Hereditrny angioedm Subkutnna lieba Milo Jesek Katarna Hrubikov

Hereditárny angioedém Subkutánna liečba Miloš Jeseňák, Katarína Hrubišková*, Peter Bánovčin Centrum pre hereditárny angioedém UNM Martin *Centrum pre hereditárny angioedém UNB Bratislava © 5. Fórum imunodeficiencií Košice 2017 Prednáška je podporená spoločnosťou Shire Slovakia s. r. o.

Slovensko: ≈ 100 žijúcich pacientov s hereditárnym angioedémom (+ cca 30 úmrtí na laryngeálny edém)

HAE Úvod Raritný: 1: 50 000 – 150 000 (1: 10 000 – 50 000) Špecifická forma komplementovej PID AD-dedičnosť SERPING 1 gén (+ f. XII) Život-ohrozujúci Variabilný (vek, rodina) Nepredikabilný Slovensko: ≈ 1: 55 000

Bez pruritu! Bez urtikárie! U časti pacientov → ERYTHEMA MARGINATUM

HAE Erythema marginatum

HAE Klinické príznaky Skupina ochorení s jedným spoločným znakom – nealergický, nehistamínergný angioedém Celoživotné ochorenie Recidivujúce angioedémy kože, GIT-u a dýchacieho systému (raritne: pažerák, mozog, URO trakt, pankreas) → obvykle viacerí členovia v rodine Pregredujúci angioedém s pomalým ústupom → v trvaní 2 – 5 dní → obvykle viaceré lokality na tele Ø urtikária, Ø pruritus → bolesť, pocit tlaku. . . Neodpovedá na štandardnú antialergickú liečbu (adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy)

HAE Spúšťače záchvatov Spontánne Mierne „neprimerané“ traumy Stres Infekcie + ↑ febrílie (↑ u detí) Helicobacter pylori Chirurgia (stomatológia, ORL. . . ) Estrogény (terapia, menzes) ACE-inhibítory Farkas H. Allergy Asthma Clin Immunol 2010 Kaplan A. P. et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2010 Mac. Ginnitie A. J. Pediatr Allergy Immunol 2014

Hereditárny angioedém klasifikácia HAE I. typ HAE II. typ Gén SERPING 1 FXII PLG Pohlavie ♀: ♂ = 1: 1 ↑↑↑♀ ♀: ♂ = 1: 1 Zastúpenie 80 – 85 % 15 – 20 % ≈1% ? C 1 -INH koncentrácia ↓ OK/↑ OK OK C 1 -INH funkcia ↓ ↓/Ø OK OK C 3 koncentrácia OK OK C 4 koncentrácia ↓ ↓ OK OK C 1 q koncentrácia OK OK HAE III. typ HAE IV. typ

Hereditárny angioedém Nový IV. typ Hereditárny angioedém v normálnou hodnotou C 1 -INH (HAEn. CI) p. Lys 330 Glu (K 330 E) mutácia v 3. doméne génu pre plazminogén AD-dedičnosť → rovnaké zastúpenie pohlaví ↑ opuchy tváre a jazyka → dyspnoe a zmeny hlasy 2 ženy z daných rodín zomreli na asfyxiu pre puch jazyka Bork K. , et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy 2017

C 1 -INH faktor XII Funkcie prekalikreín HAE Typ III C 1 negative C 1 -INH surface C 1 -INH faktor XIIa kalikreín C 1 -INH BRADYKINÍN Ochrana KVS plazmín C 1 -INH Kašeľ ANGIOEDÉM C 2, C 4 C 1 -INH vysokomolekulárny kininogén plazminogén BR 2 fibrín MBL

HAE Predpovedateľnosť. . . Závažnosť Frekvencia Nepredikabilný Lokalita Trvanie Inter- a intraindividuálna variabilita v trvaní a intenzite príznakov Začiatok HAE = naliehavá situácia Skorá detekcia Adekvátna liečba (záchranná „rescue“, profylaxia) Edukácia Ktorýkoľvek záchvat môže byť spojený s laryngeálnym edémom a asfyxiou

