CHONIAK ZIARNICZY Piotr Boguradzki Katedra i Klinika Hematologii

CHŁONIAK ZIARNICZY Piotr Boguradzki Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie Warszawa 11. 09. 2004

Historia Malpighi-1665 Hodgkin-(1798 -1866), 1832 -’Enlargement of the lymph nodes and spleen accompanied by anemia’-England-Guy’s Hospital Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of the Lymphatic Glands and Spleen (or Hodgink’s Disease) Greenfield-1878 -pierwszy opis komórek Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha) Sternberg-1898 -dokładny opis komórek i ich charakterystyka Reed-1902 -kwasochłonność jąderek Seif i Spriggs-1967 -bad. cytogenetyczne

Epidemiologia Zachorowalność - 2 -3 /100 000/ rok - 2 -3% wszystkich nowotworów Przewaga mężczyzn Przewaga rasy białej

Etiopatogeneza Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr Czynnik środowiskowy Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u osób z antygenami HLA: A 1 B 5 i B 18 Czynniki zawodowe Narażenie na promieniowanie jonizujące Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne

Hipoteza patogenezy wg Collinsa Transformacja kom. limfoidalnej lub histiocytarnej pod wpływem zakażenia wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt aktywowany -transformacja blastyczna aktywowany klon - reakcja prawidłowych limfocytów - aktywowany klon – chłoniak ziarniczy Zwiększona produkcja cytokin Proliferacja komórek typowych dla tkanki ziarniczej

Hipoteza patogenezy 1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek transformujących virusa EBV – ochrona komórek przed apoptozą (komórki B przestające produkować przeciwciała ulegają spontanicznej apoptozie) Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji przechodzi zakażenie EBV – Przejściowa obecność wirusa zapoczątkowuje lawinę zdarzeń prowadzących do destabilizacji kontroli cyklu komórkowego, ale nie jest konieczna dla uzyskania końcowej transformacji.

Definicja „Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki ziarniczej w węzłach chłonnych, śledzionie, oraz narządach pozalimfatycznych”

Komórki Reed - Sternberga Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z jądrem płatowym, z charakterystycznymi, kwasochłonnymi jąderkami, zajmującymi ok. 1/3 części jądra, czasem z jasnym halo wokół jąderka - wyraz brzeżnego zagęszczenia chromatyny z pozostawieniem pustej przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej

Komórka L-H limfocytowo-histiocytowy-kom. ”kukurydziana-popcorn” kom. duża, śr. obfita, b. jasna cytoplazma, poliploidalne jądro o “ poskręcanym” obrzeżu, b. małe, niewidoczne jąderko

Synteza cytokin Komórki Reed – Sternberga: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13 TNF-alfa, TNF-beta Cz. wzrostowe - M-CSF, GM-CSF

Klasyfikacja WHO/REAL Klasyczny chłoniak ziarniczy: - bogaty w limfocyty (LR), - stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II, - postać mieszana (MC), - zanik limfocytów (LD). Chłoniak ziarniczy guzkowy: - przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost rozlany,

Klasyfikacja REAL Klasyczny chłoniak ziarniczy CD 15 + CD 20 - CD 30 + Guzkowy chłoniak ziarniczy CD 15 - CD 20 + CD 30 -

Klasyfikacja wg Rye’a Podtypy Względna częstość Bogaty w limfocyty (LP), 5 letnie przeżycie 5 -10% 90% Stwardnienie guzkowe (NS) 50 -60% 80% Postać mieszana (MC), 50 -60% Zanik limfocytów (LD) 30% 5% 20%

Objawy kliniczne Powiększenie węzłów chłonych (np. szyjnych) Objawy ogólne – stany gorączkowe – wzmożona potliwość – ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności) Postacie kliniczne: – śródpiersiowa – płucna – brzuszna

Wyniki badań - morfologia Niedokrwistość : normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia – hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach – ciężka niedokrwistość - w przypadkach zaawansowanych z zajęciem szpiku (odsetek retikulocytów w normie lub zmniejszony) Hyperleukocytoza z neutrofilią - limfopenia i monocytoza -eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL Płytki krwi - niewielkiego stopnia nadpłytkowość, małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)

Wyniki badań biochemicznych nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry nerkowe (zmiany ziarnicze narządowe) proteinogram-hipergammaglobulinemia-często, hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie wątroby) fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie wątroby, zmiany kostne) podwyższone LDH, B 2 -mikroglobulina-w aktywnej postaci wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów CD 25 i CD 30 -w aktywnej postaci zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy, oraz cynku i miedzi w surowicy

