Epidemiologa y demografa sanitaria Bloque de epidemiologa Tema
Epidemiología y demografía sanitaria Bloque de epidemiología Tema 11 Estudios de casos y controles Dr. Esteve Fernández
¿Qué queremos aprender? 1. El concepto y definición de estudio de casos y controles. 2. Las características de los estudios de casos y controles. 3. La aplicación de las medidas de frecuencia y asociación en los estudios de casos y controles. 5. Las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y controles, y su comparación con los estudios de cohortes 6. La definición de otros diseños “híbridos”
Estructura de la sesión 1. Concepto y clasificación. 2. Diseño del estudio de cohortes. 3. Población base. 4. Selección de casos y de controles. 5. Medida de la exposición. 6. Medidas de asociación e impacto. 7. Limitaciones y ventajas. 8. Estudios híbridos.
Materiales para el aprendizaje 0. (Diapositivas de la lección) 1. Lectura recomendada • Capítulo 11 libro Piédrola Gil y artículo Aula Global 2. Lecturas complementarias • Capítulos: 10 de Mac. Mahon y 8 Piédrola Gil • Artículo Aula Global 3. Seminario de resolución de problemas nº 7 y 10
Concepto y clasificación
Definición Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición. (2) Relación causal (1) 1) Exposición 2) Enfermedad - exp - no exp Casos Controles - exp - no exp
Características • Estudio que… … partiendo del efecto investiga la(s) causa(s) Intuitivamente: comparar una “serie de casos” con un grupo de personas sanas (“control”) • Diseño relativamente reciente – Tabaco y cáncer de labio (1920) – Fc reproductivos y cáncer de mama (1926) – Tabaco y cáncer de pulmón (1950 s)
Sinónimos • Estudio caso-control • Estudio de casos y testigos En inglés: • Case-control study • Case-referent study • Trohoc study
Usos de los estudios de casos y controles • Investigar las causas de las enfermedades (etiología) • Explorar y generar hipótesis etiológicas • Evaluar pruebas diagnósticas, pruebas de cribado • Evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas o preventivas (una vez aceptadas para su uso)
Diseño de los estudios de casos y controles
Estudio de casos y controles Casos - exp - no exp Controles - exp - no exp Población hipotética tiempo
Estudio de casos y controles Casos • No permite calcular la incidencia de la enfermedad - exp - no exp • Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición • Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras • Susceptible de errores sistemáticos Controles - exp - no exp Población hipotética tiempo ØDatos individuales ØAnalíticos ØNo experimentales
Lancet 2006; 368: 647 -658
BMJ. 2006; 332(7546): 883 -7
Población base
Población base (base del estudio) Principio básico Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos La pregunta* que nos tenemos que hacer es: “¿Si los sujetos fueran casos en vez de controles, se les hubiera incluido en el grupo de casos? ” (*modelo contrafactual: especulación académica del tipo ¿Qué hubiera pasado si. . . ? )
Población base (base del estudio) Principio básico Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria
Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria 2º 1º Población hipotética Ejemplo Estudio de casos y controles sobre factores de riesgo de IAM, en el que la existencia de un registro poblacional de IAM define la base del estudio: la población (provincia) cubierta por el registro Casos - exp - no exp Controles - exp - no exp
Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria 1º Casos - exp - no exp 2º Población hipotética Ejemplo Estudio de casos y controles sobre factores de riesgo del IAM, en el que los casos se identifican en un hospital concreto: la base del estudio es la población que acude a ese hospital, de entre la cual seleccionaremos los controles (población que de tener un IAM acudiría a ese centro) Controles - exp - no exp 3º
Selección de casos y controles
Selección de casos: definición de caso • definición homogénea • criterios estandarizados (comparabilidad) Potenciales problemas – diagnóstico no perfecto – diferentes grados de gravedad
Selección de casos: identificación de los casos • base primaria (o poblacional) – los casos se originan en un período de tiempo en una población definida geográficamente. Identificación mediante registros o sistemas de vigilancia. • base secundaria (u “hospitalaria”) – los casos se originan en un hospital (u otro tipo de institución) durante un período de tiempo Potenciales problemas – ¿cuál es el patrón de remisión? – ¿están todos los casos?