HAE Laryngeálne záchvaty sú zriedkavejšie ako periférne či brušné záchvaty Viac ako ½ pacientov má počas života aspoň raz laryngeálny záchvat 50% pacientov má laryngeálny záchvat ešte pred 18. rokom života Rôzne provokačné faktory: chirurgické zákroky, infekcie, operácie, traumy (vrátane piercingu), u časti pacientov neznáme Laryngeálny záchvat buď izolovane alebo s opuchom v inej časti tela (tvár, pery, uvula, mäkké podnebie, periférne záchvaty) Asi ¼ opuchov tváre sa rozšíri aj na hrtan Rozvoj obvykle postupný: zmena hlasu, afónia, dysfágia, globus

Hereditárny angioedém Manažment Edukácia: pacient, rodina, škola, pracovisko. . . Režimové opatrenia: triggery, kontaktné športy, estrogény, ACE-I. . . „Záchranný“ plán: rescue liečba (2 dávky), forma aplikácie. . . Profylaxia: dlhodobá, krátkodobá Odporúčanie: Očkovanie proti hepatitíde A/B, chrípke Aspoň 1 kontrola/rok v Centre pre HAE

LIEČBA HAE

HAE Liečba prekalikreín androgény C 1 -INH rh. C 1 -INH kalikreín C 1 -INH negative rh. C 1 -INH surface C 1 -INH rh. C 1 -INH faktor XIIa C 1 -INH rh. C 1 -INH plasminogén C 2, C 4 C 1 -INH TXA rh. C 1 -INH EACA ecallantide C 1 -INH rh. C 1 -INH vysokomolekulárny kininogén C 1 faktor XII BRADYKINÍN plazmín C 1 -INH rh. C 1 -INH ikatibant C 1 -INH rh. C 1 -INH BR 2 fibrín MBL

HAE Čo nefunguje v liečbe Antihistaminiká Kortikoidy Adrenalín β 2 -mimetiká ± Čerstvá zmrazená plazma (Pri nedostupnosti rescue-liečby)

HAE Liečba podľa veku Deti Adolescenti Dospelí Rescue Profylaxia C 1 -INH Dostupné dáta rh. C 1 -INH Kazuistiky dostupné ikatibant ≥ 16 yr. ecallantide androgény TXA EACA ± ± ±

HAE & Slovensko Prehľad liečby Profalyxia: Rescue liečba: 20 28 21% Anargil 12 2%2% 13% 30% 23% 22 2 2 26% Firazyr Berinert V minulosti: 3 – EAC 2 – Turinabol 39% 24 37 44% 41 Ruconest No Anargil TXA 11 pacientov: Berinert vrodený trombofilný stav Ruconest

HAE Liečebné možnosti na SVK liek názov aplikácia Rescue liečba Koncentrát ľudského C 1 -INH (pd. C 1 -INH) Berinert® Cynrize® i. v. Koncentrát ľudského rekombinantného C 1 -INH (rh. C 1 -INH) Ruconest® i. v. Antagonista bradykinínového receptora - ikatibant Firazyr® s. c. Atenuované androgény Anargil® p. o. Antifibrinolytiká Exacyl® Cyklokapron® p. o. (danazol, stanazolol) (kyselina tranexámová*) * neregistrovaný, nekategorizovaný liek – dovoz po schválení MZ SR a ZP (500 U/balenie) (2100 U/balenie) (30 mg/balenie) (tbl. á 100 a 200 mg) (tbl. á 500 mg)

