M WALDENSTRM I Intern klinika klinika hematologie VFN

M. WALDENSTRÖM I. Interní klinika - klinika hematologie VFN Praha

Jan Gösta Waldenström (17. 4. 1906 – 1. 12. 1996)

M. WALDENSTRÖM V roce 1944 Jan Gosta Waldenström zveřejnil popis 2 pacientů • s krvacením z nosu a z úst • s lymfadenopatií, trombocytopenií • se zvýšenou sedimentací erytrocytů • zvýšenou viskozitou séra • zvýšeným počtem lymfoidních buněk v kostní dřeni • s normálním rtg kostí . . . usoudil, že krvácení může být důsledkem hyperviskozity, při níž vlivem ztíženého průtoku drobnymi cévami docházi k jejich rupturám. . . Tento popis se stal základem pro rozpoznani choroby: Morbus Waldenström, Waldenströmova makroglobulinemie (WM)

M. WALDENSTRÖM Incidence LPL: 3/ 1000 obyvatel Pozn. incidence MM: 65/ 1000 obyvatel medián věku při dg: 63– 68 let není kurativní léčba - medián přežití mezi 5 -11 roky příčiny úmrtí: progrese, transformace, MDS, leukemie, infekce Median OS 6 let Median OS 8 let Castillo 2015

M. WALDENSTRÖM WHO (Swerdlov 2008): Definice WHO Lymfoplasmocytární lymfom charakterizovaný infiltrací kostní dřeně klonálními lymfoplasmocyty, které produkují monoklonální protein Ig. M (M-Ig. M)

M. WALDENSTRÖM WHO (Swerdlov 2016): Changes in 2016 WHO classification lymphoid neoplasms:

M. WALDENSTRÖM Klinické formy spojené s M-Ig. M Forma MGUS M-Ig. M** Doutnající (Smoldering) WM vysoká M- Ig. M příznaky* Symptomatický M. W. M-Ig. M adeno / anemie + < 3 g/l - Infiltrace Vysoká M-Ig. M dřeně >10 % příznaky - < 10 % - + > 3 g/l - +/- >10 % - + bez limitu - + >10 % + + bez limitu + + >10 % +/ - * chladové aglutininy, hemolytická anemie; kryoglobulinemie II, neuropatie; amyloidóza ** Vývoj MGUS do WM – PFS 5 let: 90 %, 10 let 81 % Gertz (Mayo) 2017 Mailankody 2016

M. WALDENSTRÖM Buňky WM jsou původem B lymfocyty z germinativního centra sekundárního folikulu, u nichž po somatické hypermutaci VH genu došlo k zástavě těsně před diferenciací do plazmatické buňky immunophenotypic protein expression profiles (i. PEPs) …multistep transformation from benign (Ig. M MGUS and smoldering WM) to malignant WM…unclear… …multidimensional flow cytometry immunophenotyping… LPL imunofenotyp: s- Ig. M+, CD 5 -/+, CD 10 -, CD 19+, CD 20+, CD 22+, CD 23 -, CD 25+, CD 27+, FMC 7+, CD 103 -, CD 138 -). Plasmat. komponenta: CD 138+, CD 38+ and CD 45 - (ev. slabě) Pavia 2015

M. WALDENSTRÖM Diagnóza WM 1/ histologie (trepano)- klonální infiltrace lymfoplasmocyty 2/ průkaz M-Ig. M v séru (imunoelektroforézou) + kvantitativní stanovení 3/ nebo imunofenotypový (flowcytometrický) průkaz lymfoplasmocytů z aspirátu kostní dřeně lymfoplasmocytární lymfom = lymfoplasmocytární infiltrace dřeně bez M-Ig. M Waldenströmova makroglobulinemie = lymfoplasmocytární infiltrace dřeně plus M-Ig. M Není korelace mezi infiltrací kostní dřeně a hladinou M-Ig. M (na rozdíl od MM) Castillo 2016

