Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej lekw przeciwbakteryjnych przeciwwirusowych

Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

Plan wykładu 1) 2) 3) 4) 5) Definicja antybiotyków Podziały i mechanizm działania antybiotyków Farmakokinetyka antybiotyków Antybiotykooporność Charakterystyka poszczególnych grup antybiotyków i chemioterapeutyków 6) Leki przeciwgrzybicze – mechanizm działania i charakterystyka 7) Oporność na leki przeciwgrzybicze 8) Leki przeciwwirusowe

DEFINICJA ANTYBIOTYKÓW antybiotyki [gr. antí ‘przeciw’, ‘naprzeciw’, biotikós ‘dotyczący życia’], substancje wytwarzane przez organizmy żywe, głównie przez drobnoustroje (zwłaszcza grzyby i niektóre bakterie), hamujące wzrost innych drobnoustrojów, a nawet zabijające je; także otrzymywane syntetycznie; związki głównie małocząsteczkowe, o skomplikowanej budowie; szeroko stosowane w lecznictwie; niektóre antybiotyki znalazły zastosowanie w leczeniu nowotworów; m. in. penicyliny, cefalosporyny, tetracykliny. PWN Encyklopedia

Ogólny podział preparatów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym ANTYBIOTYKI NATURALNE Metabolity drobnoustrojów penicylina benzylowa oraz fenoksymetylowa glikopeptydy aminoglikozydozy makrolidy daptomycyna PÓŁSYNTETYCZNE Naturalny produkt wyjściowy – pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji półsyntetyczne penicyliny cefalosporyny aminoglikozydy makrolidy ketolidy CHEMIOTERAPEUTYKI SYNTETYCZNE Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej Nie posiadają naturalnego wzorca w przyrodzie aztreonam chloramfenikol fluorochinolony sulfonamidy trimetoprim linezolid Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok

Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki) • Β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny i cefamycyny, karbapenemy , monobaktamy i inhibitory beta-laktamaz) • Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina, dalbawacyna i telawancyna) • Inne leki działające na ścianę lub błonę komórkową (daptomycyna, fosfomycyna, bacytracyna, cykloseryna) • Aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, netilmycyna, streptomycyna, tobramycyna, neomycyna, kanamycyna i paromomycyna) • Spektinomycyna • Tetracykliny (chlortetracyklina, oksytetracyklina, doksycyklina, tetracyklina, minocyklina, demeklocyklina, metacyklina i tygecyklina) • Makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, spiramycyna, josamycyna, roksytromycyna, ketolidy – telitromycyna, ansamycyny – rimfamycyna B) • Linkozamidy (linkomycyna, klindamcyna) • Oksazolidynony (linezolid, eprezolid)

Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki) • Streptograminy (chinuprystyna, dalfoprystyna, pristinamycyna i wirginamycyna) • Chinolony (kwas pipemidowy, kwas nalidyksowy, cinoksacyna, kwas oksolinowy, ciprofloksacyna, pefloksacyna, gatyfloksacyna, gemifloksacyna, lewofloksacyna, lomeloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, enoksacyna) • Sulfonamidy (sulfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol, sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna, sulfadoksyna, ) • Pirymidyny (trimetoprim, pirymetamina) • Nitroimidazole (ornidazol, metronidazol) • Pochodne nitrofuranu (furazolidon, nitrofural, furagina, nifuroksazyd, nitrofurantoina) • Polimyksyny A, B, C, D i E (polimyksyna B i E -kolistyna) • Kwas fusydowy, mupirocyna, chloramfenikol

hamowanie syntezy ściany komórkowej hamowanie biosyntezy białek hamowanie syntezy kwasów nukleinowych • β-laktamy i glikopeptydy • fosfomycyna i bacytracyna • lipopeptydy i cykliczne glikopeptydy • makrolidy i tetracykliny • aminoglikozydy i chloramfenikol • kwas fusydowy, linezolid i tygecyklina • fluorochinolony i kotrimoksazol • rifampicyna, metronidazol i nitrofurany • leki przeciwwirusowe i 5 -fluorocytozyna hamowanie szlaków metabolicznych • sulfonamidy • trimetoprim • flucytozyna uszkodzenie błony protoplazmatycznej • polimyksyny • polieny • azole (pośrednio) Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok

Bakteriostatycznie lub bakteriobójczo Bakteriostatyczne Bakteriobójcze makrolidy, ketolidy β-laktamy aminoglikozydy azytromycyna linkozamidy makrolidy fluorochinolony tetracykliny glikopeptydy metronidazol glikopeptydy chloramfenikol klindamycyna telitromycyna trimetoprim fluorochinolony daptomycyna sulfonamidy linezolid dalbawancyna linezolid Zależne od czasu, Zależne od wartości w którym maksymalnego stężenie przekracza stężenia wartość (peak/MIC) (T>MIC) tygecykina Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok Zależne od wielkości pola pod krzywą (AUC/MIC 90)

Farmakodynamika antybiotyków MBC (minimal bacteriocidal concentration) – najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zabicia określonej populacji bakterii danego gatunku MIC (minimal inhibitory concentration) – najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zahamowania wzrostu i wstrzymania procesów życiowych bakterii mg/l, ug/ml MBC/MIC ≤ 4 MBC~MIC Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna. 2008 rok

Efekt antybiotykowy (postantibiotic effect) Trwałe zahamowanie wzrostu bakterii po zakończeniu ekspozycji na antybiotyk PAE = T – C T – czas potrzebny realnej liczbie komórek bakteryjnych obserwowanej w badaniu posiewu (in vitro) do zwiększenia dziesięciokrotnie swojej liczby komórek tuż przed dodaniem leku do podłoża C – czas potrzebny na to, by liczba komórek bakteryjnych w nieleczonej hodowli zwiększyła się dziesięciokrotnie powyżej liczby obserwowanej natychmiast po zakończeniu tej samej procedury zastosowanej na hodowli badanej Odzwierciedla czas potrzebny bakteriom aby powrócić do logarytmicznego wzrostu Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok

Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect) T >MIC (%) - czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC Cmax/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce do minimalnego stężenia hamują AUC 24/MIC – stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu w ciągu 24 godzin

Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect) Mechanizmy PAE: 1. 2. 3. Powolna regeneracja po odwracalnym, nieletalnym uszkodzeniu struktur komórkowych Utrzymywanie się leku w miejscu wiązania lub przestrzeni periplazmatycznej Konieczność syntezy nowych enzymów przed przywróceniem prawidlowego wzrostu Aminoglikozydy i chinolony Przykłady: • • PAE wankomycyny wobec S. aureus trwa 1, 5 -3 h; in vivo okres ten może być nawet dłuższy PAE karbapenemów wobec pałeczek Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus, E. fecalis trwa 1 -2 h Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok

Antybiotyki czasowo-zależne • Penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna), linezolid Ideał to podawanie dożylne Antybiotyk podawany co 12 godzin z wartością T>MIC = 40% Oznacza to, że przez 4, 8 godziny stężenie leku jest wyższe od MIC Szałek E. i wsp. Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009. ; 3: 88 -93

Antybiotyki o działaniu zależnym od stężenia • Aminoglikozydy i chinolony ü dla antybiotyków aminoglikozydowych Cmax/MIC powinien wynosić ≥ 8 ü aminoglikozydy o charakterystyce działania zależnej od stężenia powinny być podawane w wysokich dawkach raz na dobę co gwarantuje uzyskanie wysokich wartości Cmax/MIC ü czas utrzymywania się tak wysokiego stężenia ma znaczenie drugorzędne, ze względu na długi efekt poantybiotykowy ü Cmax/MIC dla fluorochinolonów powinien być większy od 10 Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009. ; 3: 88 -93

Antybiotyki zależne od stężenia z komponentą czasowo-zależną • Fluorochinolony, tetracykliny i azytromycyna – parametr istotny dla antybiotyków o długim T 1/2 i wysokim stopniu wiązania z białkami surowicy – wadą parametru jest konieczność pobrania kilku (minimum dwóch) próbek krwi od pacjenta z zakresu fazy eliminacji leku Bakterie – Wartość parametru AUC 24/MIC dla fluorochinolonów zależy od patogenów, które są powodem zakażenia AUC 24/MIC G(+) >40 G(-) 100 -125 Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009. ; 3: 88 -93

MBQ – oznaczanie skuteczności antybiotyku wobec drobnoustroju • iloraz wartości granicznej stężenia antybiotyku dla szczepu wrażliwego (break point) do wartości MIC dla szczepu badanego • im współczynnik jest wyższy, tym większa jest skuteczność terapeutyczna antybiotyku

Farmakokinetyka Procesy LADME – Uwalnianie – Wchłanianie – Dystrybucja – Metabolizm – Wydalanie

Drogi podania • Podobne właściwości farmakokinetyczne po podaniu doustnym lub pozajelitowym (np. tetracykliny, kotrimoksazol, chinolony, chloramfenikol, metronidazol, klindamycyna, ryfampicyna, linezolid i flukonazol). – Droga doustna – podobna efektywność, mniejsze koszty i mniej powikłań. • Droga dożylna: – chorzy w ciężkim stanie – bakteryjne ZOMR i zapalenie wsierdzia – nudności, wymioty, po resekcji żołądka lub choroby z zaburzeniami wchłaniania – gdy leki są słabo lub w ogóle niewchłaniane z przewodu pokarmowego

Niewydolność nerek Konieczna modyfikacja leku Acyklowir, amantadyna, aminoglikozydy, aztreonam, karbapenemy, cefalosporyny (z wyjątkiem ceftriaksonu), klarytromycyna, kolistyna, cykloseryna, daptomycyna, didanozyna, emtricytabina, etambutol, etionamid, famcyklowir, flukonazol, flucytozyna, foskarnet, gancyklowir, lamiwudyna, penicyliny (z wyjątkiem penicylin przeciwgronkowcowych), pyrazynamid, chinolony (z wyjątkiem moksyfloksacyny), rymantadyna, stawudyna, telawancyna, telbiwudyna, telitromycyna, tenofowir, terbinafina, kotrimoksazol, walacyklowir, wankomycyna, zydowudyna Przeciwwskazane cydofowir, metenamina, kwas nalidyksowy, sulfonamidy (długo działające), tetracykliny (z wyjątkiem doksycykliny i prawdopodobnie minocykliny) Antybiotyki, których należy unikać w niewydolności nerek: aminoglikozydy, cefalosporyny I generacji, kolistyna, wankomycyna, amfoterycyna B, nitrofurantoina

Niewydolność nerek Nieusuwane podczas dializ: klioksacylina, amfoterycyna B, wankomycyna, klindamycyna, polimyksyna, kwas fusydowy, ryfampicyna, azytromycyna Usuwane podczas hemodializ: penicyliny, cefalosposyny, tykarcylina/klawulanian, karbapenemy, aminoglikozydy, fluorochinolony, teikoplanina, metronidazol, linezolid

Potencjalna hepatotoksyczność antybiotyków Bezpośrednie działanie na komórkę wątrobowa tetracykliny rifampicyna niektóre fluorochinolony sulfonamidy nitrofurantoina ketokonazol Cholestaza wewnątrzwątrobowa amoksycylina/klawulanian ceftriakson erytromycyna klindamycyna sulfonamidy nitrofurantoina Konieczna modyfikacja u chorych z niewydolnością wątroby: amprenawir, atazanawir, chloramfenikol, klindamycyna, erytromycyna, fosamprenawir, indynawir, metronidazlol, tygecyklina

Stopień wiązania z białkami w % penicyliny cefalosporyny karbapenemy penicylina G (65) kloksacylina (95 -98) amoksycylina (20) piperacylina (16 -48) Cefaleksyna (5 -15) Cefaklor (22 -25) cefuroksym (35 -50) ceftazydym (<10) cefotaksym (30 -50) ceftriakson (85 -95) ertapenem (95) imipenem (15 -25) meropenem (2) inne antybiotyki linezolid (30) metronidazol (20) rifampicyna (80) aminoglikozydy (0 -10) cyprofloksacyna (20 -40)

Okres biologicznego półtrwania Krótki okres półtrwania (do jednej godziny) penicylina benzylowa (0, 5) penicylina fenoksymetylowa (0, 5 -0, 8) amoksycylina (0, 5 -1, 0) ampicylina (1, 0) cefaklor (0, 5 -1, 0) cefaleksyna (1, 0) amoksycylina/ klawulanian (1, 0) imipenem (0, 75) meropenem (1, 1) Umiarkowany okres półtrwania (do kilku godzin) cefotaksym (1, 0 -1, 6) cefuroksym (1, 1 -1, 4) aztreonam (1, 3 -2, 0) aminoglikozydy (2, 5) erytromycyna (1, 0 -2, 0) klindamycyna (2, 4) linezolid (5, 0) cyprofloksacyna (4, 0) rifampicyna (2 -5) acyklowir (2, 5 -3, 0) flucytozyna (3 -4) Wydłużony okres półtrwania ceftriakson (6 -8) azytromycyna (11 -14) fluorochinolony (3, 5 -7) kotrimoksazol (12) metrodidazol (6 -14) wankomycyna (5, 8) tetracyklina (8, 5) dalbawancyna (168)* doksycyklina (23) amfoterycyna (24 -48) flukonazol (23 -30) worykonazol (6 -12) posakonazol (20 -66) * lipoglikopeptyd (oporne szczepy Gram(+); dawkowanie 1 x w tygodniu)

