Evaluacin de Causalidad en la Epidemiologa del Cncer

Evaluación de Causalidad en la Epidemiología del Cáncer Dana Loomis, Ph. D

Contenido • Marco teórico: ideas de causalidad en epidemiología • Evaluación de causalidad en la practica epidemiológica • Evaluación de causalidad para las monografías del CIIC

Teorías de Causalidad en Epidemiología ¿Qué es una causa? • (del latín): el fundamento o el origen de algo • algo que produce un efecto • motivo o razón para obrar de una manera determinada

¿Por qué es importante la causalidad en epidemiología?

¿Por qué es importante la causalidad en epidemiología? • Epidemiología es una ciencia pragmática • Queremos descubrir las causas del cáncer para prevenir enfermedad y mejorar la salud de la población

Primer Paso: Causas Necesarias y Causas Suficientes Causa Necesaria y Suficiente Exposure Disease

Causa Necesaria pero no Suficiente Efectivamente el modelo de Koch para las enfermedades infecciosas. P. ej. bacillus tuberculinum es necesario para provocar tuberculosis, pero la enfermedad también depende de susceptibilidad y otros factores.

Causas ni Necesarias ni Suficientes (Causalidad Múltiple)

Causalidad Múltiple • Concepto desarrollado en el contexto de investigación sobre enfermedades cardiovasculares en los años 1950 – “Factores de riesgo” en vez de “causas” • Relevante a otras enfermedades crónicas, incluso el cáncer • Modelos basados en causalidad múltiple dominan en epidemiología moderna

Un Modelo Múlticausal: Cáncer del Estómago Stolte M , and Meining A The Oncologist 1998; 3: 124 -128 © 1998 by Alpha. Med Press

Causas Suficientes y Contribuyentes Propuesta de Rothman (1976) • Cada uno de los 3 “pasteles” comprende una causa suficiente (et los 3 en conjunto son necesarios) • Cada causa suficiente es una constelación de componentes o factores de riesgo • Ningún componente puede ser suficiente en si, pero un componente puede ser necesario

A A A Interpretación • Factor A participa en todos las causas suficientes: de esto, A es necesario (pero no suficiente); • De esto, eliminar A evitaría completamente la enfermedad; • Los otros factores son ni necesarios ni suficientes, pero… • Eliminar cualquier factor evitaría la acción de las causas en las cuál ésta participa; • P. ej. , al alejar factor C, se puede bloquear la acción de causas I y III; • Lógicamente, la proporción de la enfermedad evitado por la supresión de un componente depende de su prevalencia en la población.

Desarrollos Recientes • Variables contrafactuales • Métodos gráficos (Directed Acyclic Graphs -DAGs) • Modeles estructurales marginales

Contrafactuales • La pregunta contrafactual: – “¿cuál habría sido la experiencia de la población expuesta si no hubieran estados expuestos? ” • Pero esto no es observable en realidad – Entonces utilizamos un grupo no expuesto (control) para simular la experiencia de los expuestos en la ausencia de la exposición – Esto implica asignación al azar o apareamiento para asegurar que los grupos son parecidos excepto a la exposición

Proposed causal structure (directed acyclic graph) to represent the association between use of antibiotics and the risk of lung cancer. Zhang H et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 1308 -1315 © 2008 by American Association for Cancer Research

Evaluación de Causalidad en la Práctica Epidemiológica Objetivos de inferencia causal • Exclusión de mecanismos no causales debido a errores sistemáticos (sesgo) y aleatorios • Estimación valida de los efectos causales en la población en estudio • Inferencia valida sobre las causas en otras poblaciones no estudiadas (generalización)

Errores Sistemáticos y Aleatorios Impreciso, pero no sesgado Impreciso y sesgado Preciso y valido!

Para evaluar un estudio o un cuerpo de investigación hay que preguntar: • Si los resultados son validos • Si pueden ser atribuidos al sesgo o al azar (error aleatorio) • Si son aplicables a otros contextos

Validez de Estudios Epidemiológicos • Un estudio tiene validez interna si refleja relaciones verdaderas en la población de estudio, sin distorción (sesgo). • Un estudio tiene validez externa si los resultados se aplican generalmente, a otras poblaciónes. – Notar que la validez externa depende de que existe la validez interna!

