Nage stany w hematologii Jakub Dbski Klinika Hematologii

Nagłe stany w hematologii Jakub Dębski Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku UM, Wrocław

Pacjent 1 Wywiad: 59 -letni pacjent z rozpoznaną w 2009 roku przewlekłą białaczką limfatyczną w st. Rai II, Binet B został przekazany z Oddziału Internistycznego do Kliniki Hematologii celem leczenia zapalenia płuc i znacznej progresji choroby. Chory uprzednio nieleczony hematologicznie, na kilkukrotnych wizytach w tutejszej Poradni Hematologicznej nie wyrażał zgody na zaproponowaną chemioterapię – ostatnia wizyta 8. 01. 2014. W marcu 2015 hospitalizowany w Oddz. Chirurgicznym z powodu ropowicy okolicy lewego. Stwierdzono wówczas leukocytozę 800 G/l, zmiany osteolityczne kości uda lewego i miednicy oraz – w wykonanym w dniu 17. 03. 2015 badaniu USG jamy brzusznej – hepatosplenomegalię wraz ze znacznie powiększonymi węzłami chłonnymi, największe o wymiarach 85 x 24 mm. Pacjent miał zalecenie pilnego zgłoszenia się do Poradni Hematologicznej, lecz tego nie uczynił. Od około 3 -4 dni obserwował kaszel, osłabienie, gorączkę do 40 C – w dniach 29 -30. 04. 15 hospitalizowany w Oddz. Internistycznym, gdzie rozpoznano prawostronne zapalenie płuc o ciężkim przebiegu oraz progresję nieleczonej przewlekłej białaczki limfatycznej.

Pacjent 1 Przy przyjęciu w dniu 30. 04. 2015: stan bardzo ciężki, ECOG-3/4, podsypiający, w prostym logicznym kontakcie, świadomy, przytomny, zgłaszał pogorszenie widzenia. W bad. fizykalnym – kachektyczny, osłuchowo prawostronnie rzężenia i trzeszczenia, lewostronnie pojedyncze trzeszczenia, ASM, tachypnoe 22/min, brzuch wysklepiony ponad poziom klatki piersiowej, miękki, tkliwy, bez objawów otrzewnowych, hepatosplenomegalia, liczne pakiety węzłów chłonnych wyczuwalne przez powłoki jamy brzusznej, węzły chłonne szyjne, pachowe, pachwinowe do 2 -3 cm średnicy, zorganizowane w pakiety, stan po ropowicy uda lewego oraz liczne blizny i ubytki skóry podudzia lewego.

Pacjent 1 Morfologia krwi z rozmazem: WBC 982. 77 10*3/u. L [4 -10] , IG% 0. 3 % , NEUT% 1. 6 % [40 -75] , LYMPH% 89. 4 % [25 -45] , MONO% 9 % [2 -12] , EO% 0 % [1 -6] , BASO% 0 % , NRBC% 0 % , IG# 2. 72 10*3/u. L , NEUT# 14. 99 10*3/u. L [1. 6 -7. 5] , LYMPH# 878. 61 10*3/u. L [1 -4] , MONO# 88. 9 10*3/u. L [0. 08 -1. 2] , EO# 0. 07 10*3/u. L [0. 04 -0. 6] , BASO# 0. 2 10*3/u. L [0 -0. 1] , NRBC# 0. 41 10*3/u. L , RBC 2. 06 10*6/u. L [4. 5 -5. 9] , HGB 5. 8 g/d. L [14 -18] , HCT 19. 1 % [37 -53] , MCV 92. 7 f. L [81 -98] , MCH 28. 2 pg [26 -34] , MCHC 30. 4 g/d. L [31 -37] , RDW-SD 63. 2 f. L [37 -54] , RDW-CV % 18. 9 % [11 -16] , PLT 51 10*3/u. L [130 -400] , PDW 12. 4 f. L [9 -17] , MPV 10 f. L [9 -13] , P-LCR 28. 2 % [13 -43].

Pacjent 1 W badaniach laboratoryjnych: W morfologii krwi obwodowej – leukocyty 982, 77 G/l, hemoglobina 5, 8 g/dl, trombocyty 51 G/l, prokalcytonina 36, 02 ng/ml, Sa. O 2 82 -84%, W badaniach biochemicznych – zwiększone stężenie glukozy, CRP, LDH, mocznika, kwasu moczowego, ASPAT, ALP, bilirubiny całkowitej i bezpośredniej, magnezu, fibrynogenu, D-dimerów obniżone – potasu, białka całkowitego, albumin Jakie powinno być dalsze postępowanie z pacjentem?