M. WALDENSTRÖM Algoritmus vstupního vyšetření Anamnéza a fyzikální vyšetření Vyšetření očního pozadí Laboratorní vyšetření - zásadní: KO, biochemie Imuno. ELFO + kvantitativně Ig (Ig. A, Ig. G, Ig. M) FLC v séru (obvykle je u 40 -60 % FLC ) ELFO séra a moči , proteinurie za 24 hodin Viskozita séra (klinické příznaky, nebo při Ig. M > 40 g/l) 2 -mikroglobulin v séru (prognóza; IPSS) Castillo 2016 (IWWM Gertz 2017 (Mayo)

M. WALDENSTRÖM Algoritmus vstupního vyšetření Ly Trepanobiopsie a aspirace kostní dřeně (1 % MM je M-Ig. M) - imunohistochemie - imunofenotypizace - FISH (del 6 q 21: 60 %) - mutace MYD 88 L 265 P (LPL 93 %; MGUS Ig. M: 55 %) CT trupu (lymfadenomegalie, organomegalie) (rtg skeletu ne) sérologie hepatitid B a C (rituximab) pokud je indikováno: kryoglobuliny , chladové aglutininy Von Willebrandt skríning průkaz amyloidu v tkáních Castillo 2016 (IWWM Gertz 2017 (Mayo)

M. WALDENSTRÖM Lymfoplasmocytární lymfom – - dg per exclusionem: Diferenciální dg: MZL, CLL/SLL, MCL, MM LPL imunofenotyp: s- Ig. M+, CD 5 -/+, CD 10 -, CD 19+, CD 20+, CD 22+, CD 23 -, CD 25+, CD 27+, FMC 7+, CD 103 -, CD 138 - Plasmat. komponenta: CD 138+, CD 38+ and CD 45 - (ev. slabě)

M. WALDENSTRÖM Diferenciální dg: MZL, CLL/SLL, MCL, MM - LPL vs MZL: oba CD 5−/CD 10− MZL - ale: LPL MYD 88 L 265 P mutace; +/- PAX 5 MZL: 1/ - MALT: M-Ig. M vs MALT GIT, slinné žlázy; 2/ - splenický: dif dg biopsie sleziny 3/ - nodální: small B-cell lymphoma with plasmacytic differentiation - LPL vs SLL/CLL: CD 5+; CD 23+; FMC 7 -) SLL/CLL - LPL vs MCL: CD 5+; cyklin D 1; FISH t(11; 14) LPL imunofenotyp: s- Ig. M+, CD 5 -/+, CD 10 -, CD 19+, CD 20+, CD 22+, CD 23 -, CD 25+, CD 27+, FMC 7+, CD 103 -, CD 138 -). Plasmat. komponenta: CD 138+, CD 38+ and CD 45 - (ev. slabě)

M. WALDENSTRÖM IPSS- prognostická kritéria Morel 2009

M. WALDENSTRÖM …ještě k prognóze… determinant of survival aggressive cases Hyperviscosity sy Del 6 q - horší prognóza: vyšší B 2 M a M-Ig. M, anémie, hypoalbum častější přechod MGUS a doutnavé WM do manifestní MW mut MYD 88 L 265 P (LPL 93 %; MGUS Ig. M: 55 %) Mutantní protein MYD 88 L 265 P napomáhá přežití maligních buněk, a tak se stanovení MYD 88 může uplatnit jak v diagnostice a prognóze, tak i při odlišeni WM od ostatních Ig. G monoklonálních gamapatií mutace CXCR 4 – (LPL 27 %), mut ARID 1 A (17%) Hunter 2013; Treon 2014; Landgren 2014

M. WALDENSTRÖM Klinické projevy – velmi heterogenní 25 % je době diagnózy asymptomatických - únava, anemie… a/ projev insuficience (infiltrace) kostní dřeně – anémie, cytopenie b/ projevy toxicity M-Ig. M v séru + autoimunitní: hyperviskozní syndrom, kryoglobulinemie depozice Ig. M a amyloidu v tkáních; periferní neuropatie hemolytické anémie; c/ projevy extramedulární proliferace hepatomegalie (20%), splenomegalie (15%), lymfadenopatie (15%) d/ vzácné projevy Schnitzlerův syndrom (chron nesvědící urtika, rekurentní horečky a artralgie…) Bing-Neel syndrom (infiltrace CNS - nespecifické neurologické projevy)

