DEVELOPPEMENT CLINIQUE DUN NOUVEAU MEDICAMENT Quatre phases essentielles

DEVELOPPEMENT CLINIQUE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT • Quatre phases essentielles : Phase 1, 2 et 3 (AMM) et Phase 4 • Recherche biomédicale sans ou avec BID • CCPPRB: avis favorable • Consentement informé signé du patient

Les différents protagonistes des Bonnes Pratiques Cliniques • La Loi 88. 1138 du 20 décembre 1988 y fait référence (Loi Huriet et Sérusclat). • Le PROMOTEUR (assurance, choix inv. ) • L'INVESTIGATEUR (CCPPRB, et consentement informé signé) • L'ASSISTANT DE RECHERCHE CLINIQUE

Importance du protocole • • • Introduction Objectif : unique Mesuré avec l'aide d'un Critère principal de jugement Importance du nombre de sujets nécessaire Pour extrapoler les résultats de l'essai à la population entière concernée

Méthodologie d'essais cliniques : Plan 1. Le développement des médicaments Généralités, génériques et DCI 2. Les Bonnes Pratiques Cliniques 3. Rédaction d'un protocole d'essai clinique 4. Notions de bases de méthodologie

1. DEVELOPPEMENT CLINIQUE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT • • • Quatre phases essentielles Phase 1 Phase 2 Phase 3 AMM Phase 4

2. LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Françaises Européennes

BONNES PRATIQUES CLINIQUES • Les BPC s'inscrivent dans le système d'assurance de la qualité du médicament • Bonnes pratiques de fabrication (J. O. 1. 10. 85) • Bonnes pratiques de laboratoire (J. O. 20. 01. 86) • Bonnes pratiques cliniques (10. 87)

Bonnes pratiques cliniques (1987) • Ensemble des dispositions à mettre en place pour garantir : – la qualité et l'authencité des essais cliniques. – le respect de l'éthique • Contexte légal le 20 décembre 1988 – Loi 88 -1138

Les différents protagonistes définis par les Bonnes Pratiques Cliniques (la Loi 88. 1138 du 20 décembre 1988 (Loi Huriet et Sérusclat) y fait référence) • Le PROMOTEUR (assurance, choix inv. ) • L'INVESTIGATEUR (CCPPRB et consentement informé signé) • L'ASSISTANT DE RECHERCHE CLINIQUE

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Responsabilité du promoteur • Choix de l' investigateur et recueil de son engagement • Choix de l' Assistant de Recherche Clinique (moniteur) • Définition des procédures opératoires • Souscription d'une assurance • Préparation des échantillons de médicament et gestion du stock • Notification des effets secondaires graves

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Responsabilité du promoteur • Formation, information de l'équipe soignante • S'assure de l'avis du CCPPRB (demandé par investigateur) • Envoi de la lettre d'intention • Définition des conditions de levée de l'anonymat • Obtention des valeurs normales et méthodes examens

Importance de connaître les missions du promoteur • Choix de l'investigateur – – Qualification (docteur en médecine) Disponibilité Recrutement Plateau technique +

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES L'investigateur : pré-requis • Il est tenu compte dans la définition de l'aptitude à pratiquer des essais cliniques • De sa formation initiale • De son expérience professionnelle, • De sa participation à des essais antérieurs • Un CV reprenant ces différents éléments est demandé par le promoteur

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES L'investigateur : ses engagements • Acceptation du contrat par écrit • Engagement écrit de se conformer aux BPC • Acceptation des visites périodiques de l'ARC • Acceptation du principe d'un contrôle par les autorités de tutelle (AFSSAPS, DGS, FDA…)

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Rôle de l'investigateur : événements critiques • L'investigateur informe le plus rapidement le promoteur de tout évènement critique survenant au cours de l'essai. • Les décisions cliniques individuelles concernant les évènements critiques non prévues par le protocole relèvent de la seule responsabilité de l'investigateur. • Si ces évènements entraînent une modification significative du protocole, cette modification est notifiée au CCPPRB. • Toute levée d'anonymat, signalée et motivée par

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Rôle de l'investigateur dans les essais multicentriques : • Elaboration, discussion et acceptation écrite du protocole et des annexes par tous les investigateurs • Organisation des réunions préalables et intermédiaires

LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Rôle de l'investigateur: les essais multicentriques • Formation des investigateurs au même protocole et standardisation des méthodes d'évaluation • Centralisation des données • Mise en place d'un comité de surveillance (membres extérieurs à la structure de coordination) • Contrôle de l'adhérence au protocole • Rédaction du rapport final