Selección de casos: criterios de inclusión • no es necesario incluir todos los casos que se produzcan en la población base • no es necesario que los casos incluidos sean representativos de todos los casos • Se puede “restringir” los criterios de inclusión: – prevenir la no participación de casos especiales · p. ej. : sujetos sin domicilio, sujetos que no conocen el idioma – en relación a la exposición estudiada · p. ej. : mujeres pre-menopáusicas en un estudio sobre THS y cáncer de mama
Selección de casos: criterios de inclusión • ¿casos incidentes o prevalentes? incluir sólo casos incidentes – más fácil recoger la información (más cercana a la identificación) – contexto etiológico (de las causas reales de la enfermedad) más homogéneo – los casos prevalentes (“viejos” o “supervivientes”) pueden tener características diferenciales respecto a los diagnosticados “de novo” – inclusión “prospectiva” de casos nuevos con definición de caso (y métodos diagnósticos) estandarizada
Selección de controles: comparabilidad • Principio de la base del estudio –Los controles deben proceder de la misma población base que los casos • Principio de no confusión –La posibilidad de confusión a priori se debe reducir al mínimo • Principio de precisión comparable en la medida de exposición –La exposición se debe medir de manera similar en casos y controles • Principio de eficiencia –Tener en cuenta el coste del reclutamiento de controles (mínimo de controles necesario para alcanzar objetivos)
Selección de controles: momento • simultánea a identificación de casos “muestreo por densidad” Siempre preferible y obligado si la enfermedad o la exposición varían en el tiempo • posterior a identificación de casos muestreo acumulado
Selección de controles: emparejamiento Método para restringir la selección de los controles Contribuye a controlar posibles factores de confusión emparejamiento individual Selección de controles caso a caso, emparejando por algunas variables emparejamiento por frecuencia Selección de controles una vez agrupados los casos, emparejando por la frecuencia relativa de algunas variables
Selección de controles: tipos de controles • controles de la población (estudios de base primaria) – muestreo aleatorio: padrón, tarjeta sanitaria, listines telefónicos – emparejamiento por vecindad Los controles poblacionales son en general menos “eficientes”: - baja participación - más costosos (tiempo y dinero) - más susceptibles de sesgos de recuerdo
Selección de controles: tipos de controles • controles de base secundaria (hospitalarios) – enfermedades no relacionadas con la exposición que se estudia – controles con diferentes enfermedades – enfermedades de controles con similar patrón de remisión al hospital que la enfermedad de los casos – probabilidad de hospitalización por las enfermedades de los controles similar a la de los casos, y que la exposición no influya en ella
Ejemplos de fuente de controles Casos Controles: misma base de estudio Todos los casos de una comunidad Muestra aleatoria de la comunidad (por un registro de tumores) Todos los casos de todos los hospitales en la ciudad Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en esos mismos hospitales Todos los casos diagnosticados en un único hospital Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en el mismo hospital Todos los casos diagnosticados en uno o varios hospitales Muestra de vecinos
Medida de la exposición
Métodos de medida de la exposición en epidemiología Información Método de medida Temporalidad Tipo de exposición Subjetivo Objetivo Presente Pasado Atributo personal Exposición ambiental Entrevista personal + ― + + Cuestionario autoadministrado + ― + + Diario + ― + + Observación por el investigador ― + + Registros o historias ― + + + Marcadores biológicos en el sujeto ― + + Medidas físicas o químicas en el ambiente ― + + + ― +
Medida de la exposición en estudios de casos y controles • Entrevista/cuestionario (más común) • Historial clínico o laboral, o de otro tipo. • Muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros… • Medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión arterial, etc. )
Medidas de asociación e impacto
Medidas de asociación e impacto • Al no haber una población real a riesgo, no se pueden calcular medidas de incidencia Odds Recordatorio Es el cociente entre dos probabilidades complementarias (o mutuamente excluyentes).