Pacjent 1 Przebieg leczenia: Pacjenta zamonitorowano, nawodniono, z powodu zespołu leukostazy wykonano pilną leukaferezę, po której podano z przyczyn życiowych pierwszy cykl chemioterapii CVP we frakcjonowanych dawkach wraz z dożylnymi kortykosteroidami. Przetoczono KKCz. Ponadto stosowano antybiotykoterapię szerokospektralną i leczenie wspomagające, uzyskując w kolejnych dniach pobytu poprawę stanu ogólnego chorego, wraz z umiarkowaną cytoredukcją i spadkiem parametrów stanu zapalnego. Z powodu ponownego wzrostu leukocytozy w dniu 8. 05. 15 przeprowadzono kolejny zabieg leukaferezy oraz zrealizowano drugi i trzeci cykl chemioterapii CVP w dniach 8. 05. 15 i 28. 05. 15, po których obserwowano dalszą cytoredukcję i umiarkowanego stopnia zmiejszenie rozmiarów węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. Z powodu niedostatecznej odpowiedzi osiągniętej po realizacji 3 cykli CVP zmieniono protokół terapeutyczny na FC-R, którego pierwszy cykl przeprowadzono z dobrą tolerancją.

Pacjent 1 Leukafereza – metoda selektywnego mechanicznego oczyszczenia osocza z elementów morfotycznych – leukocytów (granulocytów, monocytów, blastów białaczkowych, komórek macierzystych krwi obwodowej CD 34+) przy użyciu separatora.

Hiperleukocytoza Definicja: leukocyty > 100 G/l Prowadzi do powikłań: - zespół leukostazy - DIC – zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego - TLS – zespół lizy guza Ryzyko powikłań zależy od biologii komórek białaczkowych. Epidemiologia: - AML – ostra białaczka szpikowa (10 -20%) - podtypy M 4, M 5, microgranular variant M 3 - ALL – ostra białaczka limfoblastyczna (10 -30%) – podtypy T-komórkowe, mężczyźni, niemowlęta, 10 -20 r. ż. (rzadko zespół leukostazy) - BL – chłoniak/białaczka Burkitta – głównie TLS - CLL – przewlekła białaczka limfocytowa – objawowa > 400 G/l (rzadko zespół leukostazy) - CML – przewlekła białaczka szpikowa – głównie w fazie kryzy blastycznej

Zespół leukostazy - objawowa hiperleukocytoza (pojęcie kliniczne, nie laboratoryjne) - zaburzenia przepływu krwi i perfuzji tkanek w wyniku akumulacji komórek białaczkowych w świetle naczyń mikrokrążenia, często z aktywacją krzepnięcia - najczęściej dotyczy płuc (30%) i OUN (40%) Objawy: - duszność, hipoksja, rozlane krwawienie pęcherzykowe, ostra niewydolność oddechowa - zaburzenia widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwotoki siatkówkowe - zaburzenia świadomości, zawroty głowy, szum w uszach, senność, bóle głowy, delirium, śpiączka, ogniskowe deficyty neurologiczne, krwawienie śródczaszkowe - niedokrwienie mięśnia sercowego/OZW - ostre niedokrwienie kończyn - zakrzepica żyły nerkowej, pogorszenie niewydolności nerek - priapizm - zawały jelit - gorączka (wynika z uwalniania cytokin lub towarzyszącej infekcji) - niekiedy u pacjentów tuż po rozpoczęciu chemioterapii następuje

Zespół leukostazy W badaniach laboratoryjnych: - pseudohipoksemia - pseudohipoglikemia - pseudohiperkaliemia - hipokalcemia - hiperfosfatemia - hiperurykemia - kwasica mleczanowa - cechy DIC – około 40% - cechy TLS – około 10%

Zespół leukostazy Leczenie: - pilna leukafereza – 2 zabiegi w odstępie 12 -24 godzin Źródło: Hematologia. Robak T i wsp. Wyd. 1. 2016 strona 158

Zespół leukostazy Leczenie: - cytoredukcja: hydroksykarbamid 50 -100 mg/kg, zwykle 2 -4 g/dobę, redukcja wartości leukocytozy o 50 -80% w ciągu 24 -48 godzin - chemioterapia indukująca remisję – wdrażana, gdy leukocyty < 50 G/l - odpowiednie nawodnienie i profilaktyka zespołu lizy guza - opanowanie zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego - transfuzje KKCz – ostrożnie, powoli w czasie lub po zakończeniu zabiegu leukaferezy - transfuzje KKP – utrzymanie poziomu PLT > 20 -30 G/l - antybiotykoterapia - glikokortykosteroidy

