RAK PUCA Katedra i Klinika Hematologii Onkologii i

RAK PŁUCA Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademia Medyczna w Warszawie

Rak płuca - epidemiologia: l Główna przyczyna śmiertelności w chorobach nowotworowych (zarówno u kobiet jak i u mężczyzn) l 13% nowych przypadków nowotworów; 24% zgonów z powodu chorób nowotworowych (2004 r. , USA) l Liczba zgonów: rak płuca > nowotwory piersi + j. grubego + gr. krokowego

Rak płuca – podstawowe dane epidemiologiczne: l Średni wiek pacjenta w momencie diagnozy: 60 lat l 1 rok od diagnozy przeżywa 40% l 5 lat od diagnozy przeżywa 15%

Rak płuca – czynniki ryzyka: l Palenie: – Dowody epidemiologiczne + identyfikacja karcynogenów w dymie + udowodniony wpływ tych substancji na ekspresję onkogenów – 90% przyp. u mężczyzn i 79% u kobiet bezpośrednio związanych z paleniem – Kobiety – większa wrażliwość na karcynogeny w dymie tytoniowym – Relatywne ryzyko: 13 -krotny u aktywnych palaczy 1. 5 -krotny przy długotrwałej biernej ekspozycji - Palenie 2 paczek dziennie przez 20 lat – 60 -70 -krotny wzrost ryzyka

Rak płuca – czynniki ryzyka (2): l Gaz radonowy (kopalnie) l Azbest (60 -100 krotny wzrost ryzyka u palaczy po ekspozycji na a. ) l Metale (tlenki arsenu, chromu, niklu, żelaza) l Predyspozycja rodzinna l Marskość płuca, POCh. P, sarkoidoza

RAK PŁUCA Główne typy histologiczne Centralnie położony, pochodz. oskrzelowego Rozrasta się podśluzówkowo, bez zwężenia światła oskrzela Wczesne przerzuty drogą krwi Chirurgia nieefektywna Bardzo agresywny przebieg: średnie przeżycie (nielecz): 6 -18 tyg. Rak oskrzelikowopęcherzykowy: • Z nabłonka dystalnie od terminalnych oskrzelików • Rozprzestrzenia się wzdłuż ścian oskrzelików i pęcherzyków • Naciek, pojedyncze lub liczne guzki Z nabłonka gruczołów śluzowych Obwodowe guzki lub masy DRP Wyrasta z nabłonka oskrzeli, centralnie położony, masa polipowata w świetle oskrzela, stosun. często krwioplucie, wykrywany też w plwocinie 18% Drobnokomórkowy 40% Gruczolakorak 30% Płaskonabłonkowy 15% Wielkokomórkowy NDRP

RAK PŁUCA – objawy: l Objawy u 75 -90% chorych l Zależą od: • Rodzaju i umiejscowienia ogniska pierwotnego • Miejscowego zaawansowania • Przerzutów narządowych • Zespołu paraneoplastycznego

RAK PŁUCA – objawy: l anoreksja, utrata masy ciała, osłabienie 55 -88% l pojawienie się kaszlu, lub zmiana charakteru kaszlu występującego przewlekle 60% l Krwioplucie 6 -31% l ból uogólniony klp lub kręgosłup, żebra i miednica 25 -40% l Niedodma i zapalenie płuc l wysięk opłucnowy l Zmiana głosu (n. krtaniowy wsteczny) l Zespół żyły głównej górnej l Zespół Hornera l Przerzuty do wątroby: osłabienie, utrata m. c. l Przerzuty do mózgu (10%) – zab. świadomości, ból głowy, nudności, wymioty, drgawki 12 -33%

RAK PŁUCA – objawy: Zespół paraneoplastyczny: Zaburzenia narządowe związane z wydzielaniem cytokin lub hormonów przez komórki nowotworowe (u 10 -20%) l 15% SCC – SIADH , hiponatremia; zesp. Cushinga l Hiperkalcemia (PTH) l Hipokaliemia (ACTH) l Niedokrwistość, stany nadkrzepliwości, obwodowa neuropatia, zespół Eatona-Lamberta Leczenie (nawet paliatywne) może spowodować ustąpienie tych dolegliwości !