Evaluación de Error Aleatorio • Efectivamente el papel del estadístico, a través de la evaluación de precisión: – Pruebas de hipótesis – Intervalos de confianza

Evaluación de Sesgo • Sesgo: Distorsión de una asociación exposiciónenfermedad relativo a su valor verdadero – Una asociación sesgada falta validez • Sesgo tiene dirección tal y como magnitud – Una asociación sesgada puede aparecer mas fuerte (exagerada) o mas débil (atenuada) respecto al valor verdadero • En símbolos, se puede postular λ=β’/β – Sesgo es presente cuando λ≠ 1

Ejemplos de Sesgo en Estudios Epidemiológicos • El riesgo relativo (RR) del cáncer del pulmón entre los hombres que consumen alcohol es 1. 1, pero un estudio observa un RR de 2. 0. El riesgo está exagerado por (2. 0/1. 1)=1. 8 (λ>1). • El RR de mortalidad observado entre los trabajadores de una fabrica de plaguicidas es 0. 80, pero en realidad no hay efecto proctector de la exposición. El riesgo está atenuado (λ<1).

Los Tres Sesgos Epidemiológicos • Confusión • Sesgo de información (error de medición) • Sesgo de selección

Confusión • Sesgo provacado por un tercer factor lo que es una causa de la enfermedad y que se asocia con la exposición • En otras palabras, un sesgo resultante de la mezcla de los efectos de la exposición y un otro factor

Factores de Confusíon Características de un confusor 1. Una causa independiente de enfermedad (entre los no expuestos) 2. Asociado con exposición, pero. . . 3. Sin relación causal con exposición (ni causa ni consecuencia de exposición)

A Exposicion Enfermedad A = Factor de Confusión

A Exposicion Enfermedad A ≠ Factor de Confusión

Sesgo de Información • Distorción de los resultados debida a los errores de medición de variables • Puede resultar de malamedición de enfermedad, exposición, o covariables • Cuestion de validez interna

Sesgo de Información Clasificación correcta Enfermos Expuestos Sanos Expuestos Enfermos No expuestos Sanos No expuestos Casos Controles Exp. Los datos en el estudio no son correctos No Exp. Muestra del estudio Fuente: Szklo y Nieto 2000

Sesgo de Información Ejemplos • Sesgo diagnóstico • Sesgo de memoria • Error de instrumentos de monitoreo

Clases de Error de Medición de Exposición • No-Diferencial – Errores de medir exposición son independientes de enfermedad • Diferencial – Errores de medir exposición dependientes de enfermedad (desiguales entre casos y no-casos) • Los dos pueden ser aleatorios o sistemáticos A notar que los errores de medición de exposición son los mas frecuentes y importantes. No obstante, errores parecidos existen respecto al nivel de exposición: los errores de medir la enfermedad pueden ser igual o desigual según exposición.

Errores de Medición: Ejemplos Malaclasificación no-diferencial • Un estudio de cohortes utiliza entrevistas para medir la dieta al comienzo del seguimiento. La clasificación es imperfecto, per igual entre todos los participantes. Malaclasificación diferencial • En entrevistas para un estudio casos-controles, la memoria del uso de plaguicidas es mas valida entre las madres de niños con cáncer que entre las madres de los controles.

Efectos de Errores de Medición • Errores de medición son siempre presentes en cualquier estudio • Normalmente, los errores no-diferenciales inducen sesgo hacia nulidad: el efecto es atenuado • El sesgo debido de errores diferenciales es difícil de predecir: el efecto puede ser exagerado o atenuado

Sesgo de Selección • Distorción de los resultados debida a la falta de comparabilidad de los poblaciónes en estudio • Puede resultar de: – Los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos del estudio – Alteraciones en el curso del estudio • Cuestion de validez externa tal y como interna

Sesgo de selección Población de referencia Enfermos Expuestos Sanos Expuestos Enfermos No expuestos Sanos No expuestos La muestra no representa a la población blanco Muestra del estudio Fuente: Szklo y Nieto 2000

Sesgo de Selección Debido a la formación de la poblacion en estudio • Selección de una población de estudio que no representa la población blanco • Selección de controles sesgados (estudios casoscontroles) • Sesgo de no respuesta • Sesgo de autoselección o de volontarios Debido a alteraciones en el curso del estudio • Pérdida sesgada de sujetos durante el seguimiento (estudios de cohortes)