M. WALDENSTRÖM Autoimunitní projevy autoimunitní projevy M-Ig. M klinické či sérologické manifestace prevalence 51 % hematologické autoimunitní projevy M-Ig. M autoimunitní hemolytická anemie (AIHA) imunitní trombocytopenie (ITP) 10– 20 % < 5 % nemoc chladových aglutininů 5– 10 % kryoglobulinemie 10– 20 % antifosfolipidový syndrom 11 % Bockorny 2014

M. WALDENSTRÖM Autoimunitní projevy revmatické projevy M-Ig. M revmatoidní artritida 16 % systemový lupus erythematodes (SLE) 2 % Sjogrenův syndrom vaskulitida myopatie 2 % 5 % vzácně izolované sérologické abnormality Coombsův test 16 % revmatoidní faktor 16 % protilátky proti parietálním buňkám 12 % Ig. M kardiolipin 11 % antinukleární protilátky 9 % Bockorny 2014

M. WALDENSTRÖM Autoimunitní projevy neurologické příznaky periferní neuropatie 5– 10 % myastenia gravis vzácně amyotrofická laterální skleróza vzácně roztroušena skleróza vzácně renální poškození intrakapilární depozita kompletní molekuly M-Ig. M, imunokomplexy s M-Ig. M, ev. s FLC vzácně kryoglobulinemie II. typu vzácně AK-amyloidóza vzácně Bockorny 2014

M. WALDENSTRÖM Kritéria pro zahájení léčby B symptomy symptomatická lymfadenopatie nebo bulky (> 5 cm) symptomatická hepato / splenomegalie, infiltrace orgánu, tkáně anémie s Hb < 100 g/l Trombo < 100 × 109/l, z masivní lymfoplazmocytárni infiltrace dřeně klinické známky hyperviskozity symptomatická kryoglobulinemie (periferní neuropatie, anémie z chladových aglutininů) imunitní hemolytická anemie, trombocytopenie prokázané poškozeni organizmu autoimunitní aktivitou M-Ig. M nefropatie při Ig. M hypergamaglobulinemii amyloidóza

M. WALDENSTRÖM … krátce nakoukneme pod pokličku …

M. WALDENSTRÖM Píši si do karty: …dosud zcela bez obtíží, i nadále vylučuje jakékoli projevy: hyperviskozity (vertigo, cefalea, mžitky, epistaxe, křeče, poruchy zraku - retinální krvácení, psychické poruchy. . . ). kryoglobulinemie (Raynaudův fenomén, akrocyanóza, kožní ulcerace, purpura, chladová kopřivka. . autoproltilátek (např. hemol. anémie) depozita amyloidu s projevy postižení orgánů (únava, hubnutí, otoky hepatomegalie, makroglosie, periferní senzorická neuropatie; v GIT průjmy, malabsorpce. . porucha sluchu; projevy Ig. G hypogamaglobulinemie (infekce. . IPSS kritéria - zahájení léčby : (suma sledovaných rizik faktorů IPSS: věk > 65, Hb ≤ 115 g/l; trombo ≤ 100 × 109/l; B 2 -M > 3 mg/l; M-komp: > 70 g/l) …podle doporuční při M-komp nad 40 g vyřadit z počáteční léčby Mabthera - vzhledem k vyššímu věku tak budu postupovat i zde, kdy je hodnota M- komponenty hraniční (37, 9 g/l) …