RAK PŁUCA: diagnostyka Podejrzenie raka płuca Rtg. klp. -2 projekcje CT klp. PET Zmiana obwodowa Zmiana centralna Utrzymujące się segmentowe zapalenie płuc Krwioplucie Opcje Przezskórna BAC Bronchoskopia VATS (Video-assisted thoracoscopy) Torakotomia Opcje Cytologia plwociny Bronchoskopia Przezskórna BAC Torakotomia

RAK PŁUCA – określanie stopnia zaawansowania („staging”) l NDRP : – TNM, stadia I-IV – Stadia I i II: leczenie chirurgiczne – Stadia IIIB i IV: brak skuteczności lecz. chirurgicznego – Stadium IIIA – w określonych okolicznościach lecz. chirurgiczne może pomóc

RAK PŁUCA – NDRP Stopień I 2 cm IA T 1 N 0 M 0 IB T 2 N 0 M 0 T 2 oznacza: T > 3 cm T 1 oznacza: T 3 cm Bez zajęcia oskrzela płatowego N 0: bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych M 0: bez przerzutów odległych zajęcie głównego oskrzela 2 cm od ostrogi T + zajęcie opłucnej trzewnej T + niedodma/zapalenie ale < całe płuco

RAK PŁUCA – NDRP Stopień II 2 cm IIB IIA T 1 N 1 M 0 T 2 T 3 N 1 N 0 M 0 T 3 oznacza: T + zajęcie głównego oskrzela < 2 cm od ostrogi, ale bez jej nacieku T (każda wielkość) naciekająca ścianę klp, przeponę, opłucną śródpiersiową lub osierdzie T + niedodma/zapalenie całego płuca N 1: w. chł. po str chorej okołooskrzelowe i/lub wnęki M 0: bez przerzutów odległych

RAK PŁUCA – NDRP Stopień IIIA T 3 N 1 N 2 M 0 2 cm <2 cm T 3 T 2 T 1 T 2 N 2 M 0 T > 3 cm lub T ściana klp (lub przepona) lub T + zajęcie opłucnej trzewnej lub T opłucna śródpiersia (lub osierdzie) T + niedodma całego płuca lub T 1 T 3 cm Bez zajęcia oskrzela głównego N 1: w. chł. ipsilateralne okołooskrzelowe i/lub wnęki N 2: w. chł. ipsilateralne śródpiersia i/lub podostrogowe M 0: bez przerzutów odległych T + niedodma < całego płuca

RAK PŁUCA – NDRP Stopień IIIB Każde T, N 3, M 0 T 4, Każde N, M 0 w. mięśnia pochyłego w. nadobojczykowy Każde N T 4 Każde T N 3: w. chł. kontralateralne śrópiersia i/lub wnęki, ipsilateralne lub kontralateralne m. pochyłego lub nadobojczykowe T (każda wielkość) naciekający śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, przełyk, trzony kręgów lub ostrogę albo T+ nowotworowy wysięk opłucnowy

RAK PŁUCA – NDRP Stopień IV Mózg Każde T, Każde N, M 1 Węzły chłonne Osierdzie Drugie płuco Opłucna Wątroba Nadnercza Skóra Kości M 1: przerzuty odległe

RAK PŁUCA – NDRP Stopnie zaawansowania wg AJCC (TNM) Rak utajony Tx N 0 M 0 Stopień 0 Tis N 0 M 0 Stopień IA T 1 N 0 M 0 Stopień IB T 2 N 0 M 0 Stopień IIA T 1 N 1 M 0 Stopień IIB T 2 T 3 N 1 N 0 M 0 T 1 T 2 T 3 N 2 N 1 N 2 M 0 M 0 Stopień IIIB Każde T T 4 N 3 Każde N M 0 Stopień IV Każde T Każde N M 1 Stopień IIIA

RAK PŁUCA – NDRP Zaawansowanie w momencie rozpoznania 7% Stopień II 31% Stopień III 24% Stopień I 38% Stopień IV

RAK PŁUCA – określanie stopnia zaawansowania („staging”) l SCLC: – TNM nieużyteczne bo mikroprzerzuty Choroba ograniczona (LD – Limited disease) l Choroba dotycząca jednej połowy klatki piersiowej wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi zarówno ipsilateralnymi, jak i kontralateralnymi: wnęk, śródpiersia oraz nadobojczykowymi – Pacjenci mogą odnieść korzyści z napromieniania klp. (oprócz chemioterapii) oraz profilaktycznego napromien. OUN Choroba rozległa (ED – Extensive disease) l Zmiany, które nie mieszczą się w definicji LD (wysięk nowotworowy w opłucnej zalicza się do ED)

RAK PŁUCA – określanie stopnia zaawansowania – podstawowa diagnostyka: - Wywiad – określić wydolność pacjenta - Badanie przedmiotowe: czy są ewidentne objawy przerzutów do kości, węzłów chłonnych lub skóry? - Morfologia, elektrolity + Ca, kreatynina, testy wątrobowe, LDH, fosfataza alkaliczna - Rtg, klp.

