Zesp HELLP punkt widzenia hepatologa Prof dr hab

Zespół HELLP punkt widzenia hepatologa Prof. dr hab. med. Waldemar Halota Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK

Choroby wątroby u ciężarnej • zaostrzenie chorób przewlekłych – wirusowe zapalenia wątroby (typu B i C) – autoimmunizacyjne choroby wątroby (AIH, PSC, PBC) – choroba Wilsona – kamica żółciowa • choroby ostre – wirusowe, polekowe/toksyczne zapalenia wątroby • następstwa ciąży – wymioty ciężarnych (1) – cholestaza ciężarnych (2 -3) – stan przedrzucawkowy (3) – HELLP (3) – ostre stłuszczenie wątroby (3) – zespół Budd-Chiari (poporodowy)

Wirusowe zapalenia wątroby u ciężarnych • HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HSV, CMV, EBV – przyczyna 40% przypadków „żółtaczki” u ciężarnych w USA • HEV Azja, Afryka, Ameryka Środkowa III trymestr hepatitis fulminans, śmiertelność >25% • Herpes simplex hepatitis – ciężkie, nadostre, bezżółtaczkowe zapalenie wątroby Hay J. Viral Hepat Rev 2000

Niepowściągliwe wymioty ciężarnych (Hyperemesis Gravidarum) • I trymestr - 5 -16 tydzień ciąży • 0, 3 -2% ciężarnych • młody wiek, nadczynność tarczycy, zaburzenia psychiczne, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, ciąża mnoga • Al. AT>Asp. AT, <200 U/l, bilirubina<4 mg/dl • płód niska masa urodzeniowa, wady wrodzone? • matka pęknięcie przełyku, rzadko encefalopatia

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) • • • II/III trymestr - od 20 tyg. ciąży zmiany hormonalne zaburzenia transportu kanalikowego, mutacje MDR 3 występowanie w kolejnych ciążach świąd skóry kwasy żółciowe >10 ug/dl Al. AT>10 x. N, zwykle <500 U/l, bilirubina <6 mg/dl • płód RDS, wcześniactwo, nagła śmierć płodu (1 -2%), stężenie kwasów żółciowych >40 ug/dl niewydolność łożyska, poród przedwczesny, śmierć płodu • matka ustąpienie objawów po porodzie, stężenie kwasów żółciowych >40 ug/dl – niewydolność łożyska

Stan przedrzucawkowy (Preeclampsia) • • • III trymestr ciąży 5 -10% ciężarnych nadciśnienie, obrzęki, białkomocz ciąża wysokiego ryzyka 2 -12% ciężki stan przedrzucawkowy z zajęciem wątroby - zespół HELLP Hepburn I. S. Dig Dis 2008

Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych (Acute Fatty Liver of Pregnancy) • • III trymestr - 30 -38 tydzień ciąży lub po porodzie 1/7. 270 – 1/13. 000 porodów I ciąża, płód męski, ciąża mnoga, stan przedrzucawkowy związek z defektem mitochondrialnej beta-oksydacji kwasów tłuszczowych (niedobór dehydrogenazy 3 -hydroksyacylo-koenzymu A) • żółtaczka, encefalopatia, wodobrzusze, obrzęki, gorączka, krwawienia ze śluzówek, krwotoki • śmiertelność: matki płody 3 -12, 5% 36 -66% Hepburn I. S. Dig Dis 2008

Hemolysis, Elevated Liver tests, Low Platelets • anemia hemolityczna - haptoglobina↓ - bilirubina wolna - rozmaz krwi • AST >70 IU/L i LDH >600 IU/L • płytki krwi <100 000/mm 3 Klasyfikacja Tennessee obecne 3 kryteria – HELLP obecne dwa kryteria – częściowy HELLP Liczba płytek krwi jest bardzo czułym markerem progresji HELLP jak również dobrym parametrem zdrowienia Klasyfikacja Mississippi • klasa III <50. 000/ mm 3 50. 000 -100. 000/mm 3 100. 000 -150. 000/mm 3

Zespół HELLP • III trymestr ciąży lub po porodzie 70% - 27 -37 tydz. ciąży 15 -25% - wczesny połóg (do 7 dnia) • Hb, retikulocytoza • • 0, 2 -0, 6% ciężarnych 4 -12% stan przedrzucawkowy 30% z atakiem rzucawki 7, 4 -34% śmiertelność wśród noworodków (wcześniactwo) Poniedziałek-Czajkowska E i wsp. Przegl Menopauz 2010, 4: 252 -259