M. WALDENSTRÖM ELFO bílkovin: 02/15 M-G 26, 9 Ig. M 47, 1 CB 95, 1 06/15 27, 3 51, 3 97, 9 11/15 n. d. 55 100 13/01/14: Ig. M: 50, 60 M-G: 30, 20 18/11/16: Ig. M: 57, 20 M-G: 29, 97 12/12/16: Ig. M: 55, 40 M-G: 25, 71 19/01/17: Ig. M: 41, 00 M-G: 24, 83 10/02/17: Ig. M: 35, 50 M-G: 20, 90 02/03/17: Ig. M: 34, 00 M-G: 19, 18, 05/16 31, 6 61, 6 98 09/16 01/17 NZ 1956 žena 33, 1 32, 0 64, 6 60, 1 98, 8 99, 7 stále bez léčby RS 1950 žena 11. 10. 2016 = 1. cyklus RCD 7. cyklus RCD od 7. 3. 2017 Trepano 13. 4. 2016 asi 30% B-NHL // 27. 09. 2016 = 90 % 06/2016 Tako-tsubo kardiomyopatie - systol dysfunkce LK: EF 35 % ICHS nemoc 1 tepny, susp periferní uzávěr malé síňové větve ACD podle SKG 27. 6. 2016 - indikován konzervativní postup

M. WALDENSTRÖM MW - doporučený algoritmus

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM Léčba - principy - možnosti

M. WALDENSTRÖM Léčba 2017 1. linie: symptomatická WM • BR (4 -6 cyklů), zejména pro bulky WM (2 B) • DRC – alternativa – nízká nálož (3 B) • dispenzarizace • rezistence na 1. linii – alternativy (3 A) • – při hyperviskozitě - prevence Ig. M „Flare“ - (Treon 2004) - monoterapie bortezomib - nebo plasmaferéza 2. linie- relaps WM • relaps po ≥ 3 letech = prvotní léčba (3 B) • Ibrutinib mono při MYD 88 mutaci (bez ohledu na CXCR 4 mutaci) (3 B) • bortezomib-based kombinace – omezení: neuropatie grade ≤ 2 (3 B) • everolimus nebo purinová analoga – mnohočetný relaps/refrakterní (3 B) • ASCT – 1 ev. 2. relaps - chemosenzitivní; při trvání 1. remise < 2 roky (3 B) Udržovací léčba rituximabem: není indikovaná

M. WALDENSTRÖM Léčebná odpověď CR kompletní remise Kritéria VGPR velmi dobrá parciální remise negativní imunofixace pro monoklonální Ig. M (M-Ig. M) normální hladina sérového Ig. M vymizeni lymfadenopatie/splenomegalie normální morfologie aspirátu kostní dřeň a trepanobiopsie M-Ig. M: pokles o ≥ 90 % proti hodnotě před léčbou regrese lymfadenopatie/splenomegalie bez nových známek aktivity onemocnění PR parciální remise MR minimální léč. odpověď SD stabilní onemocněni PD progrese M-Ig. M: pokles o ≥ 50 %, ale < 90 % proti hodnotě před léčbou regrese lymfadenopatie/splenomegalie bez nových známek aktivity onemocnění M-Ig. M: pokles o ≥ 25 %, ale < 50 % proti hodnotě před léčbou bez nových známek aktivity onemocněni M-Ig. M: pokles o < 25 %, < 25 % zvýšení proti hodnotě před léčbou není progrese lymfadenopatie/splenomegalie bez nových známek aktivity onemocněni M-Ig. M: ≥ 25 % vzestup z nadir a/nebo progrese klinických známek nemoci major response: CR + PR overal response: CR+PR+MR Owen 2013

M. WALDENSTRÖM WM - výsledky léčby a přežití Léčba N ORR Major resp. PFF OS (CR+PR+MR) (CR + PR) 69 52%* 20% = 1. linie 29 66%* Neuvedeno Bortezomib 2 x týdně 27 85%* 48% = 1. + 2. 17 měsíců linie 48% = 2. linie 8 měsíců [Treon 2007] DRC [Dimopoulos et al. 2007; Kastritis 2015] 72 83% 74% = 1. linie 35 měsíců 2 -roky: 81% BDR B 2 x týdně 23 96% Neuvedeno 38 85% 83% = 1. linie nedosaženo ve 30. měs. 68% = 1. linie 42 měsíců 22 31 Neuvedeno 87% Neuvedeno 64 91%* Neuvedeno 69 měsíců 68% =1. linie nedosaženo ve 20. měs 73% = 2. linie 2 roky 68 ˇ% Rituximab Neuvedeno 2 roky ~70% [Gertz 2004] Extended rituximab [Treon 2005] [Treon. 2009] BDR B 1 x týdně [Dimopoulos 2013] BR [Rummel 2013] CARD [Treon 2014] Ibrutinib [Treon 2015 a] DRC - Ckf, dexa, ritux. [Dimopoulos et al. 2007; Kastritis et al. 2015] BDR 1 x/t - bortez 1 x týdně, dexa; ritux. [Treon 2009] BDR 2 x/t - bortez 2 x týdně, dexa; ritux. [Dimopoulos 2013] BR - benda, ritux [Rummel 2013] CARD - carfilzomib, dexa, ritux. [Treon 2014] Neuvedeno 2 -roky 95%