RAK PŁUCA – badania przed ewentualnym zabiegiem operacyjnym 1. W sytuacjach kiedy przed zabiegiem nie możemy przewidzieć, czy wystarczy lobektomia, czy pneumektomia, traktujemy pacjenta tak, jak gdyby wymagał pneumektomii 2. Ocena stanu ogólnego 3. CT – dokładna ocena zmiany, ale nie pozwala na ocenę ściany klp. 4. Spirometria: FEV 1 >1. 1 L pozwala na zabieg

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie – zasady ogólne l Decyzja terapeutyczna zależy od zakwalifikowania chorego do jednej z 3 grup: 1. Z rakiem pierwotnie resekcyjnym (stopnie 0, I, II) 2. Z rakiem pierwotnie nieresekcyjnym (stopnie IIIB i IV) 3. Z rakiem wątpliwym co do pierwotnej radykalnej resekcji (stopień IIIA i pojedyncze IIIB) l Tylko w grupie 1 leczenie operacyjne może być standardowo leczeniem pierwszego rzutu (jeżeli nie ma przeciwwskazań do operacji)!

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie operacyjne 1) Czy całkowita resekcja jest technicznie możliwa ? 2) Jeśli tak, czy pacjent wytrzyma leczenie zabiegowe? l Całkowite wycięcie niemożliwe gdy guz nacieka: – Przerzuty poza klp; nowotworowy wysięk opłucnowy – Guz nacieka serce, osierdzie, duże naczynia, przełyk, nerwy krtaniowy wsteczny lub przeponowy, tchawicę, ostrogę tchawicy; kontralateralne węzły śródpiersia

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie operacyjne l Lobektomia/pneumonektomia z limfadenektomią (+ pobranie próbek węzłów) – Usunięcie całego płuca możliwe, jeżeli brak hiperkapni i objawów serca płucnego + przewidywany po operacji FEV 1 > 1, 2 L – VATS (video-assisted thoracoscopic surgery): możliwe wykonanie lobektomii (5 -letnie przeżycie podobne – jednak jeszcze nie standard) – Rutynowo w stadiach: 0, IA, IB, IIA, IIB, IIIA-T 3 N 1 – Dyskusyjne w IIIA-N 2 i IIIB-N 0 (konieczna przedoperacyjna mediastinoskopia lub mediastinotomia) l zwykle neoadiuwant Segmentektomia lub nieanatomiczne wycięcie (metodą otwartą lub VATS) – Tylko w przypadkach leczenia paliatywnego, ponieważ duża częstość nawrotów

RAK PŁUCA – NDRP IIIA l Niezadowalające wyniki samego leczenia chirurgicznego l Chemioterapia przedoperacyjna (neoadiuwantowa) l Jeśli przeciwskazania - radioterapia

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie skojarzone – przed operacją l Chemioterapia neoadiuwantowa (2 -3 kursy) – W IIIA-p. N 2 w przypadkach resekcyjnych – Prawdopodobnie także w IB, IIA, IIB, IIIA-T 3 N 1 (trwają badania) l Chemioterapia indukcyjna (2 -3 kursy oparte o DDP) – W IIIA-p. N 2 w przypadkach nieresekcyjnych, jeżeli po CTH uzyskano znaczącą poprawę w oparciu o badanie hist. pat. materiału pobranego w czasie re-mediastinoskopii (tacy chorzy mogą być też leczeni radykalnie za pomocą skojarzonej CTH/RTH) – W IIIB-T 4 N 0 (niektórzy torakochirurdzy preferują pierwotną operację) l Radioterapia neoadiuwantowa/indukcyjna – Zasadniczo bez znaczenia w leczeniu NDRP – Trwają badania nad CTH/RTH, zwłaszcza w guzach Pancoasta