HELLP - patogeneza • uwarunkowania genetyczne • reakcja immunologiczna matki na białka trofoblastu: – uszkodzenie śróbłonka zakrzepowa mikroangiopatia z hemolizą erytrocytów w – wykrzepianie węwnątrznaczyniowe uszkodzonych naczyniach – aktywacja dopełniacza • odkładanie śródnaczyniowe złogów fibryny z ograniczeniem przepływu krwi przez zatoki wątroby (niedotlenienie, zawały, krwiaki, martwica) • aktywacja śródbłonka z uwalnianiem czynnika von Willebrandta prowadzi do małopłytkowości ze zużycia z mikroangiopatią zakrzepową • hipowolemia związana ze stanem przedrzucawkowym i nadciśnieniem • najczęściej HELLP pojawia się u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym, rzadko po porodzie Abildgaard U. ; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol. ; 2013; 166, 117 -123 Strand S. Gastroenterology 2004; 126: 849 -858

HELLP - ciężka postać preeklampsji ? • • • nieprawidłowa implantacja trofoblastu niewydolność naczyniowa łożyska niedokrwienie trofoblastu cz. aktywujące i uszkadzające śródbłonek naczyń odkładanie fibryny i płytek krwi w naczyniach uwalnianie substancji wywołujących skurcz naczyń i agregację płytek Abildgaard U. ; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol. ; 2013; 166, 117 -123 Poniedziałek-Czajkowska E i wsp. Przegl Menopauz 2010, 4: 252 -259

Uszkodzenie wątroby w HELLP • białko Fas/Fas-L (CD 95); kaspazy - degradacja białek enzymatycznych i efektorowych – śmierć komórki • s. HLA-DR – zwiększa odpowiedź immunologiczną ciężarnej wobec płodu zapoczątkowanie apoptozy; predyktor HELLP • Fas. L indukuje produkcję TNFα powodujący apoptozę hepatocytów • surowica pacjentek z zespołem HELLP wykazuje działanie cytotoksyczne w stosunku do ludzkich hepatocytów (in vitro) • zablokowanie Fas. L przez przeciwciała neutralizujące zmniejsza uszkodzenie wątroby w HELLP Białka CD 95 i TRAIL w warunkach fizjologicznych powodują apoptozę matczynych limfocytów gwarantując tolerancję immunologiczną wobec płodu Abildgaard U. ; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol. ; 2013; 166, 117 -123 Strand S. Gastroenterology 2004; 126: 849 -858

Apoptoza a HELLP Tzw. ligandy śmierci komórki np. TNFα, CD 95 L wiążą się z komórką i aktywują zewnętrzkomórkowy szlak apoptozy Aktywacja kaspaz Aktywacja szlaku mitochondrialnego apoptozy Kaspazy to proteazy działajace na liczne białka strukturalne w komórce, między innymi na białka z grupy cytokeratyny CK 18 obecne w komórkach śródbłonka i hepatocytach Całkowite stężenie CK 18 oraz fragmenty CK 18 w surowicy mogą być markerem apoptozy komórek w HELLP CK 18 - wczesny biomarker apoptozy? John K. ; Cell Death and Disease; 2013: 4

Zespół HELLP - powikłania • • • zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC przedwczesne odklejenie łożyska ostra niewydolność nerek rzucawka obrzęk płuc ostry zespół zaburzeń oddychania krwiak podtorebkowy wątroby ostra niewydolność wątroby pękniecie wątroby posocznica ? Maltar F. Am J Obset Gynecol 2000 Sibai BM. OBG Management 2005 Ekele BA. Afr J Med. Sci 2006

Zespół HELLP został po raz pierwszy opisany przez Louisa Weinsteina w 1982. Ból w nadbrzuszu jest częstą dolegliwoscią w HELLP i zawsze powinien skłaniać lekarza do diagnostyki w tym kierunku. ból w prawym nadbrzuszu nudności wymioty ból głowy obrzęki nadciśnienie (20% nieobecne, 50% ciężkie) • białkomocz • krwawienia śluzówkowe • żółtaczka • • • makroskopowo - twarda konsystencja narządu - żółto-brązowe wyraźnie ograniczone ogniska - ogniska krwotoczne/martwicze - krwiaki podtorebkowe/pękniecia narządu mikroskopowo - ogniska martwicy - wyraźnie oddzielone krwiaki - leukocyty w zatokach - sieć włóknika w miąższu - obraz piorunującego zapalenia wątroby Fitzpatrick K. ; Obstetrics&Gynecology; 2014: 123 Tsokos M. , Forensic Pathology Reviews: 2004; vol 1.

