Imunomodulan liea autoimunitnch bulznych ochoren MUDr Tom Kampe
Imunomodulačná lieča autoimunitných bulóznych ochorení MUDr. Tomáš Kampe, MPH Klinika dermatovenerológie UNLP Košice
MOŽNÉ VYUŽITIE IVIG V DERMATOLÓGII • autoimunitné ochorenie spojiva - kožný LE - dermatomyozitída - zmiešané choroby spojiva - systémová skleróza • infekcie kože a s infekciami súvisiace ochorenia - Lymská choroba - osýpky, rubeola - nekrotizujúca fascitída - Staphylococcal scalded skin syndrom (SSSS; M. Reiter) - Streptococcal toxic shock syndrom (STSS) - varicella Watad A, Amital H, Shoenfeld Y. Lupus. 2017 Sep; 26(10): 1015 -1022. Fernandez AP, Kerdel FA. Dermatol Ther. 2007; 20: 288– 305. Ahmed AR, Dahl MV. Arch Dermatol. 2003; 139: 1051– 9. Dourmishev LA, Guleva DV, Miteva LG. Wien Med Wochenschr. 2017 Sep 1.
MOŽNÉ VYUŽITIE IVIG V DERMATOLÓGII • vaskulárne dermatózy - ANCA pozitívne vaskulitídy - morbus Behçet, Degos, - kožná polyarteritis nodosa - Churg-Strauss syndrom - leukocytoklastická vaskulitída - livedoidná vaskulopatia • liekmi indukované dermatózy - erythema multiforme - Stevens-Johnson syndrom - toxická epidermálna nekrolýza (Leylov syndrom) - metotrexátom indukovaný akrálny erytém - antikonvulzívny hypersenzitívny syndrom - Kaposiho sarkóm ako dôsledok imunosupresie Dourmishev LA, Guleva DV, Miteva LG. Wien Med Wochenschr. 2017 Sep 1. Song H et al. Br J Dermatol. 2017 Jul 25. Kinoshita Y, Saeki H. J Nippon Med Sch. 2017; 84(3): 110 -117. Cantarini L et al. Isr Med Assoc J. 2016 Mar-Apr; 18(3 -4): 238 -42. Schneider JA, Cohen PR. Adv Ther. 2017 Jun; 34(6): 1235 -1244
MOŽNÉ VYUŽITIE IVIG V DERMATOLÓGII • rôzne dermatózy - alopecia universalis - atopická dermatitída - calcinosis cutis - chronická urtikária - Gv. H - hyper-Ig. E-syndrom - Kawasakiho syndrom - POEMS syndrom - necrobiosis lipoidica diabeticorum - PLE - pyoderma gangrenosum - Wiskot-Aldrich syndrom - skleromyxedem Ismail N, Ralph N, Murphy G. J Dermatolog Treat. 2015 Oct; 26(5): 471 -2. Holm JG, Ivyanskiy I, Thomsen SF. J Dermatolog Treat. 2017 May 31: 1 -18. Song H, Lahood N, Mostaghimi A. Br J Dermatol. 2017 Jul 25. Toledo F, Silvestre JF, Muñoz C. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Oct; 26(10): 1325 -7.
MOŽNÉ VYUŽITIE IVIG V DERMATOLÓGII • autoimunitné mukokutánne bulózne dermatózy - bulózny pemfigoid - epidermolysis bullosa aquisita - lichen planus pemphigoides - lineárna Ig. A bulózna dermatóza - jazviaci pemfigoid - paraneoplastický pemfigus - herpes gestationis - pemphigus foliaceus - pemphigus vulgaris Nguyen T, Ahmed AR. Clin Exp Dermatol. 2017 Jul; 42(5): 516 -519. Ehsani-Chimeh N, Marinkovich MP. Dermatol Clin. 2016 Jul; 34(3): 251 -6. Czernik A, Toosi S, Bystryn JC, Grando SA. Autoimmunity. 2012 Feb; 45(1): 111 -8. Iskandarli M, Gerceker Turk B, Ertam I, Yaman B, Ozturk G. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun; 30(6): 1055 -6.