Penetracja Do kości linkozamidy kwas fusydowy kloksacylina cefalosporyny III generacji Do miąższu płucnego β-laktamy makrolidy (nowej generacji osiągają w śluzówce oskrzeli stężenie wyższe niż stężenie w surowicy)

Penetracja do OUN dobra chloramfenikol (45 -89%) metronidazol (45 -89%) kotrimoksazol (~50%) linezolid (60 -70%) worykonazol (42 -67%) flukonazol (50 -94%) flucytozyna (60 -100%) acyklowir zydowudyna tylko w stanie zapalnym β-laktamy: penicylina G* ampicylina cefuroksym** cefalosporyny (III, IV) karbapenemy wankomycyna*** gentamycyna zła klindamycyna**** fluorochinolony (bez pefloksacyny) makrolidy tetracykliny amfoterycyna B itrakonazol (<10%) ketokonazol rifampicyna (10 -20%) * stężenie wystarczające tylko dla wrażliwych pneumokoków ** stężenie jest niewystarczające do osiągnięcia efektu bakteriobójczego przed podaniem następnej dawki *** mimo stanu zapalnego penetracja niewielka (7 -14%) **** ale dobrze penetruje do ropni mózgu

Oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe Pierwotna - przed rozpoczęciem leczenia wiadomo, że lek nie działa na drobnoustroje (beznylopenicyliny nie działają na Pseudomonas Aeruginosa) Nabyta - podczas stosowania leku dochodzi do mutacji lub przejęcia genów kodujących antybiotykooporność od innych drobnoustrojów która powoduje oporność na ten lek Oporność krzyżowa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki tej samej grupy Oporność równoległa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki o podobnym schemacie działania

Oporność naturalna • jest najczęściej wynikiem braku receptora dla antybiotyku/chemioterapeutyku warunkującego jego aktywność przeciw drobnoustrojom • brak białek wiążących penicylinę PBP – penicillin binding proteins (M. pneumoniae), które są celem całej grupy antybiotyków beta-laktamowych • niskie powinowactwo do receptora (cefalosporyny do Enterococcus spp. , Listeria monocytogenes)

Oporność naturalna • brak możliwości penetracji przez osłonę zewnętrzną pałeczek Gram(–) (antybiotyki o dużym ciężarze cząsteczkowym – glikopeptydy, makrolidy) • ograniczone wnikanie przez ścianę komórkową (aminoglikozydy w stosunku do paciorkowców i enterokoków) • wytwarzanie enzymów hydrolizujących antybiotyk (oporność Stenotrophomonas maltophilia wytwarzających karbapenemazę na karbapenemy)

Wskaźnikiem stopnia oporności jest wzrost wartości MIC (np. MIC dla szczepów dwoinki zapalenia płuc: szczep niewrażliwy wymaga ponad 2, 5 tys. razy większego stężenia penicyliny benzylowej od szczepu wrażliwego)

Oporność w testach a oporność in vivo § hemoglobina wiąże tetracykliny i penicylinę § niskie p. H w pewnych płynach ustrojowych i moczu zmniejsza aktywność aminoglikozydów, erytromycyny, klindamycyny a zwiększa chlorotetracykliny § patogeny ulegające internalizacji (Salmonella sp. , Mycobacterium sp. , Chlamydia sp. ) – siła działania leku zależy od jego zdolności do wnikania do komórek eukariotycznych (β -laktamy i aminoglikozydy wnikają słabo, makrolidy – dobrze)

Geny oporności mogą być zlokalizowane w: 1. chromosomach 2. plazmidach 3. transpozonach 4. integronach

Oporność może być przekazywana pomiędzy bakteriami transfer pionowy – na skutek podziałów w obrębie bakterii jednego gatunku transfer horyzontalny – pomiędzy bakteriami różnych rodzajów odpowiedzialne są za to plazmidy R (resistance) na drodze: koniugacji, transdukcji (przez fagi) oraz transformacji (pobieranie DNA z otoczenia)

Oporności na leki przeciwinfekcyjne 1. Zmniejszenie powinowactwa leków do miejsc wiążących (do rybosomów – MLSB resistent S. aureus, do PBP w ścianie komórkowej – S. pneumoniae, do enzymów –gyraza DNA i flurochinolony 2. Zmniejszone przenikanie antybiotyku do komórki bakterii (utrata poryny D 2 w ścianie zewnętrznej opornego na imipenem Pseudomonas aeruginosa) 3. Zmodyfikowane cząsteczki docelowe, np. białko wiążące penicylinę PBP 4. Enzymy niszczące antybiotyk (rozkłądające – β-laktamazy, modyfikujące cząsteczkę leku –acetylotransferazy, kinazy) 5. Rozwijanie alternatywnych dróg przemiany materii, które omijają blokadę stworzoną przez antybiotyk (mutanty bakterii, które mogą pobierać potrzebne do życia produkty (np. tymidynę) obecne w środowisku, a które nie są syntetyzowane w obrębie bakterii (np. sulfonamidy) 6. Nabywanie zdolności tworzenia „pomp”, które szybko usuwają antybiotyk z komórki bakterii – (usunięcie aktywne np. S. aureus usuwa fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, klindamycynę)

Oporność związana z syntezą enzymu • najczęstszy typ oporności, zwłaszcza wśród bakterii Gram(-) oraz gronkowców izolowanych z zakażeń • β-laktamaza jest wytwarzana przez komórki szczepów opornych na antybiotyki β-laktamowe • enzym powoduje rozerwanie pierścienia β-laktamowego (wiązania amidowego) jądra antybiotyku

β-laktamaza – miejsce działania

β-laktamazy penicylinazy plazmidowe (Staphylococcus aureus) chromosomalne (Bacteroides Moraxella) β-laktamazy o szerokim spektrum cefalosporynazy chromosomalne (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus indolo+) klasyczne TEM , SHV enzymy o rozszerzonym spektrum (ESBL) plazmidowe (Haemophilus, (Klebsiella, Enterobacteriaceae, E. coli) Pseudomonas) i wszystkie inne pałeczki Gram-

