Niedokrwistoci megaloblastyczne Monika Paluszewska Katedra i Klinika Hematologii

Niedokrwistości megaloblastyczne Monika Paluszewska Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM

Niedokrwistości megaloblastyczne zaburzenia dojrzewania komórek układu krwiotwórczego (tor megaloblastyczny) p nieefektywna hematopoeza p przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA p spowodowane są zwykle niedoborem lub nieprawidłową przemianą wit. B 12 i/lub kwasu foliowego p

Przyczyny makrocytozy z normoblastyczną erytropoezą przewlekłe nadużywanie alkoholu p jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów hematologicznych (obecność zimnych aglutynin, hiperleukocytoza) p choroby wątroby p hemoliza p niedoczynność tarczycy (mechanizm nieznany) p znaczna hiperglikemia p ciąża p

Inne przyczyny megaloblastozy leki (np. metotreksat, antymetabolity puryn, hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, leki przeciwdrgawkowe, trimetoprim, trójtlenek arsenu, acyklowir) p zespoły mielodysplastyczne p erytroleukemia p wrodzone zaburzenia syntezy DNA p

Witamina B 12 jej funkcja jest ściśle związana z funkcją kwasu foliowego w syntezie DNA p pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu oraz przekształcenia metylomalonylokoenzymu A w sukcynylokoenzym A p

Witamina B 12 S-adenozylometionina uczestniczy w procesach metylacji w OUN Syntetaza metioninowa Metylokobalamina Homocysteina + 5 -metylotetrahydrofolian Kwas foliowy Metionina + Tetrahydrofolian synteza DNA

Witamina B 12 Mutaza metylomalonylo-Co. A Metylomalonylo-Co. A Sukcynylo-Co. A Adenozylokobalamina Hydrolaza Kwas metylomalonowy

Witamina B 12 (kobalamina) główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko, jaja p zawartość w przeciętnej diecie – 7 -10µg p dzienne zapotrzebowanie – 2, 5 -5µg p wchłanianie z diety - 1 -5µg p zawartość w organizmie – 2 -5 mg p

Witamina B 12 (kobalamina) uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami śliny p wiązanie wit. B 12 z czynnikiem wewnętrznym (IF) p wiązanie kompleksu IF-B 12 z receptorami komórek nabłonka jelita krętego (p. H 6, 5 -9, 0, jony Ca 2+, Mg 2+) p wiązanie z transkobalaminami (20% - Tc. II, 80% Tc. I) i transport do szpiku, wątroby i innych komórek p

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B 12 p objawy ze strony układu krwiotwórczego n n p objawy niedokrwistości (osłabienie, nietolerancja wysiłku, duszność) bladożółtawe zabarwienie skóry objawy ze strony przewodu pokarmowego n n n zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka nudności, zaparcia lub biegunki zaburzenia poczucia smaku

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B 12 p objawy neurologiczne (są spowodowane demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego i kory mózgowej) n n n parestezje w zakresie rąk i stóp drętwienia kończyn zaburzenia chodu utrata czucia wibracji i pozycji kończyn (uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia) zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja, objawy paranoidalne) mogą pojawić się bez typowych zmian hematologicznych

Objawy kliniczne witaminy B 12 niedoboru zaburzenia odporności (zmniejszenie liczby limfocytów CD 8+, upośledzona funkcja limfocytów NK) p zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i ryzyka złamania kości udowej (stymulacja aktywności osteoklastów przez TNFα) p

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12 badanie podmiotowe (dieta, przebyte operacje żołądka, objawy ze strony przewodu pokarmowego) p badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena śledziony, badanie neurologiczne) p badania diagnostyczne zależnie od objawów klinicznych i ew. wykluczające inne choroby przebiegające z makrocytozą p

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12 p badanie morfologiczne krwi obwodowej n n n p makrocytoza erytrocytów (zwykle MCV >110µm 3) hipersegmentacja jąder granulocytów (>5% granulocytów z jądrem z 5 płatami) małopłytkowość, leukopenia badanie cytologiczne szpiku kostnego (? ) n n n odnowa megaloblastyczna obecność metamielocytów i pałek olbrzymich hipersegmentacja jąder granulocytów