Mechanizmus účinku „high-dose“ IVIG • presný mechanizmus účinku neznámy • sprostredkovaný prostredníctvom Fc časti Ig. G alebo miesta väzby antigénu a variabilných oblastí molekuly protilátky • navrhované mechanizmy účinku HD-IVIG: - antiidiotypové interakcie - modulácia Fc receptora - modulácia produkcie cytokínov a antagonistov cytokínov - neutralizácia kauzatívnych toxínov alebo mikróbov - neutralizácia superantigénu - inhibícia kompelementu - akcelerácia katabolizmu Ig. G Dahl MV, Bridges AG. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: 775– 83. Ahmed AR, Dahl MV. Arch Dermatol. 2003; 139: 1051– 9. Enk A et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2017 Feb; 15(2): 228 -241
najväčšia nevýhoda využitia IVIG v terapii dermatóz v súčasnosti nedostatok randomizovaných klinických štúdií vysoké náklady IVIG zriedkavosť ochorení etické otázky Fernandez AP, Kerdel FA. Dermatol Ther. 2007; 20: 288– 305.
Pemphigus vulgaris • chronické, autoimunitné, potenciálne fatálne mukokutánne bulózne ochorenie • pemphix = pľuzgier • incidencia 0, 1 – 0, 5/100. 000 • relapsy pri konvenčnej imunosupresii v 50 – 80 % prípadov Chaidemenos G et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25(2): 206– 210. Iamaroon A et al. J Oral Sci. 2006; 48(1): 43– 46. Ahmed AR, Shetty S. Autoimmun Rev 2015; 14: 323 -331
INICIÁLNE PREJAVY
DESMOGL. IMUNOGENICITA • Vylúčenie: - thiolových liekov - pikantných jedál - horúcich jedál • Liečba koinfekcií TVORBA DESMOGLEINREAKTÍVNYCH PROTILÁTOK • kortikosteroidy • azathiprin • cyklofosfamid • mykofenolát mofetil • IVIG • rituximab • zlato • nikotiamid • pyridostigmin Harman KE, Albert S, Black MM. Br J Dermatol 2003 Nov; 149(5): 926 -37. CIRKULUJÚCE PROTILÁTKY • plazmaferéza • imunoadsorbcia PROTILÁTKAMI MEDIOVANÁ APOPTOLÝZA • kortikosteroidy • zlato • tetracyklíny (? ) • nikotinamid • pyridostigmin • EGF • pimekrolimus
Diagnostika – histopatol. , imunohistol. , ELISA Dsg 1, 3 Vstupné vyš. : KO, bioch, onko, TMPT, rtg. . . Suportívna terapia – Ca, D, PIP 1. línia prednizón 1 mg/kg/deň alebo ekvivalent /pulzná liečba/ 2. línia azatioprin 1 -3 mg/kg/deň mykofenolát mofetil HD - IVIG rituximab 375 mg/m 2 3. línia cyklofosfamid p. o. cyklofosfamid + plazmaferéza chlorambucil metotrexat dapson cyklosporin zlato Hertl, M. et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015 Mar; 29(3): 405 -14.
IVIG V TERAPII PEMPHIGUS VULGARIS • len zriedkavo monoterapia (+ KS, + azatioprin) • zlepšenie rapídne, ale môže byť prechodné ak sa cykly neopakujú • pre rýchly nástup účinku – rýchla indukcia remisie pri závažnom ochorení (kým nastúpi účinok iných liekov) (B, III) • terapia „high-dose“ IVIG môže umožniť redukciu/vynechanie ostatnej terapie vrátane KS → ↑ interval podávania rovnakej dávky → ukončenie terapie IVIG • 1 - 2 g/kg/cyklus počas 2 – 5 dní i. v. • opakovanie cyklu á 3 – 4 týždne • počet cyklov : 3 – 5 až 30 – 50 • navrhovaný end-point: 2 infúzie s odstupom 16 týždňov Ahmed AR. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 679– 90. Amagai M et al. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 595 -603. Cholera M, Chainani-Wu N. Adv Ther. 2016 Jun; 33(6): 910 -58. Ahmed AR, Kaveri S, Spigelman Z. N Engl J Med. 2015 Dec 31; 373(27): 2693 -4. Svecova D. Australas J Dermatol. 2016 May; 57(2): 141 -4.