La mission de l'A. R. C. • DESIGNE(E) PAR LE PROMOTEUR • Interlocuteur privilégié de l'investigateur avant et pendant toute la durée de l'étude • Responsable de l'application des dispositions qui régissent les BPC • Son intervention débute dès la phase initiale du projet d'étude clinique pour s'achever avec la rédaction du rapport final

Phase initiale du projet • En collaboration avec le médecin responsable du projet clinique, l'ARC – s'assure de l'aval du CCPPRB – aide à la rédaction du cahier d'observation conformément au protocole – peut participer à la sélection des investigateurs (disponibilité, recrutement et infrastructure nécessaire)

Visite des centres : l'ARC se rend sur place • pour vérifier la conformité du matériel nécessaire à l'étude clinique • rencontrer l'investigateur, son équipe soignante et informer l'ensemble de l'équipe • s'assurer du lieu de stockage des conditionnements, des dossiers et de l'accessibilité des enveloppes scellées • rencontrer le ou les responsables du laboratoire de biologie

Phase de déroulement de l'étude • L'ARC assure le suivi de l'étude par des "contacts" réguliers avec les centres – Courrier, internet – Contacts téléphoniques – Visites des centres • Contacts destinés à vérifier les premières inclusions

Tout au long de l'étude • L'A. R. C. est le lien entre le promoteur et l'investigateur • Soutient la motivation de "l'équipe de recherche" • Réunions intermédiaires des investigateurs

Rôle de l'ARC tout au long de l'étude • Données transmises "en temps réel" – déceler éventuellement les déviations au protocole – les données erronées – manquantes (rapport détaillé de l'investigateur) • Informe l'investigateur du rythme des inclusions conformément au calendrier • En cas de survenue d'effet indésirable : procédure d'information généralisée

Fin d'étude • vérification des cahiers d'observation (mise en conformité si nécessaire) • signature de l'investigateur • récupération du matériel non utilisé • récupération des enveloppe scellées • précisions éventuelles sur les données transmises à l'analyse statistique • recueil du rapport final signé par les deux parties

3. ELABORATION DU PROTOCOLE ET DU CAHIER D'OBSERVATION

Importance du protocole • • Objectif : unique Mesuré avec l'aide d'un Critère principal de jugement Importance du nombre de sujets nécessaire • Pour extrapoler les résultats de l'essai à la population entière concernée

Importance du cahier d'observation qui doit : • suivre précisément le protocole • rester simple • Être rempli en temps réel • Correspondre au document source • être archivé correctement (avec ses éléments complémentaires)

Importance de l'information donnée au patient qui doit : • Être claire • Résulter en un consentement signé • Être préalable au debut de l'étude

Le protocole • La rédaction d'un protocole doit résulter d'une collaboration étroite entre les cliniciens et les statisticiens participant à l'étude, afin de résoudre "avant" les différents problèmes cliniques et méthodologiques.

Le procole est la clé de voûte de tout essai thérapeutique : • de la précision apportée à son élaboration dépend la qualité de l'étude. • Il doit pouvoir répondre clairement à tous les problèmes que se poseront les participants au cours du déroulement de l'essai.

Contenu d'un protocole • • Introduction Objectif Définition de la maladie Critère de jugement Méthode de mesure Définition des patients éligibles • Nombre de sujets nécessaires Traitements • Méthode de recueil et d'analyse des résultats A. Critères d'inclusion B. Critères de non inclusion A. Etudiés B. Associés • Méthodes d'évaluation • Chronologie de l'essai • Tolérance des Mdcts de l'étude

INTRODUCTION • La rédaction d'un protocole doit être précédée d'une étude bibliographique approfondie (Internet +) • Les résultats des essais sur le même sujet sont également à recher

Objectif(s) • Une question = une réponse = un essai.

OBJECTIF Le but de l'étude doit être défini avec soin en précisant clairement s'il s'agit de • Démontrer l'efficacité d'un nouveau produit (versus placebo ou référence) • Comparer deux thérapeutiques : Essais de supériorité ou de différence • Essai d'équivalence de deux thérapeutiques

Le critère principal de jugement • LE CRITERE DE JUGEMENT doit être UNIQUE • bien défini, précis • le plus objectif possible (mesure) • correspondre au problème clinique posé

Le critère principal de jugement sa mesure doit être : • aisée • spécifique • réproductible (en cas de trt prolongé) • standardisée (multicentrique, observateurs)

Les autres critères de jugement : combien ? • Le moins possible : • L'idéal d'un seul critère est rarement atteint mais il faut tendre vers un petit nombre de critères qui résument au mieux les résultats du traitement.

