a ďalší odborníci podľa povahy komplikácií • Pacientka s HELLP syndrómom má byť liečená na špecializovanom pracovisku • Definitívnym terapeutickým postupom je vybavenie placenty a plodu • Kortikoidy zlepšujú priebeh ochorenia v antenatálnej i postnatálnej fáze • Plazmaferézy možno indikovať v prípadoch fulminantných a perzistentných priebehov

Ďakujem za pozornosť