„Za celkové náklady konvenčnej imunosupresívnej terapie považujeme skutočné náklady na liek a náklady na manažment vedľajších účinkov. V rovnakej kohorte pacientov neboli pri liečbe IVIG pozorované žiadne významné vedľajšie účinky. Žiadny z pacientov liečených IVIG nevyžadoval návštevy lekárov, laboratórne testy alebo hospitalizácie špecificky súvisiace s liečbou IVIG. Preto celkové náklady na liečbu IVIG sú skutočné náklady spojené len s ich cenou. Priemerné celkové náklady na liečbu IVIG sú štatisticky významne nižšie ako priemerné náklady konvenčnej imunosupresie počas celého priebehu ochorenia“.
PACIENT 1 • muž, nar. 1976 RA: otec zomrel 53. ročný na infarkt, matka má diabetes, lieči sa na kĺby, 7 súrodenci a 2 deti sú zdravé, bez kožných ochorení OA: v detstve bežné ochorenia, operácie neudáva, v mladosti mal obličkové kamene, v máji 2013 pohrýzený neznámym psom počas výkonu služby, cestou infektologickej kliniky absolvoval antirabickú vakcináciu Verorab amp. , odvtedy bez obtiaží, nelieči sa na žiadne ochorenia, nie je sledovaný v žiadnej poradni LA: neužíva AA: negat. NA: negat. SA: pracuje ako policajt, býva v byte s rodinou, domáce zvieratá nechová EA: negat. CA: august 2013 - Turecko
PACIENT 1 TO: v októbri 2012 bolestivé erózie na sliznici dutiny ústnej, v liečbe stomatológa, imunológa ako protrahovaná aftózna stomatitída, lokálna th, metizoprinol, prednizón 5 mg/d EKT na stomatol. materiály negat. , kultivácie bežná flóra V 1/2013 po prekonaní infektu HCD a ATB nález zhoršený, od 4/2013 tvorba búl a erózí na koži ramien a v kapilíciu Pacient vyšetrený u nás, histopatol. a imunohistol. vyšetrenia potvrdzujú suponovanú dg pemphigus vulgaris
PDAI- koža: 6/120 PDAI-sliznice: 50/120 8. 9. 2013 ELISA Dsg-1 36, 2 RU/ml ELISA Dsg-3 227, 4 RU/ml i. v. metylprednisolon prednizón 0, 5 mg/kg/d, azatioprin 3 mg/kg/d steroidné akné, Cushing, nespavosť, dyspepsie, cefalea, poruchy sústredenia, znížená fyzická výkonnosť minimálna terapia do 8/2015, PDAI-sliznice 1/120 relaps → navýšil si KS na 15 mg/d, IVIG 1 mg/kg/d od 5/2014 do 9/2014 á 4 týždne, KS znižované na 5 mg/d 10. 9. 2015 Dsg-1 1, 0 RU/ml, Dsg-3 9, 90 RU/ml t. č. kompletná remisia bez terapie
PACIENT 2 • žena, r. 1987 RA: matka sa lieči na vysoký TK a astmu, otec sa lieči na vysoký TK, starší brat je sluchovo postihnutý, 1 dcéra, 3 ročná, zdravá, iné vážnejšie ochorenie v rodine neudáva OA: bežné detské ochorenia, vážnejšie ochorenie neudáva, operovaná nebola, vážnejší úraz nemala AA: neguje, NA: neguje, SA: býva s manželom, v rodinnom dome, t. č. nezamestnaná, predtým pracovala ako čašníčka, domáce zvieratá - chovajú psa, EA: negat. GA: P: 1, Ab: 0, UPT: 0, menarché od 13 rokov, cyklus pravidelný, 28/7 dní,
PACIENT 2 TO: v r. 2010 tvorbou vezikúl a erózií v ústnej dutine, neskôr aj na koži trupu a končatín. Histopatol a imunohistol – pemphigus vulgaris, 7/2010 hospitalizovaná, onko negat. , parciálna remisia na minimálnej terapii od 12/2010, V 3/2011 pacientka otehotnela, KS redukované na 10 mg/d 11. 12. 2011 pôrod SC zdravého dieťaťa 3. deň po pôrode novotvorba búl, stav kontrolovaný dávkou KS do 15 mg/d 3/2012 rehospitalizovaná pre relaps po „čínskej medicíne“ parciálna remisia na minimálnej terapii amenorea, cushing, leukopénia, recid. kvasinkové infekcie
• 6/2014 IVIG 1 mg/kg/d – 1 cyklus, pacientka hospitalizovaná pre meningitídu, etiologicky stav uzavretý ako proces vírusového pôvodu (? ) - aseptická meningitída po IVIG? od 1. 8. 2017 rituximab 375 mg/m 2 + metylprednisolon 16 → 4 mg kompletná remisia na monoterapii od 2. týždňa liečby (3. mesiac)
Záver: RTX 6 mesiacov + HD-IVIG mesačne navodil 10 ročnú neprerušovanú remisiu bez potreby ďalšej imunosupresie a bez výskytu nežiadúcich účinkov. Tento pozitívny klinický výsledok je konsekvenciou deplécie patogénnych B buniek a obnovy imunitnej regulácie.