Définition des critères de jugement. • Il est essentiel de définir avec soin un critère principal (et si possible un seul) • et les éventuels critère accessoires. • Il faut aussi détailler les modalités du recueil du critère : – Par qui – Quand – Comment

Définition des patients éligibles • La population sur laquelle porte l'essai doit être définie le plus précisément possible.

Définition des patients éligibles • Critères de non-inclusion et non "d'exclusion". • L'énumération de ces critères peut sembler redondante, mais elle est indispensable • La maladie • Les malades • Les traitements

Critères d'inclusion • la maladie : définie avec soin – Les formes cliniques à inclure dans l'essai – L'existence d'un facteur pronostique – La nécessité d'examens pour confirmer le diagnostic • les malades : on fait des essais "avec" et non "sur" les malades – caractéristique générales (âge, sexe. . ). – Toujours vérifier la clause d'ambivalence.

Calcul du nombre de sujets nécessaire • Indispensable pour extrapoler les résultats d'une étude à l'ensemble d'une population présentant les mêmes caractéristiques. • Le NSN représente l'échantillon représentatif de la population à traiter. • Il se calcule (aide des statisticiens)

Calcul du nombre de sujets nécessaire • Il est indispensable à la réalisation de l'essai • Il est réalisé à partir du critère principal retenu et est fonction de 4 facteurs • Le risque alpha (P< 0. 05) prédéfini • Le risque ß (puissance : 1 - ß : 90% pour 10%) prédéfini • La différence à mettre en évidence à choisir • L'écart type de la mesure du critère de jugement

Calcul du nombre de sujets nécessaires : exemple • Essai dans l'HTA comparatif versus Placebo • deux groupes parallèles • on souhaite mettre en évidence une différence d'au moins 5 mm HG sur la PAD, entre deux traitements. La variance commune (carré de l'écart type) est de 36 alpha = 0. 05 et ß = 0. 10 • N = 2 (1. 96 + 1. 282)2 x 36/25 • Le nombre de pts par groupe est de 30.

Traitements • • Traitements étudiés Composition et conditionnement voie d'administration , durée. justification de la posologie

Traitements associés • autorisés • non autorisés TOLERANCE • Clinique • Biologique

RECUEIL DES EFFETS SECONDAIRES Modalités de recueil • suggestif ou non – liste préétablie – détail évolution – imputabilité • Conduite à tenir – arrêt – sevrage – réintroduction • Information sponsor

Chronologie de l'essai Il faut définir clairement : • Les phases de l'étude – – sélection inclusion traitement évaluation finale • Les paramètres pris en compte à chaque contrôle • Le moment du tirage au sort et les modalités de sa réalisation. • RAPPORT FINAL ET PUBLICATIONS

CAHIER D'OBSERVATION • doit être le reflet exact du protocole. • éviter de recueillir trop de renseignement sous prétexte qu'ils pourraient servir. • Le cachier doit être rédigé avec beaucoup de soin en collaboration avec médecins et statisticiensune fois le protocole écrit.

4. Méthodologie des essais cliniques • • • Définir avec le statisticien si : Essai contrôlé ou non Essai en groupes parallèles ou cross-over Si une planification particulière est exigée Nécessité de l'aveugle, du tirage au sort si étude mono- ou multicentrique

Méthodologie des essais cliniques • Essai contrôlé : implique la comparaison avec un traitement témoin ou un groupe témoin

Méthodologie des essais cliniques • LES ESSAIS COMPARATIFS • Essai en groupes parallèles : – consiste à diviser par tirage au sort les patients en autant de groupes qu'il y a de traitements à comparer • Essai croisé : – Chaque sujet reçoit successivement deux ou plusieurs traitements, dans un ordre aléatoire.

groupes parallèles ou crossover (essai croisé) ? Avantages du cross-over : • nécessite moins de sujets • prends en compte la variabilité "interne" de chaque sujet, qui peut dans certains cas (pathologie "stable") être plus faible que la variabilité inter-individuelle. • mais plusieurs inconvénients contrebalancent ces avantages.

Méthodologie des essais cliniques 1. Problèmes potentiels : évolution de la maladie, en cours d'essai qui peut rendre les résultats difficiles à interpréter : - aggravation - régression - fluctuations de l'intensité

Méthodologie des essais cliniques 2. Problèmes des essais croisés : Possibilité d'un "carry over effect": • l'effet thérapeutique du premier traitement peut persister pendant la deuxième séquence • Précautions : intervalle entre les deux séquences plus long (wash-out), allonger la durée des séquences.