M. WALDENSTRÖM režim ORR CR rituximab stav choroby před léčbou neléčený i léčený 52, 2 % 0 % R-CHOP neléčený 91 % 9 % benda/ritux (BR) relaps / refrakterní 90 % 60 % Bo. RD neléčený 96 % 13 % (8, 7 % n. CR) DRC neléčený 83 % 7 % FCR neléčený i léčený 79 % 11, 6 % FR léčený 2 cykly před 95, 3 % 4, 7 % R-cladribin neléčený i léčený 89, 6 % 24, 1 % Carfilz-CKF-Dexa bez R a C před 87, 1 % 3, 2 % Ibrutinib relaps / refrakterní 57, 1 % 0 % thalidomid/ rituximab neléčený i léčený 64 %

M. WALDENSTRÖM DRC - à 3 týdny 6– 8 cyklů D 1 rituximab 375 /m 2 i. v. D 1 -5 CKF 100 mg p. o. D 1 dexa 20 mg fixní dávka i. v. N= 72 OR = 83 % CR = 7 %, PR = 67 %; MR = 9 % Medián do odpovědi: 41 měsíců PFS 2 roky = 90 % Toxicita: neutro gr 3 -4: 9% ritux: 20 % Zá: netoxický, efektivní

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM BRx 6 cyklů D 1 rituximab 375* i. v. 1. den a 4 týdny D 1+ 2 benda 90 mg/m 2 i. v. PFF

M. WALDENSTRÖM BDR týdně a 35 dní x 4 cykly Iniciálně - prevence Ig. M „flare“ = D 1+4+8+11 bortez 1, 3 mg/m 2 Léčba: bortezomib 1, 6 mg/m 2 D 1+8+15+22 cykly 2 - 5 dexa 40 mg i. v. D 1+8+15+22 cykly 2 + 5 ritux 375 mg/m 2 D 1+8+15+22 cykly 2 + 5 ORR 85 %

M. WALDENSTRÖM

M. WALDENSTRÖM PFS Pokles Ig. M

M. WALDENSTRÖM Režim: lenalidomid p. o. 21 dní / 28 dní cyklus x 1 rok ITT: N = 17: ORR: 29 % (N = 5) + 1 x PR Dávka nad 15 mg = hematol toxicita (4% anemie, 43% neutropenie) ORR = 29% - odpověď až po 9. cyklu; 3 x Ig. M flare

M. WALDENSTRÖM „non-chemotherapeutic-based combination“

M. WALDENSTRÖM RR = 89 % PFS medián = 21 měsíců FDT: full dose of therapy NÚ: únava 63 % anemie 54 % neutropenie 48 % průjem 48 %

Závěry: 1/ rozšířené možnosti dg a dif dg (MYD 88 mutace) WHO 2016 2/ rozšířené možnosti prognózování (del 6 q 21) 3/ kvantitativní hledisko M-Ig. M klinických jednotek (M-Ig. M < 3) 4/ heterogenní klinický projev 5/ respektovat algoritmy vstupního vyšetření 6/ trpělivost při rozhodování o zahájení léčby- kritéria 7/ Léčba 1. linie RCD (šetrná) vs BR („bulky“) 8/ Cave M-Ig. M „flare“ – bortezomib vs plasmaferéza / ne ritux 9/ rituximab mono – polyneuropatie; intolerance chemo 10/ nová léčiva. . klinické zkušenosti ? – kurativní efekt ?

M. WALDENSTRÖM 90 let

M. WALDENSTRÖM