Pęknięcie wątroby najcięższe hepatologiczne powikłanie HELLP Pęknięcie wątroby u ciężarnej po raz pierwszy opisał Abercrombie w 1844 r. • dotyczy ok 2% HELLP, zwykle starszych wieloródek z stanem przedrzucawkowym • śmiertelność matek wynosi 32%, płodów 51% • leczenie chirurgiczne Grand’Maison S. ; Obstet Gynecol 2012; 119

Postępowanie glikokortysteroidy • wzrost liczby płytek (+zmniejszenie zużycia) • przyspieszenie zdrowienia • ochrona śródbłonka • poprawa przepływu krwi przez wątrobę • zahamowanie dysfunkcji śródbłonka • zmniejszenie syntezy cytokin • obniżenie śmiertelności okołoporodowej noworodków (dojrzałość płuc) • od 35 tyg. ciąży - zakończyć • 27 -34 tydz. ciąży - zakończyć po podaniu gk i stabilizacji stanu pacjentki • przed 27 tyg. ciąży - próba postępowania wyczekującego (ME, antytrombina, diuretyki, leki hipotensyjne, gkk gdy PLT <50. 000/mm 3, masa płytkowa gdy PLT <20. 000/mm 3)

Późne następstwa HELLP u matek • brak opracowań dotyczących funkcji wątroby Aydin S. ; Obstetrics and Gynaecology Research; 2014: 40

Ciąża a wątroba • • • zwiększony metabolizm w komórkach wątroby zwiększone stężenie fibrynogenu, cz. krzepnięcia oraz fosfatazy alkalicznej zmniejszone stężenie albumin (wzrost objętości krwi) bez zmian: Al. AT, Asp. AT, bilirubina, czas protrombinowy zmiany skórne związane z wysokim stężeniem estrogenów (pajączki, rumień dłoniowy) • po porodzie: aktywność Asp. AT wzrasta o ponad 200% w 2 -5 dobie, Al. AT o prawie 300% w 5 dobie, GGTP o 150% w 5 -10 dobie Beregowda G. ; Best Practice&Research Clin Obs&Gyn; 2013 : 27

ICP HELLP AFLP 0, 1% (USA) 0, 2 -0, 6% 0, 005 -0, 01% często nie okazjonalnie tak 50% typowe objawy świąd skóry łagodna żółtaczka BA witaminy K hemoliza małopłytkowość niewydolność wątroby z zaburzeniami krzepnięcia, encefalopatia, DIC hipoglikemia aktywność aminotransferaz łagodny wzrost do 10 -20 x. N łagodny wzrost do 10 -20 x. N 300 -500 U/l bilirubina <5 mg/dl cięższy przebieg wątroba prawidłowa zawały, krwiaki, pęknięcie nacieki tłuszczowe histologia łagodna cholestaza bez martwicy martwica i krwotoki ziarenka tłuszczu w strefie 3 zrazików śmiertelność matek 0% 1 -25% 7 -18% płodów/okołoporod. 0, 4 -1, 4% 11% 9 -23% nawroty w kolejnych ciążach 45 -70% 4 -19% LCHAD – tak bez defektu FAO - rzadko częstość/ciąża czas występowania wywiad rodzinny preeclampsia ICP, HELLP i IIIAFLP - porównanie 25 -32 tydz. tr. lub po porodzie III tr. lub po porodzie Hay. Hepatology 2008

Różnicowanie z. HELLP i AFLP HELLP AFLP 50. 000 -150. 000/mm 3 60 -1. 400 IU/l N N > 100. 000/mm 3 N + wydłużony +++ < 50. 000/mm 3 > 1. 400 IU/l wydłużony < 100. 000/mm 3 < 600 IU/l wydłużony +++ Wykładniki wczesne liczba płytek LDH bilirubina PT kwas moczowy Wykładniki późne liczba płytek LDH PT bilirubina Rahman JM. J Med. 2002