Projekt Aleksander 1996 -2008 • Od 1992 roku, w Polsce od 1996 roku • Od 2002 roku w Polsce prowadzone jest „Wieloośrodkowe badanie wrażliwości na leki bakterii wywołujących zakażenia dróg oddechowych w środowisku pozaszpitalnym” • W ciągu 12 lat prowadzenia projektu w Polsce zebrano 5519 szczepów bakteryjnych, w tym 2281 H. influenzae, 1960 S. pneumoniae, (493 M. catarrhalis tylko do roku 2005) wyizolowanych z plwociny, popłuczyn oskrzelowych i krwi pacjentów ze zdiagnozowanymi klinicznie pozaszpitalnymi zakażeniami dolnych dróg oddechowych i 785 S. pyogenes wyhodowanych z wymazów z gardła pacjentów z ostrym ropnym zapaleniem gardła i migdałków podniebiennych. • W roku 2008 w Projekcie uczestniczyło 34 ośrodków z 14 województw Polski.

Kojarzenie antybiotyków Reguła Jawetza - na ogół nie należy kojarzyć antybiotyków bakteriostatycznych i bakteriobójczych. Są wyjątki. Ø terapia empiryczna ciężkich zakażeń Ø często etiologia mieszana Ø u chorych z upośledzonym układem odpornościowym CEL: spotęgowanie efektu bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania i zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych Umożliwiają leczenie ciężkich infekcji powodowanych florą mieszaną i działają synergistycznie na pojedynczy rodzaj bakterii Β-laktamy z aminoglikozydami

Leczenie empiryczne - antybiotyk „na wszystkie potencjalne patogeny„ , antybiotyki o szerokim zakresie działania lub połączenia antybiotyków. Najczęstszą przyczyna selekcji szczepów opornych. Wybór antybiotyku na podstawie ciężkości zakażenia, lokalizacji zakażenia, wrażliwości patogenu, farmakokinetyki, farmakoekonomiki Przed rozpoczęciem takiego leczenia u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym należy pobrać materiał do badań bakteriologicznych !!!! Leczenie celowane – po 48 -72 h, antybiotyk o wysokiej efektywności, tj. o wąskim zakresie działania, o możliwie niewielkich działaniach niepożądanych (zidentyfikowany patogen, wykonany antybiogram) Leczenie deeskalacyjne – tzw. niewykazujące luk. Odpowiednie połączenie leków umożliwia ujęcie wszystkich możliwych zarazków infekcji Leczenie sekwencyjne – terapia rozpoczęta drogą pozajelitową kontynuowana doustnie (substancja czynna ta sama , podobna lub odpowiednie środki o innych właściwościach i innej zasadzie działania). Pomniejszenie kosztów

Profilaktyka antybiotykowa 1. Okołozabiegowa 2. Po kontakcie z chorym pacjentem (krztusiec, meningokokowe zapalenie opon m-r, płonica) 3. Skłonności do nawrotów (infekcje dróg moczowych) 4. Neutropenia (terapia poprzedzająca pogorszenie)

Antybiotyki beta-laktamowe Budowa chemiczna Pałczński C, Jakubowski J. Alergia na antybiotyki beta-laktamowe. Alergia Astma Immunologia 1996; 1(2): 76 -80

Penicyliny Podział ze względu na pochodzenie: 1. Penicyliny naturalne –z pleśni Penicilium chrysogenum penicylina benzylowa (jej pochodne po przedłużonym działaniu – penicylina prokainowa i benzatynowa) oraz penicylina fenoksymetylowa (p. o. ) 2. Penicyliny półsyntetyczne b) b) 3. Oporne na penicylinazę gronkowcową (izoksazolowe) metycylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina Szerokowachlarzowe - α-aminopochodne (ampicylina i amoksycylina) - karboksypochodne (karbenicylina i tykarcylina) - ureido i piperazynopochodne (azolocylina i piperacylina) Inhibitory beta-laktamaz kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam

Penicyliny Podział ze względu na spektrum przeciwbakteryjne: 1. Penicyliny (największa aktywność wobec bakterii G+, G- ziarniniaków i beztlenowców nieprodukujących beta-laktamaz, niewielka w stosunku do pałeczek G- i są podatne na hydrolizę przez beta-laktamazy Np. Penicylina G 2. Penicyliny przeciwgronkowcowe (odporne na gronkowcowe betalaktamazy, aktywne wobec gronkowców i paciorkowców, nieaktywne wobec enterokoków, bakterii beztlenowych, G- ziarniniaków i paleczek) Np. Nafcylina 3. Penicyliny o rozszerzonym spektrum ((jak penicyliny ale lepsza aktywność wobec G-. Są podatne na hydrolizę przez beta-laktamy) Np. Ampicylina i penicyliny antypseudomonalne Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok

Penicyliny Drogi podania: ü Penicylina G – postać dożylna (również ciągły wlew) ü Penicylina V – postać doustna (słaba biodostępność - częste dawkowanie) ü Penicylina benzatynowa i prokainowa penicylina G - domięśniowo ü Penicyliny izoksazolowe – postacie doustne (oksacylina i kloksacylina 1 godzina przed lub po posiłku) i dożylne (oksacylina i nafcylina) ü Penicyliny o rozszerzonym spektrum działania – postacie doustne i dożylne Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok

Działania niepożądane penicylin Ø Ø Ø wszystkie penicyliny wywołują krzyżowe reakcje nadwrażliwości wstrząs anafilaktyczny w 1: 25000 przypadków (10% śmiertelności) reakcje typu choroby posurowiczej (pokrzywka, gorączka, obrzęk stawów, obrzęk naczynioruchowy, intensywny świąd i objawy ze strony układu oddechowego) rekcje autoimmunologiczne (wysypki skórne, owrzodzenia jamy ustnej, gorączka, śródmiąższowe zapalenie nerek ) eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, zapalenie naczyń drgawki (u chorych z niewydolnością nerek) dysbakteriozy zespół Hoigne’a (zatorowo-toksyczna reakcja po podaniu dożylnym formy depot. Lęk, utrata świadomości, halucynacje, podwójne widzenie, szumy w uszach, tachykardia, zaburzenia czucia. Objawy do 30 minut) zespół Nicolau (iniekcja dożylna, necrotis cutis medicamentosa) upośledzenie funkcji płytek, hipokaliemia rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego nadwrażliwość na substancje dodatkowe (lidokaina, prokaina)

