Anna Jabecka Zakad Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii Akademii

Anna Jabłecka Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Farmakoterapia chorób układu sercowonaczyniowego

LEKI MOCZOPĘDNE

Klasyfikacja Diuretyki Do leków moczopędnych zalicza się: 1/. leki tiazydowe - hydrochlorotiazyd 2/. leki tiazydopodobne - indapamid, chlortalidon 3/. diuretyki pętlowe - furosemid, torasemid 4/. diuretyki p-kaliuretyczne - spironolakton, amiloryd, triamteren, elperenon

Efekt działania Diuretyki Zasady działania leków moczopędnych. • ↓ objętości płynów krążących • ↓ powrotu żylnego • ↓ pojemności minutowej serca • Bezpośredni wpływ na naczynia krwionośne

Działania niepożądane Diuretyki Najczęściej obserwowane działania niepożądane diuretyków pętlowych i tiazydowych. 1/. hipokaliemia 2/. hipomagnezemia 3/. hiponatremia 4/. hiperkalcemia 5/. hiperurykemia 6/. zaburzenia przemiany węglowodanowej i lipidowej 7/. zaburzenia potencji

INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY

Leki hamujące konwertazę angiotensyny Mechanizm działania Renina Angiotensynogen Konwertaza Angiotensyny Angiotensyna I Alfa 2 – globulina Dekapeptyd IKA Angiotensyna II Oktapeptyd AT 1 AT 2 Kalikreina Kininogeny IKA Bradykinina Nieaktywne związki

Skutki hamowania konwertazy angiotensyny Zmiany hormonalne 1) wzrost stęż. RE, ANG I, kinin nerkowych, prostaglandyn 2) obniż. stęż. ANG II, III, AL. , wazopresyny. 3) obniż. aktywności układu adrenergicznego Zmiany hemodynamiczne 1) Obniżenie RR, całkowitego oporu naczyniowego, obciążenia przed i poza sercem. 2) Wzrost objętości wyrzutowej serca, miejscowego przepływu krwi. 3) Wzrost przepływu mózgowego

Działanie farmakodynamiczne ACEI Wzrost stężenia bradykininy i pośrednio NO oraz PGI 2 • rozkurcz naczynia • działanie przeciwzapalne • działanie przeciwzakrzepowe • antymitogenne • antyoksydacyjne • przeciwmiażdżycowe

Działanie farmakodynamiczne ACEI Zmniejszenie stęż. ANG II znoszące efekty: • skurczu naczyń • działania prozakrzepowego • prozapalnego • mitogennego • prooksydacyjnego • promiażdżycowego

Wybrane potencjalne wieńcowe działanie ACEI • Bezpośrednie korzystne działanie hemodynamiczne • Poprawa funkcji śródbłonka • Działanie przeciwmiażdżycowe • Działanie antymitogenne, regresja masy LK • Działanie profibrynolityczne • Korzystna modulacja neurohormanalna • Korzystny wpływ na gosp. lipidową • Korzystny wpływ na gosp. węglowodanową

Inhibitory ACE. Czym różnią się między sobą? 1) Budową chemiczną • z grupą SH: kaptopryl, zofenopryl • z grupą COOH np. enalapryl • z atomem P np. fozynopryl 2) Zdolnością rozpuszczania • hydrofilne np. lizynopryl, enalapryl • lipofilne np. trandolapryl, ramipryl 3) Działanie aktywnego metabolitu • np. zofenoptyl, chinalapryl, perinopryl • bez aktywnego metabolitu np. kaptopryl, lizynopryl 4) Penetracja do OUN ( chinalapryl, ramipryl, fozynopryl, trandolapryl, lizynopryl) Kaptopryl – nie!