Rozpoznanie Tylko na podstawie badania hist-pat węzła chłonnego lub innego zajętego narządu. Do badania należy pobrać CAŁY węzeł

Niezbędne badania Pobranie i badanie hist-pat powiększonego węzłą chłonnego Wywiad (objawy ogólne) Dokładne badanie przedmiotowe Badania laboratoryjne RTG klp (AP i bok) CT klatki piersiowej CT j. brzusznej Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku

Badania uzupełniające PET – Pozytronowa tomografia emisyjna Scyntygrafia z użyciem izototu Galu Scyntygrafia kości Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją wątroby, węzłów chłonnych Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem wycinka do badania histopatologicznego NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału kręgowego, OUN

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego Stopień zaawansowania choroby Charakterystyka kliniczna Stopień I Zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub narządu pozalimfatycznego (IE) – ogniskowe Stopień II Zajęcie dwu lub więcej grup węzłów lub ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego z zajęciem 1 lub więcej grup węzłów-wszystko po jednej stronie przepony. (liczba regionów oznaczana liczbą np. II 2, II 3)

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego Stopień III Zajęcie węzłów chł. po obu stronach przepony, któremu może towarzyszyć ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego (IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu (IIIES) III 1 Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych, węzłów krezkowych, węzłów dorzecza żyły wrotnej III 2 Z zajęciem węzłów okołoaortalnych, biodrowych i trzewnych Stopień IV Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia węzłów • Dodatkowe oznaczenia-A, B, X, E ewent. skróty zajętych narządów: H, M, P, L, O, D, N, S • CS, PS

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego

Rozpoznanie różnicowe Choroby nowotworowe – – Infekcje – – – zak. bakteryjne - gruźlica, kiła, promienica zak. wirusowe - mononukleoza, ch. kociego pazura zak. pierwotniakowe - toksoplazmoza Odczynowy przerost węzłów – – – NHL (ALCL, chłoniak Lennerta , AILD) przerzuty nowotworowe do węzłów zapalny - miejscowe zak. ropne odczyny alergiczne kolagenozy Inne – reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty hydantoinowe

Niekorzystne czynniki rokownicze Wiek > 40 lat Histologiczne podtypy LD, MC Zaawansowany nowotwór: - Masywne zmiany w śródpiersiu - Zajęcie węzłów wnęki - Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów - Otrzewnowe węzły > 5 cm - Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia - Objawy grupy B Wyniki badań laboratoryjnych: Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej 0, 6 x 10 9/l, leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny < 10, 5 g%, poziom albumin poniżej 3, 5 g%, podwyższona B 2 -mikroglobulina

Czynniki Ryzyka Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Wiek powyżej 45 r. ż Płeć męska Stopień IV (wg Ann-Arbor ) Hb poniżej 10, 5 g/dl Albuminy poniżej 4 g/dl Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8% Leukocyty powyżej 15000/ul. każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie przeżycie wolne od choroby o ok. 7% Ale nawet chorzy z 5 -7 czynnikami maja w 40 -50% 5 letni okres wolny od choroby po I linii chemioterapii.

Metody leczenia Chemioterapia – wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia paliatywnego) – niska wartość cht podtrzymującej – wysokodawkowa ch. t. poprzedzająca autologiczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych Radioterapia Leczenie chirurgiczne-sporadyczne Immunoterapia – interferon-alfa – monoklonalne p/ciała anty CD 25 i CD 30

Polichemiotrapia policykliczna ABVD - „Złoty standard” – Adriamycyna-25 mg/m 2 iv 1 i 15 dnia – Bleomycyna-10 mg/m 2 iv 1 i 15 dnia – Winblastyna 6 mg/m 2 iv 1 i 15 dnia – Dakarbazyna 375 mg/m 2 iv 1 i 15 dnia MOPP – Nitrogranulogen 6 mg/m 2 iv 1 i 8 dnia – Winkrystyna-1, 4 mg/m 2 iv 1 i 8 dnia – Prokarbazyna 100 mg/m 2 p. o. 1 -14 dzień – Prednizon-40 mg/m 2 p. o. 1 -14 dzień

Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego chłoniaków ziarniczych Grupa chorych Stopień zaawansowania Sposób postępowania Wczesne stadium zaawansowania Rokowanie korzystne CS I-II A/B bez niekorzystnych czynników rokowniczych 4 -6: EF, RT (30 -36 Gy/T) ABVD, EBVP, VBM + IF RT (20 -36 Gy/T) Wczesne stadium zaawansowania Rokowanie niekorzystne CSI A/B, -IIA obecność 4 -6: ABVD, niekorzystnych MOPP/ABV, Stanford V czynników + IF RT (20 -36 Gy/T) rokowniczych Późne stadium Choroba zaawansowana CS IIB -obecność niekorzystnych czynników rokowniczych CSIII A/B , CSIV A/B 6 -8: ABVD, MOPP/ABV, CHLVPP/EVA, BEACOPP + IF RT (2036 Gy/T)

