Pharmacocintique M Pourrat Service Pharmacie Hpital Beaujon Introduction

Pharmacocinétique. M. Pourrat Service Pharmacie Hôpital Beaujon

Introduction Pharmacocinétique: Étude du devenir d’un principe actif (PA) contenu dans un médicament dans l’organisme. 4 phases: Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Détermination des paramètres pharmacocinétique d’un PA apporte des informations permettant de choisir - les voies d’administration, - la forme galénique, - adapter les posologies.

Plan I - Pharmacocinétique descriptive: ADME. 1. Absorption 2. Distribution 3. Métabolisme 4. Élimination II – Influence physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments. III - Pharmacocinétique analytique. 1. Influence de la dose 2. Influence de la fréquence d’administration

I - Pharmacocinétique descriptive: ADME. 1 – Absorption PA doit traverser les membranes biologiques du site d’absorption vers le sang pour pénétrer dans la circulation générale. • Doit franchir des obstacles: – Voie orale: paroi du TD, – Voie cutanée ou transdermique: peau (pommade, patch), – Voie rectale: paroi du rectum (suppo)…

Appareil digestif

• Conditions d’absorption relatives au mdc: – Hydrosolubilité / liposolubilité, – forme neutre: mieux absorbée – taille de la molécule – Forme galénique • Condition d’absorption liées au milieu: – Estomac: très acide => acide faible mieux absorbé – Vidange gastrique, mobilité intestinale, – L’alimentation – Prise simultanée de Mdc – L’âge – Pathologies associées

• Notion de premier passage (schéma). Effet de premier passage évité pour les suppo. Biodisponibilité: fraction de la dose de Mdc qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle l’atteint (Cmax et Tmax). => Voies IV+++, sublinguale, transdermique.

Biodisponibilité: notion indépendante de l’efficacité! ÞMétabolites actifs Þprodrogues

2 – Distribution Liaison du Mdc plus ou moins aux protéines du plasma (albumine) selon nature du PA: – Liaison forte: phénytoïne. – Liaison moyenne: théophylline. – Liaison faible: paracétamol. Seul le Mdc libre est actif.

Accumulation plus ou mois dans certains organes selon affinité pour – Graisses – Tissus cibles… ÞPassage dans le Système nerveux central et le liquide céphalo-rachidien: - passivement: molécules lipophiles, gaz anesthésiques. . - Par un transporteur: L-dopa… Quantifié par le volume de distribution.

• Diffusion tissulaire. Distribution dans espace extra-cellulaire mais aussi intracellulaire. Même problème que pour l’absorption digestive. • Volume apparent de distribution. V = dose / Co V = dose / (AUC x k) k = constante d’élimination.

• Facteurs modifiant la distribution – Volume liquidien de l’organisme: age, deshydratation. – Rapport masse maigre/tissu adipeux: obésité, age. – Hémodynamique: état de choc, insuffisance cardiaque chronique. – Modification des protéines plasmatiques: diminution de l’albumine+++ grossesse, dénutrition, grands brûlés, cirrhose, état inflammatoire, état infectieux.

3 – Métabolisme. Transformation du Mdc par le système enzymatique, surtout au niveau du foie. Réactions de phase I: oxydation, réduction, hydrolyse. Réactions de phase II: conjugaison (ac gluc) – Plusieurs réactions possibles pour un Mdc – Certains Mdc modifient l’activité des enzymes (inducteurs, inhibiteurs) => interaction médicamenteuse+++ Métabolites: inactifs, activité toxique.

Différences liées au malade: • Génétique: métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides. +++ • Physiologique: métabolisation parfois plus lente chez le nouveauné que chez l’adulte. • Pathologique

4 – Élimination PA tend à être évacué par – Excrétion (rein) – Métabolisation (foie). Parfois cycle entérohépatique – Autres: salive, poumons, lait! Elimination sous forme inchangée et/ou sous forme de un/plusieurs métabolites. Quantification = clairance. => Volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de la substance par unité de temps (débit).

• Demi-vie d’un médicament. T 1/2 = temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitiée, quel que soit cette concentration. ÞDétermination du rythme posologique. ÞEstimation du temps mis pou atteindre le plateau d’équilibre = 5 x T 1/2

II – Influence physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments. Selon la pharmacocinétique du Mdc. • Insuffisance rénale – Diminuer la dose – Augmenter l’intervalle d’administration de la même dose • Insuffisance hépatique Difficile à appréhender: perturbations de la synthèse des protéines, de l’excrétion biliaire.

III - Pharmacocinétique analytique. 1 – Influence de la dose. Effet pharmacologique d’un PA lié à la concentration plasmatique. Seuil thérapeutique: concentration minimale au dessous de laquelle aucune activité n’est obtenue. Limite supérieure: concentration maximale au-delà de laquelle apparaissent les effets indésirables Intervalle thérapeutique: zone intermédiaire dans laquelle les concentrations sont à la fois active et nontoxiques. => Index thérapeutique.

C Effets indésirables Intervalle thérapeutique Absence d’effet pharmacologique T

2. Influence de la fréquence d’administration. Administration réitérée des Mdc. Objectif: – Obtenir une efficacité thérapeutique – Maintenir en permanence une concentration plasmatique active dans l’intervalle thérapeutique – Éviter tout phénomène d’accumulation pouvant conduire à l’apparition d’effets toxiques.

CONCLUSION • Interaction médicamenteuses de type pharmacocinétique: tout au long du processus ADME. Surtout au niveau des enzymes (Cytochrome P 450). • Dosage des médicaments.