Zespół leukostazy Przeciwskazania do leukaferezy: - ostra białaczka promielocytowa - niewydolność krążeniowo-oddechowa - ciężkie choroby kardiologiczne - ciężkie zaburzenia krzepnięcia

Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) -10 -15% z nowotworami uogólnionymi, 15% chorych na białaczki - uogólniona aktywacja krzepnięcia z zaburzeniami fibrynolizy + koagulopatia ze zużycia - w obrazie klinicznym krwawienia (60%) oraz powikłania zakrzepowe - 3 rodzaje DIC towarzyszącemu nowotworom: prokoagulacyjny, hiperfibrynolityczny, subkliniczny - rozpoznanie – seryjna analiza liczby płytek krwi, czasów krzepnięcia PT i a. PTT, markerów degradacji fibryny: monomery fibryny, FDP, D-dimery, stężenia fibrynogenu

Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) Postępowanie: - leczenie choroby podstawowej - przetoczenia preparatów krwiopochodnych: KKCz – gdy doszło do znacznej utraty krwi FFP 10 -15 ml/kg – czynne krwawienie i wydłużenie > 1, 5 -krotnie a. PTT lub PT FFP 15 ml/kg co 12 -24 h lub krioprecypitat 1 jedn. /10 kg co 24 h – czynne krwawienie i fibrynogen < 1, 0 g/l KKP 1 -2 jedn. /kg – PLT < 20 G/l lub PLT < 50 G/l + skaza krwotoczna - heparyny (kontrowersyjne) – należy rozważyć w przypadkach z przeważającymi objawami zakrzepowymi - inhibitory fibrynolizy – kwas traneksamowy 10 -15 mg/kg w DIC z nasiloną fibrynolizą - w ostrej białaczce promielocytowej – DIC z hiperfibrynolizą, groźne dla życia powikłania krwotoczne u około 5% (65% krwawienia wewnątrzczaszkowe/32% krwawienia płucne) – wymagane zastosowanie ATRA (all-trans retinoic acid) lub ATO (trójtlenku arsenu)

Zespół rozpadu nowotworu (TLS) - zagrażający życiu zespół zaburzeń metabolicznych wynikających z szybkiego rozpadu komórek nowotworowych - duża aktywność proliferacyjna i duża chemiowrażliwość nowotworu - postać spontaniczna – chłoniak Burkitta, ostre białaczki z wysoką hiperleukocytozą - postać indukowana – ostre białaczki (ALL > 100 G/l, AML > 50 G/l), chłoniak Burkitta, chłoniaki limfoblastyczne - niewydolność nerek zwiększa ryzyko pojawienia się TLS - zaburzenia metaboliczne – hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, kwasica metaboliczna - objawy – ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca/nagły zgon sercowy, hipotensja, niewydolność serca, drgawki, nadpobudliwość nerwowo-mięśniowa

Zespół rozpadu nowotworu (TLS) Postępowanie: 1. profilaktyka – nawodnienie 3 l/m 2/24 h 0, 9% Na. Cl + allopurynol 600 -900 mg/24 h + ew. leukafereza 2. leczenie – diureza forsowana diuretykiem pętlowym > 3 l/24 h, godzinowa 100 ml/h + allopurynol 500 mg/m 2/dobę - w przypadku ciężkiej hiperurykemii – rasburykaza (rekombinowana oksydaza ksantynowa) 0, 2 mg/kg/dobę dożylnie - hemodializa w przypadku rozwoju ostrej niewydolności nerek - wyrównywanie zaburzeń elektrolitowych

Hiperkalcemia - podwyższone stężeni wapnia całkowitego > 2, 6 mmol/l (10, 5 mg/dl) lub wapnia zjonizowanego > 1, 25 mmol/l (5 mg/dl) - w przypadku zaburzeń białkowych (hipoproteinemia, hipoalbuminemia): obliczenie stężenia wapnia skorygowanego (mg/dl) = [zmierzone stężenie wapnia (mg/dl) – stężenie albumin (g/dl) ] + 4 - w hiperproteinemii – możliwa hiperkalcemia rzekoma Najczęstsze przyczyny: - nasilona osteoliza w szpiczaku plazmocytowym - chłoniaki i białaczki – zespół paranowotworowy lub nasilona osteoliza (PTH -niezależna) lub wytwarzanie 1, 25(OH)2 D 3 - nowotwory tkanki kostnej, przerzuty do tkanki kostnej - pierwotna nadczynność przytarczyc - przedawkowanie witaminy D 3 - przetrwałe unieruchomienie - diuretyki tiazydowe, teofilina - nadczynność tarczycy - adynamiczna choroba kości u chorych dializowanych