Inhibitory ACE. Czym różnią się między sobą? Właściwości farmakokinetyczne 1) AUC ( kaptopryl 50%, benazepryl 17%, perindopryl 66 -95% ) 2) T 0, 5 ( kaptoptyl 2 h, lizynopryl 13 h, ramipryl 13 -27 h ) 3) Wiązanie z białkami osocza ( kaptopryl 30%, benazepryl 97% ) 4) Vd ( enalapryl 110 l, fozynopryl 10 l ) 5) Eliminacja – gł. nerki ( fozynopryl nerki/wątroba )

Inhibitory ACE. Czym różnią się między sobą? ACEI „stare” I generacji Hydrofilne i słabo lipofilne OSOCZOWE „nowe” II generacji Wysoce lipofilne TKANKOWE Trandolaprylat Perindoprylat Ramiprylat Chinalaprylat

Hamowanie tkankowej konwertazy angiotensyny Trandolaprylat 1. 2. 3. 4. Serce Aorta Płuca Nerki 80% 90% 80% Enalaprylat 15% 40% 60%

Przesłanki wyższości klinicznej ACEI tkankowych Potencjalne działanie śródbłonkowe Spodziewany efekt Wzrost stęż. BR, NO, PGI-2, t-PA wazodylat. , p –płytkowy, p- zakrzepowy, trombolityczny, antymitogenny

EBM – evidence based medicine – medycyna oparta na faktach. Czy wszystkie ACEI w obrębie klasy mają badania z „twardymi punktami końcowymi”?

Które badania są wiarygodne? • • • Badania prospektywne, duże ( > 1000), wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, podwójnie ślepe Z „twardymi punktami końcowymi” (śmiertelność całkowita i wieńcowa, poważne incydenty wieńcowe, udar mózgu) EBM (+) Z „miękkim punktem końcowym” (zmniejszenie ciśnienia, cholesterolu, przerostu lewej komory, ocena wydolności nerek, wątroby, zmniejszenie mikroalbuminurii, podatności naczyń) EBM (-)

ACEI w „medycynie opartej na faktach” 1) Każda decyzja musi opierać się na solidnych podstawach naukowych 2) Skuteczność każdego ACEI musi być udowodniona w próbach klinicznych posiadających twarde punkty końcowe 3) Należy stale dokumentować długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i tolerancji każdego ACEI

Tkankowe ACEI – czy są bardziej skuteczne od nietkankowych ? Apurva D. Shah, Rohit R. Arora. Tissue Angiotensin. Converting Enzyme Inhibitors: are they more effective than serum Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors ? Clin. Cardiol. Ø przegląd aktualnych badań z ACEI pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Ø badania HOPE ( ramipryl ), EUROPA, PEACE (trandolapryl) Ø powinowactwo tkankowe to nie jedyny wykładnik skuteczności w ograniczaniu incydentów sercowo-naczyniowych. Ø różnice wynikają z innych strukturalnych cech ACEI, różnej AUC i innych

Dopóki nie ma bezpośrednich porównań tkankowych i nietkankowych ACEI, zaleca się stosowanie w prewencji wtórnej leków o udowodnionej skuteczności ( EBM + ) (peryndopryl, ramipryl)

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ANGIOTENSYNY II (SARTANY)

Zalecenia Sartany Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami sartany są szczególnie zalecane u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z: 1/. Cukrzycą typu 2 i/lub nefropatią cukrzycową 2/. przerostem lewej komory (LVH) 3/. niewydolnością serca (CHF) 4/. w przypadku nietolerancji ACEI spowodowanej kaszlem

Zalecenia Sartany Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami sartany stosuje się także u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z: 1/. zaburzeniami lipidowymi 2/. zaburzoną przemianą węglowodanową 3/. astmą oskrzelową 4/. objawami miażdżycy tętnic kończyn dolnych.

Charakterystyka Sartany Charakterystyka leków z grupy antagonistów receptora dla angiotensyny II. Lek Prolek Losartan EXP-3174 Kandesartan Irbesartan Telmisartan Walsartan Fiprosartan tak --tak nie nie Biodostępność (%) 35 --42 60 -85 40 23 13 EXP-3174 - aktywny metabolit Losartanu T 0, 5 (h) Wiązanie z białkami (% ) 2 6 -9 9 11 -15 16 -23 6 -9 5 -9 98 99 99 90 99 95 98

Przeciwwskazania Sartany Przeciwwskazania do podawania leków z grupy antagonistów receptora dla angiotensyny II. 1/. ciąża 2/. obustronne zwężenie tętnic nerkowych 3/. zwężenie tętnicy nerkowej do jednej nerki.

LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY BETA - ADRENERGICZNE

LEKI BETA ADRENOLITYCZNE ( LBA ) Podstawowe mechanizmy działania LBA 1/. Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen mięśnia serca poprzez: • zwolnienie rytmu serca • zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych • zmniejszenie ciśnienia tętniczego 2/. Poprawa przepływu wieńcowego poprzez: • wydłużenie czasu rozkurczu dzięki zwolnieniu rytmu serca • redystrybucję przepływu wieńcowego na drodze poprawy przeplywu w • warstwie podwsierdziowej 3/. Ochronne działanie na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia i zmniejszenie lipolizy, obniżenie poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, wzrost glikolizy, lepsze wykorzystanie glukozy- zapobieganie spadkowi K i Mg 4/. Zmniejszenie ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej 5/. Potencjalne działanie antyarytmiczne.

PODZIAŁ LBA 1/. Hydrofilne ( > T 0, 5 ) • atenolol • sotalol • Nadolol 2/. Lipofilne ( < T 0, 5, metabolizm wątrobowy ) • propranolol • metoprolol • alprenolol • penbutolol

PODZIAŁ LBA Nieselektywne Selektywne ISA - ISA + Nadolol Pindolol Atenolol Acebutolol Propranolo l Penbutolol Esmolol Praktolol Timolol Alprenolol Metoprolol Celiprolol Sotalol Bisoprolol Tertalol Z aktywnością alfa-adrenolityczną labetalol bucindolol karwedilol

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LBA • • • efekty sercowe – bradykardia – zahamowanie zatokowe – blok przedsionkowo-komorowy – upośledzenie kurczliwości lewej komory skurcz oskrzeli zmęczenie hipotonia depresja zaburzenia żołądkowo-jelitowe zaburzenia erekcji maskowanie hipoglikemii u osób leczonych insuliną reakcje skórne objawy zimnych kończyn nasilenie chromania przestankowego

WSKAZANIA DO STOSOWANIA LBA • bóle dławicowe występujące podczas wysiłku fizycznego • współistnieje nadciśnienie tętnicze • niewydolność serca • współistnieją nad- i komorowe zaburzenia rytmu • współistnieje stan napięcia emocjonalnego

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA LBA • • • astma oskrzelowa cukrzyca depresja zespół Raynauda choroba naczyń obwodowych bradyarytmia, niewydolność węzła zatokowego, bloki przewodzenia • dławica naczynioskurczowa

ARNI (angiotensyn receptor neprilisin inhibitor). Entresto (Sakubitryl - czynny metabolit LBQ 657+Walsartan) 1/. Nowa klasa leków w leczeniu CHF-NYHA II- III. 2/. Lek złożony zawierający antagonistę receptora ANGII oraz inhibitor neprylizyny hamujący rozpad endogennych peptydów natriuretycznych. 3/. Efekt: wazodylatacja, zwiększenie diurezy i natriurezy, zahamowanie uwalniania RE i AL. , zmniejszenie aktywności układu adrenergicznego, zmniejszenie oporu obwodowego, poprawa funkcji śródbłonka, zapobieganie remodelingowi m. sercowego. 4/. Działania niepożądane: hiperkaliemia, niedociśnienie, hipoglikemia, zaburzenia czynności nerek, bóle i zawroty głowy, 5/. Dawkowanie: p. o. 2 x dz. 1 tabl. 49 mg/51 mg. Po 2 -tyg dawka docelowa 2 x dz. 1 tabl. 97 mg/103 mg.

Iwabradyna 1/. Lek wybiórczo blokujący kanały f węzła zatokowoprzedsionkowego. 2/. Efekt: zwolnienie szybkości rytmu serca, poprawa perfuzji m. sercowego. 3/. Wskazania: CHF NYHA II, III u pacjentów z zaburzeniami czynności skurczowej, z rytmem zatokowy, u których częstość akcji serca wynosi > 75 uderzeń/ min. , w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z betaadrenolitykami, lub gdy leczenie bata-blokerami jest pwskazane lub nie tolerowane ( badanie SHIf. T ). 4/. Działania niepożądane: obecność działań świetlnych, bradykardia, bóle, zawroty głowy, arytmia. 5/. Dawkowanie: 2 x 5 mg/ dobę.