Obraz krwi obwodowej w niedokrwistości megaloblastycznej

Obraz szpiku w niedokrwistości megaloblastycznej

Obraz szpiku w niedokrwistości megaloblastycznej

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12 p badania biochemiczne n n n nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny wolnej (bilirubina całk. 2– 3 mg%) zwiększona aktywność LDH stężenie witaminy B 12 i kwasu foliowego badanie gospodarki żelazowej stężenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny (zwiekszone stężenie homocysteiny jest czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych) badanie stężenia transkobalaminy

Badanie stężenia wit. B 12 fałszywie niskie fałszywie prawidłowe/wysokie niedobór kwasu foliowego ciąża leki antykoncepcyjne szpiczak mnogi zakażenie HIV ch. mieloproliferacyjne niewydolność nerek choroby wątroby niedobór transkobalaminy wrodzone zaburzenia metabolizmu wit. B 12 błąd metody badania

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12 p badania stężenia kwasu metylomalonowego i homocysteiny (dla potwierdzenia niedoboru wit. B 12 w przypadkach „ granicznych”) n n p zwiększenie stężenia w niewydolności nerek (MMA, t. HYS) zwiększenie stężenia w niewydolności nerek, nadużywaniu alkoholu, niedoczynności tarczycy, zaburzeniach wrodzonych, w czasie stosowania leków np. isoniazid (t. HYS) badanie stężenia transkobalaminy n zwiększenie stężenia w procesach zapalnych

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12 p badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej n n badanie histologiczne wycinka błony śluzowej test Schillinga badanie w kierunku przeciwciał przeciw czynnikowi wewnętrznemu (50 -70%) i przeciw komórkom okładzinowym (50 -90%) badanie stężenia pepsinogenu (<30μ/l = n. A-B) i gastryny (>200 ng/ = n. A-B)

Test Schilinga etap 1 - podanie doustne witaminy B 12 znakowanej radioaktywnym 57 Co i pomiar jej wydalania z moczem (dodatkowo podanie nieradioaktywnej witaminy B 12 domięśniowo) p etap 2 – podanie doustne witaminy B 12 znakowanej radioaktywnym 57 Co połączonej z czynnikiem wewnętrznym IF ( po 3 - 7 dniach) p

Test Schilinga - interpretacja p etap 1 prawidłowy n n p etap 1 nieprawidłowy + etap 2 prawidłowy n n n p niedobór w diecie częściowa gastrektomia niedokrwistość A-B gastrektomia nieprawidłowa zbiórka moczu etap 1 i 2 nieprawidłowy n n n choroby jelit, resekcje jelit niewydolność nerek nieprawidłowa flora jelitowa zakażenie Bruzdogłowcem szerokim niewydolność trzustki nieprawidłowa zbiórka moczu w obu etapach

Przyczyny niedoboru wit. B 12 p niedobór w diecie n p niedostateczne wydzielanie czynnika wewnętrznego n n n p weganizm choroba Addisona-Biermera (50%) rozległe resekcje żołądka rak i polipy żołądka zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki

Przyczyny niedoboru wit. B 12 p zaburzenia wchłaniania jelitowego n ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje n choroba Crohna n zespoły upośledzonego wchłaniania n napromienianie p Inne n bruzdogłowiec szeroki p zaburzenia wrodzone

Niedokrwistość Addisona-Biermera p p p opisana w 1849 r przez Thomasa Addisona powstaje w przebiegu zapalenia błony śluzowej żołądka typu A (autoimunologicznego) zajmującego dno i trzon żołądka, charakteryzującego się obecnością przeciwciał przeciw komórkom błony śluzowej i czynnikowi wewnętrznemu, achlorhydrią niskim stężeniem pepsynogenu I w surowicy i wysoki stężeniem w surowicy gastryny histologicznie – nacieki z komórek jednojądrowych (plazmocyty, limfocyty T i B) zawierającymi przeciwciała w błonie podśluzowej do blaszki właściwej między gruczołami, zmiany degeneracyjne komórek i jelitowa metaplazja

Niedokrwistość Addisona-Biermera p p p autoprzeciwciała przeciwko komórkom błony śluzowej żołądka łączą się z podjednostką α i β H+/K+ ATPazy żołądkowej → zniszczenia komórek i niedostatecznego wytwarzania czynnika wewnętrznego (u 85%) autoprzeciwciała przeciw IF (u 50%) niedokrwistość A-B często współwystępuje z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi (np. choroby immunologiczne tarczycy, choroba Addisona, cukrzyca, miastenia gravis) (N Engl J Med. 1998; 338; 995)