Cefalosporyny I generacja cefaleksyna, cefalotyna, cefradyna, cefazolina, cefadroksyl, cefapiryna bardzo aktywne wobec G+ ziarniniaków (pneumokoki, paciorkowce oraz gronkowce) doustnie, tylko cefazolina parenteralnie II generacja cefaklor, cefamandol, cefonicid, cefuroksym, cefprozyl, lorakarbef, ceforanid, cefamycyny - cefoksytyna, cefotetan i cefmetazol spektrum jaki I generacja oraz dodatkowo przedłużony okres działania na bakterie Gdoustnie i parenteralnie (iniekcje domięśniowe b. bolesne), wydalanie przez nerki III generacja cefiksym, cefetamet, cefpodoksym, cefotaksym, ceftyzoksym, cefoperazon, ceftriakson, cefmenoksym, ceftazydym, moksalaktam, cefdir, ceftybutem, cefditoren piwoksyl rozszerzony zakres działania na bakterie G- IV generacja cefepim, cefpirom, cefklidyna Fosamil ceftaroliny – w fazie badań !!!!

Cefalosporyny Działania niepożądane -rzadsze Ø alergie jak po penicylinach (anafilaksja, gorączka, wysypka skórna, zapalenie nerek, granulocytopenia i niedokrwistość hemolityczna). Niektóre osoby z alergią na penicyliny mogą tolerować cefalosporyny !!! Rzadko alergie krzyżowe w stosunku do penicylin (5 -10%) – głównie I i II generacja Ø efekt disulfiramowy (moksalaktam, cefamandol, cefoperazon – nudności, wymioty po alkoholu etylowym) Ø silny ból po iniekcji domięśniowej i zakrzepowe zapalenie żył po iniekcji dożylnej Ø cefalorydyna wycofana z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek Ø hipoprotrombinemia i zaburzenia krzepnięcia krwi (cefamandol, cefoperazon cefotetan, cefmetazol) Ø rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Karbapenemy ü imipenem, meropenem, ertapenem, dorypenem ü słabe wchłanianie, dobre wiązanie z białkami, wydalanie przez nerki ü najszerszy zakres działania pośród β-laktamów – bakterie Gram+, Gram- (też P. aeruginosa), beztlenowce ü oporne na większość beta-laktamaz ü imipenem podawany z cylastyną ü w infekcjach ONU tylko meropenem ü objawy niepożądane – wysypki skórne, nudności, wymioty, biegunka, neutropenia, trombocytopenia, drgawki Monobaktamy ü ü aztreonam (brak rejestracji w Polsce, tylko USA) wąski zakres – tylko na tlenowe pałeczki G- (P. aeruginosa) oporność wobec Gram+, beztlenowców i wielu beta-laktamaz objawy niepożądane: rzadko, phlebitis, wysypki skórne, nieprawidłowe aktywność aminotransferaz ü nie stwierdza się alergii krzyżowych z innymi β-laktamami

Aminoglikozydy BUDOWA CHEMICZNA Streptomycyna Kanamycyna Amikacyna Heksozowy pierścień, streptydyna (w streptomycynie) lub 2 -deoksystreptoamina (w innych aminoglikozydach), do którego przyłączone są za pomocą wiązania glikozydowego różne aminokwasowe cukry.

Aminoglikozydy • I generacja: kanamycyna, streptomycyna, neomycyna, paromycyna • II generacja: gentamycyna, netylmycyna, amikacyna, sysomycyna, tobramacyna • III generacja: daktynomycyna, sepamycyna rozpuszczalne w wodzie, stabilne w roztworach oraz bardziej aktywne w środowisku zasadowym bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i cała dawka po podaniu doustnym jest wydalana z kałem (neomycyna podawana dojelitowo, tobramycyna do inhalacji ) mogą się wchłaniać w przypadku owrzodzeń przewodu pokarmowego dobrze wchłaniają się po podaniu domięśniowym (maksymalne stężenie we krwi w ciągu 60 -90 minut) nie przenikają do oczu synergizm bakteriobójczy z beta-laktamami lub wankomycyną terapia monitorowana usuwane przez nerki

Aminoglikozydy SPEKTRUM DZIAŁANIA +++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. ++ bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria Meningitis. bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus (MSSA i MRSA), + bakterie Gram (+) Enterococcus sp. +/- bakterie Gram (-) Streptococcus pneumoniae, MRSA niska aktywność w stosunku do beztlenowców częsta i szybka oporność infekcje skóry i błon śluzowych – gentamycyna, tobramycyna, kanamycyna, neomycyna gentamycyna w kuleczkach (PMMA) w ortopedii

Aminoglikozydy DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Ø nefrotoksyczność (nie łączyć z diuretykami petlowymi, amfoterycyną, wankomycyną, cefalotyną, cis-platyną, NLPZ-ami, radiologicznymi środkami kontrastującymi). Najbardziej nefrotoksyczne to neomycyna, tobramycyna i gentamycyna Ø ototoksyczność (nieodwracalna, zaburzenie równowagi i szum w uszach). Najbardziej ototoksyczne to neomycyna, kanamycyna i amikacyna. duże dawki, długi czas terapii >5 dni, podeszły wiek, choroba nerek Ø nasilenie działania środków zwiotczających mięśnie gładkie Ø osłabienie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (miastenia) – glukonian wapnia lub neostygmina jako odtrutka Ø zespół złego wchłaniania Ø zaburzenia flory saprofitycznej i nadkażenia

Makrolidy BUDOWA CHEMICZNA: Erytromycyna Makrocykliczne pierścienie laktonowe (zazwyczaj zawierające 14 lub 16 atomów), do których dołączone są deoksycukry Klarytromycyna

Makrolidy Ø Ø Stara generacja: erytromycyna, oleandomycyna Nowa generacja: roksytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna, azytromycyna, spiramycyna Ø klarytromycyna i azytromycyna są półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny Spektrum działania: +++ atypowe Chlamydia sp. , Myoplasma sp bakterie Gram (+) Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (MSSA) ++ bakterie Gram (-) Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (MRSA), beztlenowe ziarenkowce atypowe: Legionella sp. + Gram (+) Enterococcus sp. Gram(-) Haemophilus influenzae 25 -30% oporność paciorkowców grupy A