Hiperkalcemia Łagodna hiperkalcemia < 3, 0 mmol/l (12 mg/dl) – bezobjawowa Umiarkowana i ciężka hiperkalcemia 3, 0 – 3, 75 mmol/l (12 -15 mg/dl) i szybko narastająca – zespół hiperkalcemiczny: 1. zaburzenia czynności nerek – wielomocz, hiperkalciuria (kamica i wapnica nerek) 2. objawy ze strony układu pokarmowego – brak apetytu, nudności, wymioty, zaparcie, choroba wrzodowa żołądka/dwunastnicy, zapalenie trzustki, kamica żółciowa 3. objawy sercowo-naczyniowe – nadciśnienie tętnicze, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, nadwrażliwość na glikozydy naparstnicy 4. objawy nerwowo-mięśniowe – osłabienie mięśni, odruchów ścięgnistych, przemijające porażenia mięśni twarzy 5. objawy ze strony OUN – ból głowy, depresja, zaburzenia orientacji, senność, śpiączka 6. odwodnienie W bardzo ciężkiej hiperkalcemii > 3, 75 mmol/l (15 mg/dl) – przełom hiperkalcemiczny: zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia rytmu serca, odwodnienie, zgon. W EKG – wydłużenie odstępu PQ, skrócenie QT, szeroki załamek T,

Hiperkalcemia Postępowanie: - obfite nawodnienie – 3 -5 litrów/dobę (~ 3 l/m 2/dobę) 0, 9% Na. Cl - diureza wymuszona furosemidem 20 -40 mg i. v. , diureza: 150 -200 ml/h - zmniejszanie uwalniania wapnia z kości – kalcytonina 100 UI 2 -4 x dz. i. v. lub bisfosfoniany (np. pamidronian 60 -90 mg/2 h i. v. lub zoledronian 4 mg/15 min i. v. ) lub denosumab - hamowanie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego – glikokortykosteroidy (np. hydrokortyzon 100 mg i. v. co 6 h) - w ciężkich przypadkach – hemodializa W przewlekłej hiperkalcemii nowotworowej dodatkowo: - mitramycyna 25 ug/kg przez 4 -6 h i. v. lub

Zespół żyły głównej górnej - zespół objawów spowodowanych utrudnieniem odpływu krwi z żyły głównej górnej do prawego przedsionka serca - 2 -4% chorych na raka płuca i 2 -4% chorych na chłoniaki Najczęstsze przyczyny: - zwężenie żyły głównej górnej 1. ucisk z zewnątrz + naciek nowotworowy ściany żyły – rak płuca (60 -80%), chłoniaki (10 -15%), przerzuty raka piersi, nowotwory zarodkowe śródpiersia, grasiczaki 2. przyczyny nienowotworowe – tętniak aorty, przewlekłe zapalenie śródpiersia - zakrzepica żyły głównej górnej – odcewnikowa lub wtórna do guza śródpiersia - guz prawego przedsionka serca

Zespół żyły głównej górnej Objawy: - obrzęk, rumień lub zasinienie twarzy - przekrwienie spojówek - obrzęk kończyn górnych - objawy związane ze wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego: ból i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, drgawki - stałe wypełnienie żył szyjnych i dodatni objaw Pembertona - duszność - chrypka - trudności w połykaniu - stridor Badaniem z wyboru przy podejrzeniu ZŻGG jest TK klatki piersiowej. RTG klatki piersiowej jest prawidłowe w 5 -15%

Zespół żyły głównej górnej Leczenie objawowe: - deksametazon 16 -32 mg/d i. v. przez 7 dni, następnie zmniejszanie dawki - opanowanie duszności – morfina, midazolam, tlenoterapia - diuretyk pętlowy - heparyna drobnocząsteczkowa – profilaktycznie lub leczniczo Leczenie przyczynowe: - pilne napromieniowanie śródpiersia – w większości nowotworów postępowanie z wyboru - chemioterapia – w przypadku nowotworów chemiowrażliwych: chłoniaki, rak płuca, nowotwory zarodkowe - wprowadzenie stentu do żyły głównej górnej (zniesienie dolegliwości u >75% chorych w ciągu 48 -72 h po zabiegu) - w przypadku zakrzepicy – również rozważenie trombolizy