Méthodologie des essais cliniques Problème 3. interaction période traitement • effet période • en cas d'interaction l'analyse ne portera la premiere sequence en groupe parallèles

Méthodologie des essais cliniques • Lors de la planification d'un essai le souci constant est d'éviter les biais, erreurs systématiques, qui peuvent favoriser ou défavoriser un des traitements comparés. • Le tirage au sort (randomisation) est la meilleure façon de les pallier

Méthodologie des essais cliniques • LA RANDOMISATION : nécessité du tirage au sort pour que la répartition des différents facteurs pronostiques soit semblable dans les deux groupes • Seul moyen scientifiquement valable : déterminer par tirage au sort (randomiser) le traitement que recevra le patient.

Méthodologie des essais cliniques • la randomisation est considérée comme un point de non retour • s'assurer qu'elle intervient le plus tard possible • lorsque l'on est sûr que le patient répond parfaitement aux critères d'inclusion.

Méthodologie des essais cliniques • LES ESSAIS EN OUVERT • Le médecin et le patient connaissent la nature du ou des traitements administrés • Essai en ouvert "simple" sur un traitement (le sujet est son propre témoin) • Essais en ouvert comparatifs (nécessité d'une randomisation)

Méthodologie des essais cliniques • LES ESSAIS EN AVEUGLE • Ils sont destinés à diminuer les biais dus à l'observateur (interprétation subjective des résultats) • et au patient (interprétaton subjective des symptômes ressentis).

Méthodologie des essais cliniques Les essais en simple aveugle : • Ils ne suppriment qu'une source de biais très inégale • selon qu'il s'agit du patient ou de l'investigateur

Méthodologie des essais cliniques • Technique des deux observateurs : – l'un est prescripteur (non aveugle) – l'autre recueille les données nécessaires à l'appréciation des résultats (en aveugle).

Méthodologie des essais cliniques Les essais en double aveugle : • Le patient et le médecin ignorent la nature réelle des traitements administrés jusqu'à la fin de l'essai. • La présentation de traitements doit être indiscernable • La randomisation est indispensable

Méthodologie des essais cliniques • Présentation en double aveugle de produits d'aspect différent : Méthode du double placebo • On associe à chacun des traitements le placebo de l'autre : - A + placebo de B - B + placebo de A

Méthodologie des essais cliniques • Intérêt : – Comparaison de deux traitements de même voie d'administration, mais d'horaires différents. – comparaison de deux formes galéniques différentes. • Inconvénient – Multiplication du nombre de prises.

méthodologie des essais cliniques • En règle générale, lorsque deux traitements (ou plus) doivent être comparés, sont nécessaires : – La randomisation – La technique en double aveugle – L'analyse des résultats en intention de traiter (que les patients aient pris ou non la totalité des traitements)

LES PERDUS DE VUE • • • Définition : Patients ne se présentant pas aux contrôle prévus et dont on est, malgré les relances, sans nouvelles. MARQUEUR de la QUALITÉ d'un essai: FAIBLE TAUX DE PERDUS DE VUE. IDEAL = 0% ACCEPTABLE = 5% Technique du biais maximum.

les perdus de vue que faut-il faire ? • Les dénombrer par groupe de traitement • Si la différence entre les 2 groupes est importante =======> Biais • Si la différence entre les 2 groupes n'est pas importante, le motif n'est pas connu pour autant.

les perdus de vue Accepter de les exclure de l'analyse des résultats • Attitude la plus courante • Lorsque le taux est suffisamment faible.

les perdus de vue que faut-il en faire ? Faire l'hypothèse du biais maximum : c'est l'attitude la plus "puriste" et le plus "dure".

Perdus de vue • critère principal de type : succès/échec : cela consiste à se placer dans les conditions les plus défavorables pour le traitement qui nous intéresse ====> • Perdus de vue du groupe actif = échec • Perdus de vue du groupe placebo = succès • Il est bien évident qu'une différence mise en évidence dans ces conditions valide les conclusions portées dans l'analyse excluant les perdus de vue.

arrêts prématurés • Interruptions de traitement : la cause est connue et – est liée au traitement (inefficacité , "guérison", tolérance). – n'est pas liée au traitement (complications, pathologie intercurrente, décision du patient…)

arrêts prématurés - perdus de vue- écarts au protocole • Il faut en fait comparer les groupes obtenus par le tirage au sort quelle qu'ait été la suite des évènements : analyse en intention de traitement • une comparaison portant sur les sujets restants est faite par la suite