Makrolidy Ø Erytromycyna – głównie w postaci różnych estrów i soli, musi być podawana w otoczce, jedzenie ogranicza wchłanianie, erytromycyna w leczeniu zaparć ponieważ stymuluje receptory dla motyliny Działania niepożądane: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, cholestatyczne zapalenie wątroby, gorączka, eozynofilia i wysypki Ø Klarytromycyna – częsta oporność krzyżowa z erytromycyną, kumuluje się w płucach, oporność H. pylori. . W porównaniu z erytromycyną niższa częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego Ø Azytromycyna – azalid, inna farmakokinetyka, szybko wchlaniana i dobrze tolerowana, stosowana godzinę przed lub 2 godziny po posilku

Ketolidy TELITROMYCYNA - - półsyntetyczny makrolid o 14 -członowym pierścieniu in vitro aktywna wobec S. pneumoniae, S. aureus, H. influenza, Moraxella catarrhalis, Mycoplsma sp. , L. pneumophila, Chlamydia sp. , H. pylori, N. gonorhoeae, B. fragilis, T. gondi wiele szczepów opornych na makrolidy jest wrażliwych na ketolidy biodostępność po podaniu doustnym 57% wydalana przez drogi żółciowe i moczowe odwracalny inhibitor CYP 3 A 4 Przeciwwskazania: ciężka miastenia, wiek poniżej 12 roku życia, wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT

Tetracykliny Krótko działające: chlorotetracyklina, oksytetracyklina Średnio długo działające: metacyklina, demetklocyklina Długo działające: doksycyklina, minocyklina ü ü ü ü 8 -9, 5 h 10 -13 h 12 -19 h wolne tetracykliny to amfoteryczne związki o niskiej rozpuszczalności w formie chlorowodorków są bardziej rozpuszczlane tygecyklina – analog tetracykliny, glicylocyklinową i półsyntetyczną minocykliną aktywność wobec G+ i G- bakterii w tym beztlenowców i riketsji, chlamydii i mykoplazmy pokarm utrudnia wchłanianie (tygecyklina tylko dożylnie) dobra przenikalność do płynów ustrojowych , tkanek i wydzielin obecnie duża oporność na tetracykliny (trzy mechanizmy) wydalanie głownie przez nerki i z żółcią

Tetracykliny DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (<1%) ü ü ü ü rzadko reakcje nadwrażliwości (gorączka polekowa, wysypka skórna) nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia (najczęściej) zmiana flory bakteryjnej (pałeczki Pseudomonas, Proteus, gronkowce, oporne pałeczki jelitowe, laseczki Clostridium, Candida) wiązanie jonów wapnia (uszkodzenie szkliwa, próchnica, spowolnienie wzrostu kośćca u dzieci). Nie stosować u dzieci < 8 rż. i kobiet ciężarnych martwica wątroby uszkodzenie nerek (nie doksycyklina) zakrzepica żylna po podaniu iv nadwrażliwość na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (demeklocyklina)

Linkozamidy KLINDAMYCYNA LINKOMYCYNA (wycofana na terenie Niemiec) PIRLIMYCYNA (weterynaria) ü ü dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego metabolizowana i eliminowana w wątrobie aktywna wobec paciorkowców, gronkowców i pneumokoków. Nieaktywna wobec enterokoków i Gram- tlenowych organizmów w przypadku bezwzględnych beztlenowców łączymy z substancją o działaniu przeciwbakteryjnym (flora mieszana) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE - dyspepsja ( ≥ 10% !!!), wysypki skórne - zaburzenia czynności wątroby, neutropenia - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego - unikamy u chorych na ciężką miastenię i chorobę Parkinsona

Klindamycyna BUDOWA CHEMICZNA Antybiotyk produkowany przez Streptomyces lincolnensis Pochodna linkomycyny, posiada podstawnik chlorowy

Antybiotyki glikopeptydowe Wankomycyna

Antybiotyki glikopeptydowe WANKOMYCYNA ü ü produkowana przez Streptococcus orientalis i Amycolatopsis orientalis skuteczna wyłącznie w stosunku do G- (z wyjątkiem Flavobacterium sp. ) rozpuszczalna w wodzie i dość stabilna, wchłania się słabo z przewodu pokarmowego (doustnie tylko w zapaleniu jelita grubego wywołanego C. difficile) działania niepożądane u 10% (zapalenie żył w miejscu iniekcji, zwiększa ryzyko leków nefrotoksycznych, zespół czerwonego człowieka lub czerwonej szyi po histaminie) TEIKOPLANINA ü ü ü mechanizm działania i spektrum jak wankomycyna można podać domięśniowo i dożylnie działa 10 razy silniej od wankomycyny długi okres półtrwania (45 -70 godzin) mniej toksyczna

Antybiotyki glikopeptydowe TELAWANCYNA ü pochodna wankomycyny ü ü aktywna wobec Gram+, w tym szczepów o obniżonej wrażliwości na wankomycynę dwa mechanizmy działania T 1/2 8 godzin (dawkowanie raz na dobę) nie ma konieczności monitorowania jej stężenia w trakcie leczenia DALBAWNCYNA ü ü ü pochodna teikoplaniny mechanizm działania jak wankomycyna i teikoplanina zakres działania większy na Gram+, w tym oporne na metycylinę T 1/2 6 -11 dni (dawkowanie raz na tydzień) wymaga dodatkowych badań

Leki działające na ścianę lub błonę komórkową Daptomycyna Fosfomycyna Bacytracyna Cykloseryna

Chinolony BUDOWA CHINOLONÓW Ciprofloksacyna Leowfloksacyna Kwas nalidyksowy

Chinolony efekt poantybiotykowy (dla fluorochinolonów) do 6 godzin pokarm opóźnia wchłanianie wystarczające stężenie w większości tkanek (płuca, prostata, nerki, pęcherz moczowy, żółć, mocz, stolec) forma niezmieniona wydalana przez nerki, też ze stolcem indukują oporność na metycylinę i imipenem działanie różne przeciwko bakteriom beztlenowym krople do oczu, uszu, miejscowo nie stosujemy u dzieci < 5 rż (<12 rż) SPEKTRUM DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONÓW: +++ bakterie Gram (-) z wyjątkiem Bacteroides sp, bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes i pneumoniae, S. aureus (MSSA i MRSA), atypowe Legionella sp. ++ atypowe Chlamydia sp. i Mcoplasma sp. + bakterie Gram (+) Enterococcus sp. , beztlenowe ziarenkowce