Medidas de asociación e impacto Recordatorio OR enfermedad (“prospectiva”) OR exposición (“retrospectiva”) OR enfermedad = OR exposición igual
Medidas de asociación e impacto Recordatorio Odds enfermedad expuestos = a / b Odds enfermedad no expuestos = c / d Odds ratio o razón de odds (OR) = (a/b) / (c/d) = a·d / b·c “razón del producto cruzado” Var (ln RR) = (1/ a) + (1/b) + (1/c) + (1/d) IC 95 %: Límite inferior OR: OR * exp (1, 96 * Var ln. OR ) Límite superior OR: OR * exp (-1, 96 * Var ln. OR )
La OR es un buen estimador del RR Recordatorio OR= Odds de Enf. en Exp. Odds de Enf. en no Exp. p 1 / 1 -p 1 p 2 / 1 -p 2 = p 1 (1 -p 2) p 2 ( 1 -p 1) p 1: probabilidad de Enf. en Exp. p 2: probabilidad de Enf. en no Exp. = p 1 p 2 RR x (1 -p 2) ( 1 -p 1) Sesgo Si p es baja (1 -p≈1) (“enfermedad poco frecuente”) el sesgo es pequeño OR ≈ RR
Medidas de asociación e impacto Recordatorio • FEe ó FAe ó %RA: indica la proporción de enfermedad entre los expuestos que es atribuible a la exposición. • %RAP ó FAp: indica la proporción de enfermedad en la población que se puede evitar si se elimina el factor de riesgo. pe = prevalencia de exposición en los controles, asumiendo que son representativos de todos los “no casos” de la población base y que la enfermedad es rara
Limitaciones y ventajas
Limitaciones · Investigamos de la enfermedad hacia la causa · Se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva · Dificultad para constituir un buen grupo control · Mayor potencial de sesgos (selección e información) · No útil para exposiciones raras · Integración difícil de marcadores biológicos · Relativamente útil para asociaciones débiles (OR<1, 5) · Diseño o análisis “complicado de entender”
Sesgos en los estudios de casos y controles Desviación sistemática y no debida al azar de la medida o de los resultados de un estudio. Sesgos de selección Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se seleccionaron los sujetos Sesgos de información Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para obtener la información y clasificar a los sujetos (exposición y evento) Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se clasifica los sujetos
Sesgos de selección · Por mala especificación de la base del estudio – sesgo de Berkson – falacia de Neyman o de duración de la enfermedad – sesgo por inclusión/exclusión · Por identificación incorrecta de los casos – sesgo de detección – sesgo diagnóstico Lo veremos en detalle – sesgo de declaración · Por baja respuesta en el tema 15 · Por detección o diagnóstico diferencial
Ventajas · Útil para estudiar enfermedades raras · Diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste · Útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos · Permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio · Útil como estudio exploratorios de relacione de causalidad en ausencia de hipótesis a priori
Pros y contras de los estudios de casos y controles frente a los de cohortes Característica Casos y controles Cohortes Historia natural Mal Bien Estimación incidencia No Sí Valoración exposición Tras el efecto Antes del efecto, cambios en el t Estudio de varios efectos No Sí Sesgos Muchos Pocos Control de calidad de la información Más difícil Más fácil ¿Exposicones poco frecuentes? No Sí ¿Enfermedades poco frecuentes? Sí No …continúa
Característica Casos y controles Cohortes Coste Variable (más caros, en general) Tiempo Menor Mayor en las cohortes prospect. Repetibilidad Fácilmente Escasa ¿Intervención sobre la población? No Sí (discreta) ¿Pérdidas en el seguimiento? No Sí ¿Explorar hipótesis? Sí No ¿Asociaciones débiles? No Sí Comprensión del diseño Difícil Fácil Llorca y Delgado, 2005
Diseños “híbridos”
Diseños “híbridos” Estudios que combinan elementos propios de los estudios de casos y controles con los de los estudios de cohortes · Estudio de casos y controles anidados en una cohorte (“nested case-control study”) · Estudios de cohorte y casos (o de casocohorte) (“case-cohort study”)
Estudio de casos y controles anidado en una cohorte (“muestreo por densidad de incidencia”) cohorte inicial tiempo casos coh final controles “conjuntos a riesgo”