RAK PŁUCA – NDRP Kwalifikacja do leczenia skojarzonego l Wskazania do mediastinoskopii (z dojścia nad mostkiem) lub mediastinotomii (przednia, w II międzyżebrzu) – Zawsze, jeżeli CT niedostępna – Powiększone w CT > 1 cm węzły w śródpiersiu (rutynowe pobranie R(L)2, 4 i 7) – Guz T 4 (ocena zajęcia naczyń śródpiersia, osierdzia) mediastinotomia – Rak płata górnego płuca lewego (ocena okienka aortalno-płucnego i rutynowe pobranie węzłów L 5, 6) – wtedy mediastinotomia l Wskazania do VATS diagnostycznego – Wysięk opłucnowy z ujemnym badaniem cytologicznym – Powiększone w CT węzły śródpiersia dolnego

RAK PŁUCA – NDRP IIIB l Leczenie skojarzone (chemioterapia + radioterapia) l 1 -3 kursy chemioterapii przed radioterapią l Jeśli brak skuteczności chemioterapii przejść jak najszybciej do radioterapii l Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia chirurgicznego, wtedy korzystne wyniki leczenia skojarzonego z chemioterapią i radioterapią. l J. przeciwskazania - radioterapia

RAK PŁUCA – NDRP III B Leczenie skojarzone – zamiast operacji l Skojarzona CTH/RTH (jednoczasowa lub naprzemienna) – Przy p/wskazaniach do operacji (w I/II stopniu można stosować samą RTH) – W IIIA-p. N 2 nieresekcyjnych – W IIIB-N 3/T 4 N 1/T 4 N 2 l Uwaga na popromienne zapalenie płuc (główne objawy to nagły kaszel + duszność) oraz zapalenie i wtórne zwężenie przełyku – Wczesne zap. płuc: 6 -10 tyg. po RTH, na ogół odwracalne po leczeniu glikokortykoidami – Późne zap. płuc: > 6 m-cy od RTH, na ogół nieodwracalne włóknienie – Nie ma skutecznych metod zapobiegania wtórnemu zwężeniu przełyku l „Nowinki” – Z dodatkową wewnątrzoskrzelową brachyterapią – Z użyciem radiouczulaczy (GCB, PXL, VRB) – Konformalna (3 D-CRTH) ± hiperfrakcjonowanie

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie skojarzone – po operacji l Chemioterapia adiuwantowa – Zasadniczo bez znaczenia w terapii NDRP Radioterapia adiuwantowa – Po zabiegach R 1 lub R 2 (? – tu ew. CTH/RTH) – Po zabiegu R 0, ale w resekowanym materiale stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych przez komórki raka – p. N 2(+) – Przy wątpliwości co do doszczętności zabiegu operacyjnego

RAK PŁUCA – NDRP Leczenie paliatywne – IV stopień l Zasadniczo CTH oparta o cisplatynę lub jej analogi – Możliwa w przypadku chorych: • PS: 0 -1 (K: 100 -80%) • z utratą ciężaru ciała < 10% w ciągu 3 mies przed leczeniem • z małą masą nowotworu, prawidłowym LDH • nieleczeni w przeszłości • u których można ocenić wynik leczenia l Docetaksel – nowy standard w leczeniu II rzutu l Rola molekularnych markerów oporności (b-tubulina; GST/MT; d. CK) w kojarzeniu cytostatyków w CTH l RTH i/lub leczenie chirurgiczne są uzupełnieniem CTH w leczeniu paliatywnym (np. resekcja przerzutu do OUN + resekcja guza pierwotnego ± RTH) l Obliteracja jamy opłucnowej – Talk (80 -90% skuteczności)

RAK PŁUCA – NDRP Zespół Pancoasta – guz szczytu płuca l ból barku i łopatki, promieniujący wzdłuż ramienia, do łokcia i do palców IV i V; zespół Hornera: ptosis, miosis, enophtalmus, anhidrosis; osłabienie i zanik mięśni ręki l Rozpoznawany najlepiej za pomocą przezskórnej transtorakalnej BAC l Zwykle w stadium IIB lub IIIA/B, z zaawansowaniem guza T 3 lub T 4 l Wymaga na ogół dużej operacji (jeżeli T 4 to nieoperacyjny) i skojarzonego leczenia l Trwają badania nad rolą neoadiuwantowej CTH/RTH l Duża nawrotowość, często przerzuty do mózgu

RAK PŁUCA – NDRP Nowe kierunki – terapia molekularna l Przeciwciała anty HER-2 (Herceptin) l Przeciwciała anty EGFR (Cetuximab) l Inhibitory KT związanej z EGFR (Iressa, Tarceva) l Inhibitory kinazy białkowej C (Isis) l Inhibitory KT związanej z VEGFR (ZD 4190) l Przeciwciała anty VEGF l Inhibitory matrixmetaloproteinaz (Marimastat) l Modulatory apoptozy i cyklu komórkowego (FTI)