PACIENT 3 • žena, r. 1982 RA: matka zomrela 36 - ročná na SM, otec zomrel 42 - ročný tragicky, sestra zdravá, dcéra 3 ročná zdravá, kožné ani alergické ochorenia v rodine neudáva. OA: prekonala bežné detské ochorenia, od mladosti dyspeptické ťažkosti, choroba gastroezofag. refluxu bez ezofagitídy, anemická, inak doteraz vážnejšie úrazy, operácie neudáva. LA: sine. AA: PNC, kobalt, NA: negat. SA: po materskej, t. č. na PN, pracovala predtým ako kontrolórka kvality, žije v RD s manželom a dcérou. EA: negat. GA: P: 1, Upt: 0, Ab: 0, menarché od 13 tich, CA: negat
PACIENT 3 TO: 2/2013 tvorba hemoragických pľuzgierov a erózií v dutine ústne. Po 2 mesiacoch sa začali tvoriť ojedinelé pluzgiere na zapálenej spodine aj na trupe. V 6/2013 hospitalizovaná na kožnom oddelení, dexamethason, následne metylprednisolon 6 mg/d, histopatol najskôr pemphigus vulgaris, v 7/2013 KS ex. . . 14. 8. 2013 príjem pre rozsiahle erodované plochy na trupe, končatinách, v kapilíciu, enantémom v dutine ústnej, febrilitami, sťaženým prehĺtaním, dysfágiou
PACIENT 3 PDAI-koža 68/120, PDAI-kapil. 10/10, PDAI-sliznice 25/120 metylprednisolon + azatioprin + IVIG Od 8/2014 IVIG 120 g/2 dni: 9 cyklov/4 t, 10 cyklov/8 t 18. 4. 16 Dsmg-1 1. 0, Dsmg-3 21. 9 RU/ml 22. 9. 2015 ELISA Dsg-1 124, 7 RU/ml ELISA Dsg-3 44, 8 RU/ml 18. 4. 2016 ELISA Dsg-1 1, 0 RU/ml ELISA Dsg-3 21, 9 RU/ml 22. 8. 2017 ELISA Dsg-1 1, 0 RU/ml ELISA Dsg-3 1, 7 RU/ml
PACIENT 3 PDAI-koža 68/120, PDAI-kapil. 10/10, PDAI-sliznice 25/120 metylprednisolon + azatioprin + IVIG Od 8/2014 IVIG 120 g/2 dni: 9 cyklov/4 t, 10 cyklov/8 t 18. 4. 16 Dsmg-1 1. 0, Dsmg-3 21. 9 RU/ml 22. 9. 2015 ELISA Dsg-1 124, 7 RU/ml ELISA Dsg-3 44, 8 RU/ml 18. 4. 2016 ELISA Dsg-1 1, 0 RU/ml ELISA Dsg-3 21, 9 RU/ml 22. 8. 2017 ELISA Dsg-1 1, 0 RU/ml ELISA Dsg-3 1, 7 RU/ml Novozistená gravidita, 2. týždeň v pláne monoterapia IVIG +/- nízke dávky KS
TAKE HOME MESSAGES HD-IVIG sú prínosom u pacientov: • u ktorých zlyhala konvenčná terapia • so signifikantnými vedľajšími účinkami konvenčnej terapie • pri relatívnych/absolútnych KI konvenčnej terapie, v gravidite • ochorenie progreduje napriek adekvátnej maximálnej konvenčnej terapii • rapídna progresia ochorenia s generalizovaným postihnutím Na rozdiel od konvenčnej terapie: • žiadna imunosupresia • žiadna ovariálna/testikulárna supresia • žiadna karcinogenita
Ďakujem za pozornosť
- Slides: 34