Estudio de cohortes y casos Muestra de la cohorte o subcohorte inicial tiempo cohorte final
Ejemplo Estudio “Atherosclerosis Risk in Communities” (ARIC) Asociación entre infección por citomegalovirus (CMV) (títulos de Ac) e incidencia de enfermedad coronaria (EC) Cohorte: 14. 170 adultos (45 -64 años al inicio) de 4 comunidades norteamericanas sin EC al inicio del seguimiento. Seguimiento durante 5 años. • Casos: 221 casos incidentes de EC
N~14, 000 Opcion A: análisis de cohortes tradicional. Descongelar las muestras de suero de los 14. 000 sujetos, clasificarlos según CMV (+) o (-), y calcular la Incidencia de EC en exp y no exp (y el RR de EC) Opcion B: Estudio de casos y controles anidado Opción C: Estudio de caso-cohorte Cohorte inicial tiempo (5 años) Cohorte final
¿Cuándo son los diseños “híbridos” una opción? En cohortes establecidas en las que se necesita información adicional (cara y/o difícil de conseguir). – análisis de laboratorio en muestras biológicas (ej. : de un banco de suero) – revisión adicional de registros (ej. : historiales clínicos u ocupacionales) En los estudios de cohortes y casos: • la subcohorte puede servir de grupo de comparación para diferentes tipos de casos • la subcohorte (aleatoria) puede servir para conocer la distribución del factor de riesgo en la población %RAP
Otro diseño especial “emparentado” con el de casos y controles… Estudio de casos cruzados (o de casos y controles alternantes) (case-crossover study) • se origina al tomar los casos como fuente de controles • se identifican los casos, y ellos mismos son sus controles (de manera emparejada), con la exposición anterior a desarrollar la enfermedad se trata de un tipo especial de estudio de casos y controles emparejados • se compara la exposición durante el “período de caso” con la exposición durante el “período de control” • útil para sucesos agudos con “desencadenantes” o factores de riesgo transitorios Ejs. : ejercicio e IAM / uso del teléfono móvil y accidente de tráfico
Recapitulación 1. Concepto Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición. (2) Relación causal (1) 1) Exposición 2) Enfermedad
Recapitulación 2. Diseño • No permite calcular la incidencia de la enfermedad Casos - exp - no exp • Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición Controles - exp - no exp • Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras • Susceptible de errores sistemáticos Población hipotética tiempo
Recapitulación 3. Población base Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos Base primaria (poblacional) Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: Base secundaria (hospitalaria) Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles:
Recapitulación 4. Selección de casos y controles • definición de caso • identificación de casos • criterios de inclusión • principios de comparabilidad • momento temporal • emparejamiento • tipos de controles
Recapitulación 5. Medidas de exposición • entrevista/cuestionario (más común) • historial clínico o laboral, o de otro tipo. • muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros… • medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión arterial, etc. )
Recapitulación 6. Medidas de asociación e impacto • odds ratio • FEe ó FAe ó %RA • %RAP ó FAp
Recapitulación 7. Limitaciones y ventajas Limitaciones • • • investigamos de la enfermedad hacia la causa se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva dificultad para constituir un buen grupo control mayor potenciales de sesgos (selección e información) no útil para exposiciones raras Ventajas • • útil para estudiar enfermedades raras diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio
Recapitulación 8. Estudios “híbridos” Estudio de casos y controles anidados en una cohorte casos Cohorte inicial controles Estudio de cohortes y casos (o de caso-cohorte) casos Muestra de la cohorte o sub-cohorte inicial tiempo cohorte final
Epidemiología y demografía sanitaria Bloque de epidemiología Tema 11 Estudios de casos y controles Dr. Esteve Fernández
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