RAK PŁUCA – NDRP Przeżycie w zależności od stopnia Lata Wg NCI, przypadki diagnozowane w 1992 -1993

RAK PŁUCA – DRP Stadia zaawansowania Choroba ograniczona (LD – Limited disease) l Choroba dotycząca jednej połowy klatki piersiowej wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi zarówno ipsilateralnymi, jak i kontralateralnymi: wnęk, śródpiersia oraz nadobojczykowymi Choroba rozległa (ED – Extensive disease) l Zmiany, które nie mieszczą się w definicji LD (wysięk nowotworowy w opłucnej obecnie zalicza się do ED)

RAK PŁUCA – DRP Leczenie l Podstawą leczenia niezależnie od stadium choroby jest CTH ! l W stadium LD leczenie jest skojarzone – CTH/RTH (jednoczasowa lub naprzemienna) OUN w przypadkach CR l z elektywnym napromienianiem W stadium ED stosuje się CTH, a RTH jest paliatywnym uzupełnieniem, zwłaszcza w stanach zagrożenia życia l Chirurgia nie ma znaczenia w terapii, z wyjątkiem przypadkowego rozpoznania w stopniu odpowiadającym I-mu (T 1 -2 N 0 M 0) wg AJCC, ale nawet takie zaawansowanie wymaga uzupełniającej CTH l Topotekan – nowy standard w leczeniu II rzutu przypadków chemiowrażliwych (jeżeli nie stosowano w I rzucie Topo-Inh)

RAK PŁUCA – DRP Przeżycie w zależności od stopnia TNM Lata Wg NCI, przypadki diagnozowane w 1992 -1993

RAK PŁUCA – DRP Przeżycie w zależności od stadium choroby Średnie przeżycie Pacjenci nieleczeni (tyg. ) Choroba ograniczona Choroba rozległa Średnie przeżycie Pacjenci leczeni (m-ce) 5 -letnie przeżycie (%) 12 14 -20 10 -20% 5 8 -12 3 -5%

RAK PŁUCA – Terapia paliatywna Bronchoskopia interwencyjna l l Wskazania – Zamknięcie centralnych dróg oddechowych – Upośledzenie drożności dróg oddechowch, powodujące nasilone objawy (duszność, krwioplucie, niedodmę, zapalenie płuc) – Nieoperacyjny rak miejscowo zaawansowany z przeciwwskazaniami do tele-RTH Rodzaje technik interwencyjnych – – – Umożliwiające bardzo szybkie usunięcie przeszkody i/lub objawów klinicznych • Mechaniczna resekcja • Laseroterapia Nd: YAG • Elektrokoagulacja • Koagulacja plazmą argonową Umożliwiające usunięcie przeszkody i/lub objawów w dłuższym przedziale czasu • Krioterapia • Brachyterapia wewnątrzoskrzelowa • Terapia fotodynamiczna Umożliwiające otrzymanie drożności dróg oddechowych i „łatanie” przetok • Założenie stentu

RAK PŁUCA Przeszczepianie KKM l Jak dotąd nie zostało uznane za leczenie standardowe, nadal w kontrolowanych próbach klinicznych ! l Auto PBSCT – Nadzieja jedynie w DRP, zwłaszcza w LD, ale nie ustalono do końca sekwencji terapeutycznej, zwłaszcza miejsca PCI. Wydaje się, że procedura może przynosić korzyści – na pewno wyższy odsetek RR i DFS, na razie nie wydłuża OS, ale badania trwają – Nie ustalona rola w tych przypadkach ED, gdzie rozpoznano CR (przed ewentualną transplantacją) l Allo SCT – Jeżeli w ogóle, to jedynie allo-NST („mini” – transplantacja) w opornych przypadkach NDRP i DRP (trwają badania I fazy)

Podsumowanie: NDRP: CT klp. St. I, II N 2 (+) chirurgia j. pwsk. – RTX St. III B Chemioterapia + radioterapia j. pwsk. – RTX St. IV chemioterapia + ew. inne interwencje paliatywne N 2 (-) Mediastinoskopia/ mediastinotomia N 3 (+) N 2 (+) Chemioterapia przedoperacyjna (neoadiuwantowa) + chirurgia St. IIIA N 2(-) St. IIIA N 2(+) j. pwsk. – RTX