HAE Krátkodobá profylaxia Najmä stomatochirurgické zákroky, intubácia, bronchoskopia, GIT endoskopia, nadmerný stres (úzkostní pacienti). . . U málo rizikových zákrokov → zabezpečenie rescue liečby pre prípad záchvatu Rizikové zákroky, manipulácia s DC, riziko rozvoja záchvatov → príprava pacienta pred zákrokom pd. C 1 -INH: 15 – 30 U/kg 30 – 60 min pred zákrokom (max. 6 hod pred zákrokom) rh. C 1 -INH: 50 U/kg 30 – 60 min pred zákrokom (2100 U – 4200 IU) Ak nie je k dispozícii rescue-liečba: androgény (max. 600 mg/deň) ev. tranexámová kyselina (max. 3 -6 g/deň) vo zvýšenom dávkovaní 5 dní pred a 2 -3 dni po zákroku Riziko rozvoja záchvatu angioedému 4 – 30 hod po zákroku → vhodná observácia aspoň 24 hod po rizikovom zákroku

HAE & ikatibant Postavenie v manažmente Syntetický dekapeptid - antagonista BR 2 (bradykinínový receptor 2) On demand liečba akútnych záchvatov HAE v akejkoľvek lokalite Pre liečbu dospelých pacientov starších ako 18 rokov Ready-to-use injekcie na s. c. podanie s obsahom 30 mg lieku Miesto aplikácie: preferenčne brušná oblasť Možnosť self-administrácie pacientom/príbuzným po zaškolení

HAE & ikatibant Súhrn výsledkov klinických štúdií Účinný v liečbe akýchkoľvek záchvatov HAE → brušné, laryngeálne, kožné – periférne Účinný v liečbe laryngeálnych záchvatov HAE → ústup príznakov v priebehu 30 min (FAST-1) až 60 min (FAST-2) Navodzuje rýchle zmiernenie príznakov → už v priebehu 48 min v oboch štúdiách Skracuje celkové trvanie záchvatov HAE → priemerný čas kompletného ústupu 9, 5 hod (FAST-1) až 10 hod (FAST-2) Vysoká terapeutická úspešnosť → väčšina pacientov udala zmiernenie príznakov v priebehu 4 hodín Konzistentná terapeutická úspešnosť v liečbe nasledujúcich záchvatov → bez poklesu účinnosti 92% záchvatov bolo liečených 1 injekciou ikatibantu → možnosť aplikácie 2. injekcie v priebehu nasledujúcich 24 hod od 1. injekcie

Rýchla liečba má vplyv na trvanie záchvatu Maurer M, et al. PLo. S One. 2013; 8 (2): e 53773.

HAE & ikatibant Zmiernenie príznakov a počet záchvatov

HAE & ikatibant Laryngeálny edém Pred liečbou 1 h 2 h 3 h 4 h

Včasná aplikácia skracuje trvanie záchvatov a zároveň urýchľuje nástup zlepšenia v porovnaní s neskorou aplikáciou. Nevyhnutná skorá aplikácia bez čakania na rozvoj záchvatu. (Andresen I. et al. , Icatibant Outcome Survey Study Group. Poster-13) Self-administrácia ikatibantu znižuje počet návštev pohotovosti ako aj hospitalizácií, aj to aj pri relatívne vysokej frekvencii záchvatov a postihnutí orofaryngeálnej oblasti. Táto forma aplikácia významne zlepšuje kvalitu života pacientov s HAE. (Rodriguez A. et al. Poster-38) V priebehu času došlo k významnému skrátenia diagnostického posunu od prvých príznakov po stanovenie diagnózy HAE. (Zanichelli A. et al. , Icatibant Outcome Survey Study Group. Poster-33)

HAE & ikatibant Záver Ikatibant predstavuje efektívnu rescue liečbu akútnych záchvatov HAE v akejkoľvek lokalizácii Nevyhnutná je skorá aplikácia → ↓ rýchlejší ústup ťažkostí, významne ↓ trvania záchvatu → bez ↓ účinnosti Veľmi dobrá tolerancia bez systémových NÚ → u väčšiny pacientov lokálne reakcie krátkeho trvania Vhodný pre self-aplikáciu pacientom → nezávislosť pacienta, významne zlepšenie kvality života

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