Leczenie witaminą B 12 ew. leczenie choroby podstawowej p 1000 µg i. m. przez 10 -14 dni, następnie 100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych (4 -8 tygodni), a następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do końca życia chorego p kontrola retikulocytozy po 5 -8 dniach p

Leczenie witaminą B 12 p p p p ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24 -48 godzinach zwiększenie retikulocytozy po 2 -3 dniach (max. po 5 -8 dniach) normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych po 6 -8 tygodniach normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7 dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów utrzymuje się do 10 -14 dni) normalizacja stężenia homocysteiny i kwasu metylomalonowego zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu, LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok. 6 miesięcy

Leczenie witaminą B 12 obecność objawów klinicznych (szczególnie neurologicznych) jest wskazaniem do leczenia witaminą B 12 p niskie stężenie B 12 w ciąży, w czasie stosowania antykoncepcji doustnej wymaga wyjaśnienia p u chorych w wieku podeszłym, z niewydolnością nerek, cukrzycą leczenie może być konieczne z powodu zaburzeń wykorzystania B 12 p

Leczenie witaminą B 12 p p leczenie doustnymi preparatami wit. B 12 5 -20% osób starszych ma graniczny lub niewielki niedobór wit. B 12 → 500 μ/d pozwala na uzyskanie ustąpienia biochemicznych objawów niedoboru wit. B 12 (Park S. i wsp. Nutr Rev 2006; 64: 378) p podanie wit. B 12 doustnie ( 2000 μ/d) pozwala na uzyskanie wyższego stężenia wit. B 12 w surowicy niż po podaniu domięśniowym (1000 μ/d, następnie 1 x w tygodniu, a następnie 1 x w miesiącu) po 2 i 4 miesiącach leczenia i poprawę w zakresie objawów neurologicznych (Butler CC. i wsp. Fam Pract 2006; 23: 279)

Kwas foliowy-pteroiloglutaminowy p p p zawartość w organizmie – 5 -10 mg (gł. w wątrobie), zapasy ustrojowe są wystarczające na 2 -4 miesiące główne źródło w diecie – świeże, zielone, liściaste warzywa, owoce, podroby, gotowanie zmniejsza ilość kwasu foliowego w diecie (50%) zawartość w przeciętnej diecie – 300 -800µg dzienne zapotrzebowanie – 50 -100µg, w ciąży i u kobiet karmiących – 300 -400µg wchłanianie z diety – 200 -600µg

Metabolizm kwasu foliowego hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego do monoglutaminianu (enzym dekoniugaza może być hamowana przez inne składniki diety i leki np. sulfalazynę) p wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy p metylacja i redukcja do kwasu metylotetrahydrofoliowego w komórkach błony śluzowej jelit p wiązanie z albuminami i transport do szpiku, wątroby i innych komórek p

Przyczyny niedoboru k. foliowego niedoborowa dieta p nadmierne zużycie p n n n p zaburzenia wchłaniania n p choroba trzewna, sprue tropikalna nadmierne straty n p ciąża nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna nadczynność tarczycy długotrwałe dializowanie inne n n n leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne, metotreksat choroby wątroby alkohol (wpływa na uwalnianie k. foliowego z wątroby do żółci)

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego objawy niedokrwistości p objawy schorzeń, które doprowadziły do niedoboru kwasu foliowego p nie występują objawy neurologiczne p

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego stężenie kwasu foliowego w surowicy (posiłek wpływa na stężenie kw. foliowego i prawidłowe stężenie może maskować rzeczywisty niedobór) p oznaczenie kwasu foliowego krwinek czerwonych ? p stężenie homocysteiny w surowicy – podwyższone p stężenie kwasu metylomalonowego – w normie p

Leczenie kwasem foliowym p p p leczenie podstawowej przyczyny niedoboru kwasu foliowego dawka terapeutyczna – 1 - 5 mg/dobę okres leczenia – do czasu pełnej poprawy hematologicznej leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru utrzymuje się (np. hemoliza) leczenie profilaktyczne – u kobiet planujących ciążę, w ciąży (zapobieganie uszkodzeniu układu nerwowego u płodu), karmiących może nasilić objawy neurologiczne, należy wykluczyć niedobór wit. B 12 lub w przypadkach wątpliwych podać oba leki