Tabela 44. 6 -8 Favorable Prognostic

Tablica 44. 6 -9 Poor Prognostic

Leczenie H. D. -st. zaawansowane

Przeżycie chorych - st I - II

Przeżycie-st. IA-IIIB

Radioterapia w warunkach terapii megawoltowej wiązką promieni X z przyśpieszacza liniowego lub wiązką promieni gamma 60 Co, przy zachowanej odległości źródło-skóra >80 cm (maksymalna kumulacyjna dawka promieniowania 44 Gy (4400 radów) powinna być zastosowana w ciągu czterech tygodni)

Techniki napromieniania Radykalne napromienianie t. zw. pól płaszczowych (mantle zone) – napromienianie płaszczowe górne -pole I (w. chł. szyjne, nadodobojczykowe, pachowe, śródpiersie) – płaszczowe dolne , tzw „odwrócone Y”-pola III+II – napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI – napromienianie całkowite węzłów ch. -TNI (Total nodal irradiation)-pole I+II+III – napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako uzupełnienie ch. t. w postaciach zaawansowanych -IF (Involved Field)

Postępowanie terapeutyczne radioterapia Napromienianie techniką wielkopolową-STNI i TNI-w st. IA, III, IIISA Napromienianie techniką wielkopolową przy odpowiednim zmniejszeniu dawek całkowitych (w skojarzeniu z cht)-w st. IB, IIB napromienianie z ograniczonych pól-IF (utrwalenie remisji)-st. IIIB, IV

Weryfikacja skuteczności leczenia Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu stwierdzenia cofnięcia się wszystkich wykazanych uprzednio nieprawidłowości

Rekomendacje sposobu postępowania w pierwotnej oporności na leczenie i w nawrotach chłoniaka ziarniczego Sytuacja kliniczna Zalecany sposób postępowania Nawrót po radioterapii radykalnej Chemioterapia konwencjonalna Nawrót miejscowy, ograniczony, Radioterapia ratunkowa dotyczy węzłów chłonnych; chorzy CSI-II bez objawów ogólnych i bez uprzednio stosowanej radioterapii Pierwotna progresja ziarnicy Oporność na leczenie pierwszego rzutu HDCT + ASCT Wznowa wczesna ziarnicy HDCT + ASCT Wznowa późna ziarnicy HDCT + ASCT

Polichemioterapia-inne Stanford V – Dox-25 mg/m 2 i. v. – VBL-6 mg/m 2 i. v. – NTG-6 mg/m 2 i. v. – VCR-1. 4 mg/m 2 i. v. – Bleo-5 mg/m 2 i. v. – Vep-60 mg/m 2 i. v. – PDN-40 mg/m 2 p. o. BEACOPP – Bleo-10 mg/m 2 i. v. – Vep-100 mg/m 2 i. v. – Dox-25 mg/m 2 i. v. – CPA-650 mg/m 2 i. v. – VCR-1. 4 mg/m 2 i. v. – Proc 100 mg/m 2 p. o. – PDN-40 mg/m 2 p. o.

Kwalifikacja do autologicznego przeszczepienia szpiku Oporność na leczenie Wznowa choroby Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji

Nowe leki i immunoterapia Winorelbina Idarubicyna Gemcytabina Rituximab Tc-anty CD 30 -Ber-H 2 Przeciwciała antyferrytynowe IL-2

Powikłania leczenia 1) Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu 2) Wyindukowane nowotwory wtórne: ostre białaczki, chłoniaki nieziarnicze o wysokim stopniu złośliwości, guzy lite (najczęściej raki gruczołu piersiowego i płuc) 3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub napromienianiu śledziony

Powikłania leczenia Objawy uboczne poważne: Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i antracyklinach Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży Oportunistyczne infekcje Problemy psychologiczne

Powikłania leczenia Objawy uboczne o mniejszym znaczeniu: Niedoczynność tarczycy Przejściowe i odwracalne zaburzenia neurologiczne po napromienianiu techniką płaszczową Przewlekłe zaburzenia czynności limfocytów

Czynniki wpływające na wynik HDCT+ASCT Stan choroby bezpośrednio przed HDCT+ASCT. -CR, PR, SD, PD. Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa programy chemioterapii Duża masa nowotworu Występowanie zmian ziarniczych pozawęzłowych Obecność objawów ogólnych Zły stan biologiczny chorego (>2 wg. ECOG)

Leczenie