Farmakoterapia CHF – algorytm postępowania

STATYNY

Farmakologia statyn - mechanizm działania Acetylo-Co. A HMG-Co. A Reduktaza HMG-Co -----Statyny Mewalonian Izopentylopirofosforan Geranylopirofosforan Farrnezylopirofosforan Ubichinon-----Skwalen-----Dolichol Cholesterol Aktywna powierzchnia HMG-Co. A i powierzchnia istotnego fragmentu statyn są identyczne, dzięki czemu reduktaza HMG-Co. A nie może ich rozróżnić i statyny wypierają HMG-Co. A z enzymu.

Farmakologia statyn Statyny powstałe w wyniku procesu fermentacji 1. Lowastatyna 2. Simwastatyna 3. Prawastatyna Naturalna Pochodna Lowastatyny Prolek Postać aktywna Statyny syntetyczne 1. Fluwastatyna 2. Atorwastatyna 3. Rosuwastatyna Racemat (2 izomery 1, 2) Postać aktywna Enancjomer Postać aktywna Sól wapniowa Postać aktywna

Właściwości farmakokinetyczne statyn Statyna i hydrofilność Lipo- Biodostępność Wiązanie z białkami Cmax 1. Lowastatyna lipofilna 5% 95% 2. Simwastatyna lipofilna 5% 95% 1, 3 -2, 4 h 3. Prawastatyna hydrofilna 18% 48% 0, 9 -1, 6 h >99% 0, 5 -1, 5 h 4. Fluwastatyna względnie hydrofilna 25% 5. Atorwastatyna lipofilna 12% >98% 6. Rosuwastatyna hydrofilna 20% 88% 2, 8 h 2 -4 h 0, 9 -1, 7 h

Właściwości farmakokinetyczne statyn Statyna To, 5 1. Lowastatyna 2, 9 h 2 -3 h 1, 3 -2, 8 h 0, 5 -2, 3 h 15 -30 h 19 h 2. Simwastatyna 3. Prawastatyna 4. Fluwastatyna 5. Atorwastatyna 6. Rosuwastatyna Wydzielanie przez nerki 10% 13% 20 -48% 6% bez znaczenia 10% Wydzielanie poprzez żółć z kałem 83% 58% 71% 90% główna droga 90%

Możliwe działania niepożądane statyn Skóra - wysypka Układ nerwowy - zaburzenia koncentracji, snu, bóle głowy, neuropatia obwodowa Wątroba - zapalenie, brak łaknienia, utrata masy ciała, 2 -3 krotny wzrost stężenia aminotransferaz Przewód pokarmowy - bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka lub zaparcia Mięśnie - bóle, osłabienie, zapalenie, rabdomioliza z niewydolnością nerek Układ immunologiczny - zespól toczniopodobny - Lowastatyna, Simwastatyna, Fluwastatyna Wiązanie białek osocza - upośledzenie wiązania z białkami doustnych antykoagulantów - Lowastatyna, Simwastatyna, Fluwastatyna

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania statyn Narządy Ceriwa Simwa Atorwa Biodostępność 60% 5% 12% Wątroba 40% 90% 80% Krew-mięśnie 60% 5% 12%

Przykład długoterminowego bezpieczeństwa stosowania statyn Ceriwastatyna – rabdomioliza 1. Łącznie 52 udokumentowane zgony na świecie 2. Wysoka dawka (0, 8 mg) ceriwastatyny przy wysokiej biodostępności leku - wzrost zagrożenia rabdomiolizą 3. Interakcja z Gemfibrozilem - hamowanie biotransformacji (CYP 3 A 4) Ceriwastatyny

Długoterminowe badania statyn z „twardymi punktami końcowymi” Statyny naturalne 1. Lowastatyna 2. Simwastatyna 3. Prawastatyna Prewencja pierwotna AFCAPS/Tex. CAPS HPS WOSCOPS, PROSPER Prewencja wtórna 4 S, A to Z CARE, LIPID Statyny syntetyczne 1. Fluwastatyna 2. Atorwastatyna 3. Rosuwastatyna TNT, ASCOT LIPS GREACE

Statyny różnią się stopniem obniżenia cholesterolu całkowitego, chol. LDL, tróglicerydów, wpływem na wzrost chol. HDL.