Zespół różnicowania w ostrej białaczce promielocytowej - zagrażające życiu powikłanie leczenia indukującego ostrej białaczki szpikowej M 3 – promielocytowej po zastosowaniu ATRA lub ATO - występuje u 25% pacjentów w ciągu 7 -12 od rozpoczęcia leczenia - patomechanizm nie jest znany, prawdopodobnie cytokinozależny - objawy: gorączka, narastająca duszność, obrzęki obwodowe, wysypka skórna, nacieki w płucach, płyn w jamie opłucnej i osierdziu, hipotensja, niewydolność nerek - ryzyko zwiększone przy leukocytozie > 50 G/l - leczenie: deksametazon 2 x 10 mg iv do czasu ustąpienia objawów, niekiedy konieczna dializoterapia i respiroterapia

Gorączka neutropeniczna - neutropenia jest najczęstszym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, wynika z mielotoksycznego działania chemio- lub radioterapii lub nacieku szpiku przez komórki nowotworowe - gorączka neutropeniczna – 10 -50% chorych z guzami litymi, > 80% chorych z nowotworami układu krwiotwórczego Definicja gorączki neutropenicznej: 1. temperatura w jamie ustnej ≥ 38, 3 C w pojedynczym pomiarze lub ≥ 38 C utrzymująca się przez 1 godzinę 2. liczba neutrofilów < 500/ul lub przewidywany spadek do < 500/ul w ciągu 48 h Pacjenci z GN mają rzadko objawy miejscowe zakażenia lub są one słabo wyrażone. Najczęściej infekcje bakteryjne (Gram+ > Gram-), rzadziej grzybicze i wirusowe. Zakażenia krwi – 13 -60% chorych, śmiertelność 12 -42%. Najcięższe postacie zakażeń:

Gorączka neutropeniczna Postępowanie: - bezwłocznie szerokospektralna antybiotykoterapia empiryczna, u chorych z grup dużego ryzyka powikłań i zgonu: karbapenem lub piperacylina z tazobaktamem lub ceftazydym lub cefepim i. v. - dołączenie leku przeciwgrzybiczego np. flukonazol i. v. - badania mikrobiologiczne – identyfikacja odpowiedzialnego za zakażenie patogenu udaje się u 20 -30% pacjentów - zastosowanie granulocytarnych czynników wzrostu G-CSF lub GMCSF, jeżeli pacjent nie otrzymał ich w ramach profilaktyki pierwotnej lub wtórnej Obowiązuje regularna ocena stanu pacjenta, skuteczności stosowanej antybiotykoterapii, rozwoju powikłań co 24 -48 h. W razie poprawy lub identyfikacji czynnika infekcyjnego – deeskalacja antybiotykoterapii.

Profilaktyka u niegorączkujących chorych z 1) reżim sanitarny, higiena rąk i kaszlu, niekiedy izolacja pacjenta neutropenią 2) profilaktyczne zastosowanie fluorochinolonu (ciprofloksacyna, lewofloksacyna) – tylko u chorych z grupy dużego ryzyka 3) profilaktyczne zastosowanie leków przeciwgrzybiczych (azoli, echinokandyn) oraz przeciwwirusowych (acyklowir) – tylko u chorych poddawanych allo-HCT oraz chemioterapii indukującej remisję w ostrej białaczce szpikowej 4) profilaktyczne zastosowanie kotrimoksazolu u chorych z czynnikami ryzyka zakażenia Pneumocystis jiroveci – analogi puryn, kortykoterapia > 1 miesiąca 5) profilaktyka za pomocą G-CSF (filgrastim, lenograstim) lub GM-CSF (molgramostym, regramostym, sargramostym): - pierwotna – zalecana już w trakcie pierwszego cyklu chemioterapii, gdy ryzyko rozwoju gorączki neutropenicznej > 20%, do rozważenia także w przypadku intensywnej chemioterapii - wtórna – zalecana u chorych z powikłaniami związanymi z neutropenią, które wystąpiły po pierwszym cyklu chemioterapii, a redukcja dawek leków cytotoksycznych lub opóźnienie ich podania może wpłynąć na przeżycie

Dziękuję za uwagę.