Evaluación de las Causas del Cáncer: las Monografías del CIIC Dana Loomis, Ph. D

Las Monografías del CIIC (http: //monographs. iarc. fr/indexfr. php) • Evalúan los factores que puedan aumentar el riesgo de cáncer en los seres humanos – Exposiciones ocupacionales y ambientales – Agentes químicos, físicos y biológicos • Más de 900 agentes evaluados desde 1971 – >100 cancerígenos para el hombre – >300 posiblemente o probablemente cancerígenos • Los gobiernos y las organizaciones de salud usan las monografías: – Para la toma de decisiones respecto a los cancerígenos – Para apoyar normas y medidas de prevención

Criterios de Evaluación Los criterios para la evaluación de causalidad son explicados en el Preambulo (Preamble) de los Monografías: • Criterios para la revisión de evidencia en humanos y animales y sobre los mecanismos de cáncer • Procesos y reglas de decisiones para las evaluaciones • Actualización según evolución del conocimiento científico (ultima en 2006)

Las Clasificaciones de IARC Human and Animal Evidence Overall Evaluations Sufficient Group 1 - Carcinogenic to humans Limited Group 2 A – Probably carcinogenic to humans Group 2 B – Possibly carcinogenic to humans Inadequate Group 3 – Not classifiable as to carcinogenicity to humans Suggesting lack of carcinogenicity Group 4 – Probably not carcinogenic to humans

Las evaluaciones son realizados por Grupos de Trabajo que comprenden expertos invitados: >1000 científicos de >50 países han participados

Proceso de Identificación de Riesgos Review of all relevant studies • Cancer in humans • Cancer in animals Weight of the Evidence Review of Mechanisms of Cancer Review of Exposure Data • Working Group: discussion & debate Final • Consensus Evaluation

Revisión de los Datos Epidemiológicos • Selección de estudios – Estudios deben ser publicados y accesibles al publico • Cualidad de estudios – – – Definición clara de la población Cualidad de la evaluación de exposición Control adecuado de confusión y de otros sesgos Cualidad del análisis Presentación adecuado de los métodos y los resultados

Evaluación de Causalidad • Efectivamente la aplicación de los postulados de Hill a la totalidad de la evidencia – Fuerza de la asociación – Consistencia y coherencia entre estudios – Secuencia temporal – Plausibilidad biológica – Efecto exposición-respuesta – Precisión estadística

Evaluación de los Datos Humanos Cáncer en los humanos — Preamble Part B, Section 6(a) Cáncer en los animales de laboratorio Otros datos relevantes sobre los mecanísmos del cáncer Sufficient evidence Causal relationship has been established Chance, bias, and confounding could be ruled out with reasonable confidence Limited evidence Causal interpretation is credible Chance, bias, or confounding could not be ruled out Inadequate evidence Studies permit no conclusion about a causal association Several adequate studies covering the full range of exposure levels are mutually consistent in not showing a Evidence suggesting positive association at any observed level of exposure lack of carcinogenicity Conclusion is limited to cancer sites and conditions studied

Evaluación por Peso de la Evidencia Overall Evaluation Cancer in humans Cancer in animals • Sufficient evidence • Limited evidence • Inadequate evidence • Evidence suggesting lack of carcinogenicity Mechanisms Carcinogenic to humans • 1. Strong, moderate or weak Probably mechanistic data 2 A. carcinogenic • Mechanism likely to 2 B. Possibly carcinogenic operate in humans? 3. Not classifiable as to carcinogenicity 4. Probably not carcinogenic

Reglas de Decisión para la Evaluación Global EVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS Sufficient Limited Inadequate ESLC Sufficient Group 1 (carcinogenic to humans) Group 2 A Limited (probably carcinogenic) Group 2 B (possibly carcinogenic) (exceptionally, Group 2 A) EVIDENCE IN HUMANS Group 2 B Inadequate (possibly carcinogenic) ESLC Group 3 (not classifiable) Group 4