Plejotropowe działanie statyn Plejotropizm - oddziaływanie pojedynczego leku na wiele celów Efekt ten stanowi: • O jakościowych różnicach pomiędzy poszczególnymi statynami • O przewadze leku, może być dla niego obojętny lub niepożądany • Może być związany lub całkowicie niezależny od podstawowego mechanizmu działania • Zależny od podstawowego mechanizmu działania może zostać zniesiony przy użyciu mewalonianu farnezylu lub geranylo – geranolu

Jeden z mechanizmów plejotropowego działania statyn może polegać na hamowaniu prenylacji białek sygnalizacyjnych Acetylo-Co. A HMG-Co. A Reduktaza HMG-Co-----Statyny Mewalonian Izopentylopirofosforan-----Prenylowanie białek sygnalizacyjnych Geranylopirofosforan-----Prenylowanie białek sygnalizacyjnych Farrnezylopirofosforan Ubichinon-----Skwalen-----Dolichol Cholesterol Rezultat: odwracanie blokady NOS-3 w miażdżycowych naczyniach Gryglewski R. Statyny - panaceum XXI wieku. Kardiologia po Dyplomie 2010

Plejotropowe działanie statyn, potwierdzone badaniami klinicznymi • Wpływ na dysfunkcję śródbłonka (wzrost stęż. NO) Badanie RECIFE z Prawa (Atorwa i Simwa bezpośrednio redukują syntezę ET) 1. Działanie antyoksydacyjne. 2. Działanie przeciwzapalne (obniżenie CRP) Badanie CHEST z Prawa, Simwa, Atorwa; Badanie CARE (Prawa) 3. Spowalniają przebieg choroby Alzheimera i zespołów otępiennych (przewaga lipofilnych proleków: Lowa i Simwa) 4. Działanie przeciwzakrzepowe i trombolityczne

Plejotropowe działanie statyn, potwierdzone badaniami klinicznymi 1. Stabilizują blaszkę miażdżycową Badanie DRACULA (Prawa) 2. Zmniejszają ryzyko wystąpienia udarów mózgowych Badanie HPS (Simwa) oraz ASCOT, SPARCL (Atorwa), CARE (Prawa) 3. Korzystny wpływ na przebieg cukrzycy typu 2 Badanie CARDS, ASPEN, 4 D (Atorwa) 4. Zapobiegają osteoporozie (wzrost poziomu osteoblastów) 5. Korzystnie wpływają na przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek i zwłóknienie nerek Badanie 4 D

Plejotropowe działanie statyn – wybór preparatu Lowa Simwa Prawa Fluwa Atorwa 1. Funkcja śródbłonka + + + 2. Działanie antyoksydacyjne + + + - - 3. Proliferacja kom. m. gł. obniż - - obniż 4. Agregacja płytek krwi wzrost obniż - - 5. Fibrynogen wzrost obniż - wzrost 6. Inh. aktyw. plazminogenu wzrost obniż wzrost The Am. J. of Cardiol.

Czy stosowanie statyn przynosi identyczne korzyści kliniczne? • Wszystkie statyny obniżają cholesterol LDL i ograniczają występowanie incydentów wieńcowych. • Skuteczność każdej ze statyn została udowodniona w próbach klinicznych, w których wykazano odmienny wpływ leków tej grupy na poziom np. chol HDL, trójglicerydów, fibrynogenu. Statyny są hetrogenną grupą leków posiadających odmienne właściwości plejotropowe. Różnią się strukturą chemiczną, parametrami farmakokinetycznymi • Odmienne są działania niepożądane oraz toksyczność długoterminowa.