Mechanistic data can be pivotal when the human data are not conclusive EVIDENCE IN EXPERIMENTAL ANIMALS Sufficient Limited Inadequate ESLC Sufficient Group 1 1 strong evidence in 2 A belongs to a mechanistic class where other members are Limited EVIDENCE IN HUMANS Inadequate exposed humans Group 2 A classified in Groups 1 or 2 A Group 2 B (exceptionally, Group 2 A) 1 strong evidence in 2 A belongs to a exposed humans mechanistic class 2 A belongs to a mechanistic class 2 A strong evidence 2 B with supporting 2 B with strong … mechanism also operates in humans evidence from mechanistic and other relevant data Group 2 B Group 3 3 strong evidence … mechanism does not operate in humans ESLC Group 3 evidence from mechanistic and other relevant data Group 3 4 consistently and strongly supported by a broad range of mechanistic and other relevant data Group 4

Cancerogenícidad de Contaminación Atmosférica Monografías del CIIC, Vol. 109 Lyon, Francia: 8 -15 octubre 2013 Centre international de Recherche sur le Cancer Lyon, France

Evaluaciones • La contaminación del aire exterior es cancerígeno para el hombre (Grupo 1) • La contaminación partículada del aire exterior es cancerígeno para el hombre (Grupo 1)

Datos de Exposición La contaminación atmosférica es global y altamente variable Source: Brauer et al. (2012). Environ Sci Technol 46: 652 -60

Estudios Epidemiológicos • Se evaluaron todos los estudios disponibles sobre el cáncer y la contaminación atmosférica • De 200 estudios sobre el cáncer del pulmón, 14 son los más importantes: • Estudios de cohortes con millones de personas en Europa, Asia y Norteamérica • Evaluación cuantitativa de los niveles de exposición • Control adecuado de los factores de confusión, notablemente el tabaquismo

RR de cáncer del pulmón por 10 µg/m 3 PM-2. 5

RR cáncer del pulmon, NO 2 y marcadores de la exposición a la circulación

RRs for Lung Cancer and Air Pollution: Non Smokers

Evaluación: Cáncer en los Humanos • Hay evidencia suficiente en humanos de la carcinogenicidad de la contaminación del aire exterior. La contaminación del aire causa cáncer del pulmón. Una asociación positiva ha estado observado para el cáncer de la vejiga urinaria. • Hay evidencia suficiente en humanos de la carcinogenicidad de las partículas en la contaminación del aire exterior. Las partículas en la contaminación del aire causan cáncer del pulmón.

Cáncer en los animales de laboratorio Tres evaluaciones sobre la base de estudios sobre el cáncer en los animales de laboratorio: Los índices de carcinogenicidad en animales son suficientes para: • Los productos extraídos de las partículas recogidas del aire exterior contaminado • Las partículas en la contaminación del aire exterior • Los emisiones de motores diesel • La contaminación del aire exterior • Promoción de tumores en los ratones expuestos al aire contaminado • Actualización de evaluaciones precedentes del CIIC, incluso: combustión de carbón y de leña, emisiones de motores diesel

Otros datos relevantes • Revisión de 100 s de estudios en los humanos, animales y sistemas experimentales • Fuerte apoyo mecanistico: la exposición a la contaminación del aire exterior o las partículas en el aire exterior contaminada se asocia con un aumento en daños genéticos los que son predictivos del riesgo de cáncer en los seres humanos

Cytogenic effects in humans exposed to polluted outdoor air Loomis et al. , Chin J Cancer; 2014; Vol. 33 Issue 4 www. cjcsysu. com

Elementos de Causalidad en la Evaluación de Contaminación Atmosférica En su totalidad, los datos sobre contaminación atmosférica y cáncer cumplen con los criterios de: • • Exclusión de sesgo de selección Exclusión de confusión Exclusión del azar Consistencia Coherencia Efecto exposición-respuesta Plausibilidad biológica

¡Gracias por su atención!

Referencias Causalidad Greenland S et al. Causal Diagrams for Epidemiologic Research. Epidemiology, 1999; 10: 37 -48. Hernández-Avila M, et al. Sesgos en estudios epidemiológicos. Sal Pub Mex 2000; 42: 438 -446. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295– 300. Holland PW. Statistics and causal inference. J Am Statistical Assoc 1986; 81: 945 -70. Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976; 104: 587– 92 Evaluaciones del IARC. Preamble: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC. Lyon, France: 2006. Loomis D, et al. The carcinogenicity of outdoor air pollution. Lancet Oncol, 2013; 14: 1262 -1263.