Chinolony I. Generacja: kwas nalidyksowy, kwas pempidynowy, cinoksacyna II. Generacja: norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, flerofloksacyna, grepafloksacyna, sparfloksacyna, klinafloksacyna, moksyfloksacyna DZIAŁANIA UBOCZNE: Ø zaburzenia żołądkowo-jelitowe Ø wydłużenie odcinka QT Ø uszkodzenie ścięgien i chrząstki Ø uszkodzenie wątroby i szpiku (przeciwwskazanie, gdy ALT lub ASP > 5 x) Ø fotosensytyzacja Ø wysypki skórne Ø zaburzenia w OUN: bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, pobudzenie, depresja, wydłużony czas reakcji

Nitrofurantoina § § Furagina Nifuroksazyd Nitrofurany Nitrofural Nifurtymoks hamują enzymy metabolizujące węglowodany nitrofurantoina i furagin wchłaniają się całkowicie po podaniu doustnym zagęszczane w nerkach (kumulują się w niewydolności nerek) szeroki zakres działania wobec G+, G-, beztlenowce (nieaktywne wobec P. aeruginosa i Acinetobacter) ZASTOSOWANIE: brak aktywności wobec Pseudomonas Aeruginosa i Actinobacter ogólnie w zakażeniach dróg moczowych (nitrofurantoina, furagina) ogólnie w zakażeniach przewodu pokarmowego (nifuroksazyd, nifurzyd, furazolidon miejscowo w zakażeniach skóry (nitrofural) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: ü ü ü nudności, wymioty uczulenie, neutropatie odczyn płucny, leukopenia

Nitroimidazole występują w postaci proleku w Polsce dostępny jest tylko metronidazol wchłanianie szybkie i całkowite dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych WSKAZANIA bezwzględne beztlenowce (wyjątki: pałeczki kwasu mlekowego, bakterie propionowe, Actinomyces sp, Mobiluncus sp) rzęsistkowica, lamblioza, amebioza, biegunki z Clostridium difficile terapia skojarzona w profilaktyce okołooperacyjnej DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE nudności, wymioty, metaliczny smak w ustach zapalenie jamy ustnej bóle głowy, parestezje odwracalna leukopenia efekt disulfiramowy ciemne zabarwienie moczu

SULFONAMIDY SPEKTRUM DZIAŁANIA: ü ziarenkowce Gram+ (paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, ) i Gram- (dwoinki rzeżączki, dwoinki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) ü pałeczki – czerwonki, dżumy ü laseczki – zgorzeli gazowej, wąglika, tężca, przecinkowca cholery ü bedsonie (neoriketsje) – ziarniniak weneryczny, choroba papuzia PODZIAŁ: 1) doustne dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego a) b) c) 2) 3) krótko działające (sylfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol) pośrednio działające (sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna) długo działające (sulfadoksyna) doustne, niewchłaniane z przewodu pokarmowego (sulfasalazyna) stosowane miejscowo (sól sodowa sulfacetamidu, octan mafenidu)

SULFONAMIDY BUDOWA CHEMICZNA

MIEJSCOWE OGÓLNE üprzed zabiegiem chirurgicznym na przewodzie pokarmowym, doustne, nierozpuszczalne sulfonamidy – ftalylosufatiazol, sukcynylosulfatiazol üzakażenia układu moczowego üzapalenie spojówek sulfacetamid ünokardioza (lek z wyboru) ükatar sulfatiazol ütoksoplazmoza( w połączeniu z pyrimetaminą) üzakażenia skóry sulfanilamid zakażenia poparzonej skóry mafenid üucerative colitis, enteritis sulfasalazyna üchlamydiowe zakażenia narządów płciowych, układu oddechowego i oka

SULFONAMIDY większość szczepów jest oporna, oporność ma charakter krzyżowy DLATEGO stosuje się połączenia z antymetabolitami kwasu foliowego trimetoprym, tetroksoprym, pyrimetaminą łatwo wchłaniają się po podaniu doustnym oraz miejscowym metabolizm głównie w wątrobie, wydalane przez nerki stosowane miejscowo i ogólnie DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE a) alergia –gorączka, wysypki skórne, pokrzywka b) fotosensytyzacja c) nudności, wymioty, biegunka d) uszkodzenie nerek – krystaluria e) zaburzenia hematologiczne (anemia, granulocytopenia, trombocytopenia) f) „kernicterus” u noworodków, jeśli matka stosowała sulfonamidy tuż przed porodem g) depresja, zapalenie nerwów, ataksja Można zapobiec zaburzeniom hematologicznym podając kwas foliowy niezbędny do syntezy puryn !!!!

Kotrimoksazol (sulfametoksazol i trimetopri) ü ü ü szerokie spektrum działania wobec bakterii Gram (+) i Gram (-) OPORNOŚĆ !!! nie działa na pneumokoki oporne na penicyliny, Enterococcus sp, Neisseria sp, Moraxella xatarrhalis, Brucella sp, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, bezwzględne beztlenowce, krętki, mykoplazmy, Nocardia sp, Actinomyces sp, mykobakterie działania niepożądane częściej u chorych na AIDS (wysokie dawki!) niska cena, dobra tolerancja – ideał domowy !!! wzrost aktywności digoksyny, metotreksatu, fenytoiny, prokainamidu, rifampicyny, warfaryny, spironolaktonu w „zatrzymywaniu” potasu, diuretyk, ów tiazydowych w „utracie sodu” Nie kojarzyć z urotropiną bo dochodzi do kondensacji z tym lekiem !!! SULFADIAZYNA Z PYRIMETAMINĄ (toksoplazmoza!)

Antybiotyki w ciąży � Kategoria B: wszystkie penicyliny, penicyliny z inhibitorem, wszystkie cefalosporyny, meropenem, makrolidy, daptomycyna, klindamycyna, nitrofurantoina, matronidazol, amfoterycyna B, nystatyna, terbinafina, fosfomycyna � Kategoria C: fluorochinolony, imipenem, kolistyna, klarytromycyna, kwas fusydowy, linezolid, chloramfenikol, tynidazol, kotrimoksazol (przeciwwskazany przed 12 i po 28 tygodniu ciąży) � Kategoria D: tetracykliny, aminoglikozydy, tygecyklina, worykonazol Kotrimoksazol, nitrofurantoina, tetracykliny, leki przeciwgrzybicze (worykonazol), ryfampicyna, chloramfenikol – leki przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży

Antybiotyki w ciąży � doksycyklina – żółte zabarwienie zębów, niekorzystny wpływ na tworzenie zawiązków zębów i kości, działanie hepatotoksyczne � aminoglikozydy – uszkodzenie ucha wewnętrznego płodu. W przypadku wskazań podać gentamycynę. � sulfonamidy – przeciwwskazane bezwzględnie w 2 ostatnich tygodniach ciąży → wyparcie bilirubiny z połączeń z albuminami → nasilają żółtaczkę fizjologiczną i zwiększają ryzyko encefalopatii u noworodka � nitrofurantoina – anemię hemolityczną noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego

Leki przeciwgrzybicze Polieny - amfoterycyna B i formy modyfikowane: (liposomalna, koloidalna, lipidowa) - nystatyna Kandyny - kaspofungina - mikafungina - anidulafungina Azole Antymetabolity -analogi nukleozydowe (5 -fluorocytozyna) - ketokonazol - flukonazol - itrakonazol - worykonazol - pozakonazol - rawukonazol

Mechanizm działania Amfotrycyna B – wiąże się z ergosterolem – uszkodzenie integralności błony – ucieczka składników komórkowych na zewnątrz – śmierć komórki (działanie grzybobójcze) Azole – blokada syntezy ergosterolu w błonie komórkowej przez hamowanie 14α-desmetylazy katalizowanej przez cytochrom P 450 (działanie fungostatyczne/grzybobójcze) Kandyny – blokowanie syntezy ściany komórkowej przez hamowanie syntazy 1, 3β-glukanowej – blokada syntezy glukanu – liza i śmierć komórki (działanie grzybobójcz/grzybostatyczne) 5 -fluorocytozyna – blokowanie syntezy kwasów nukleinowych (działanie grzybobójcze)

Podział leków przeciwgrzybiczych 1) Leki układowe (doustne i pozajelitowe) do zastosowania w zakażeniach ogólnoustrojowych ü Amfoterycyna B ü Flucytozyna ü Azole ü Echinokandyny 2) Leki doustne stosowane przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych ü Gryzeofulwina ü Terbinafina 1)Leki miejscowe stosowane przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych ü Nystatyna ü Azole do stosowania miejscowego ü Alliloaminy do stosowania miejscowego

Amfoterycyna B Budowa chemiczna - amoteryczny polienowy makrolid zawiesina koloidalna amfoterycyny B oraz deoksychloran sodowy do injekcji dożylnych liposomalna amfoterycyna B

Amfoterycyna B działanie fungostatyczne lub grzybobójcze wrażliwa na utlenianie i działanie światła słonecznego słabo wchłanialna z przewodu pokarmowego okres biologicznego półtrwania 15 godzin stosowana układowo i miejscowo synergizm z 5 -fluorocytozyną (zapalenie opon mózgowych i wsierdzia) działa na prawie wszystkie fakultatywno patogenne grzyby z rodzaju Blastomyces, Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Histoplasma terapia monitorowana (funkcja nerek, morfologii, moczu, elektrolitów, RR) „złoty środek” w leczeniu grzybic inwazyjnych

Azole imidazole (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol) lub triazole (itrakonazol, flukonazol, worikonazol, pozakonoazol) dobre wchłaniane (zależne od p. H i pokarmu) terapeutyczne stężenia leków nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii jedynie flukonazol wydala się przez nerki Ketokonazol fungostatyczny lub fungobójczy, penetruje do kości, płuc, skóry i tkanek miękkich, działa słabiej jak amfoterycyna B, najsilniej na Histoplasma, Candida albicans (z flucytozyną) objawy niepożądane: zaburzenia przewodu pokarmowego, ginekomastia, zaburzenia funkcji wątroby nasila toksyczność antyhistaminików i cyklosporyny Worikonazol wchłania się szybko i dobrze, eliminacja w wątrobie skuteczny w stosunku zakażenia pleśniami i drożdżakami lek pierwszego wyboru w aspergillozach, działa na gatunki oporne na flukonazol,

Azole Flukonazol terapie pacjentów w stanie stabilnym z drożdżycą (zapalenie przełyku C. albicans, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostre i przewlekłe drożdżyce pochwy, dermatomykozy, w tym grzybice paznokci) pierwotna oporność C. krusei i częściowa C. glabrata oporność mikrobiologiczna i kliniczna niekoniecznie się pokrywają bezwzględnie dla dzieci do 1 roku życia, a poniżej 16 roku tylko wyjątkowych przypadkach należy kontrolować transferazy, morfologię, funkcję nerek, elektrolity w grzybicach układowych Itrakonazol szerokie spektrum działania wobec drożdżaków, pleśni i dermatofitów, zmienne wchłanianie z przewodu pokarmowego stosowany w „terapii impulsowej”, niestosowany w chorobach serca leczenie grzybic układowych C. albicans, Aspergillus, Cryptococcus neoformans stabilne stężenie w osoczu po 2 tygodniach roztwory do infuzji aspergillozy, kandydozy, kryptokokozy, histoplazmozy silniejszy do flukonazolu

Azole Pozakonazol • powstał przez modyfikację struktury itrakonazolu • bardzo szeroki za kres działania przeciwgrzybiczego • poza grzybami, wobec których aktywny jest worikonazol, działa także w zygomykozach • w badaniach in vitro okazał się aktywniejszy niż inne triazole, a aktywność jego podobna jest raczej do amfoterycyny B • na działanie leku in vivo nie wpływa sprawność układu odpornościowego; lek działa także u chorych z ciężkim upośledzeniem odporności • zarejestrowany w październiku 2005 w Unii Europejskiej, głównie jako lek do terapii ratunkowej grzybic o różnej etiologii, jeśli nie są skuteczne leki początkowe

Azole Pozakonazol • dostępny jest jedynie w postaci doustnej, a biodostępność leku z miejsca podania jest zmienna i modyfikowana przez pokarm, który zwiększa jego wchłanianie • dobrze dystrybuuje się w organizmie, ale przez barierę krew – mózg przenika słabiej niż flukonazol czy worikonazol (co także upodabnia go do itrakonazolu) • dawkowanie cztery razy dziennie, co jest kolejną wadą jego własności farmakokinetycznych • mniej interakcji lekowych w porównaniu z worikonazolem i itrakonazolem (wpływ tylko na jeden z izoenzymów CYP – CYP 3 A 4)

Echinokandyny duże cykliczne peptydy połączone z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym mała biodostępność po podaniu doustnym, dawkowanie tylko drogą dożylną osiągają duże stężenie w wątrobie, śledzionie, jelitach i płucach przenikanie przez barierę krew – mózg jest nieznaczne nieznany jest ostatecznie mechanizm biodegradacji – prawdopodobnie jest to nieoksydacyjny szlak metabolizmu wątrobowego z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów wydalanych z żółcią i kałem długi okres półtrwania pozwala na dawkowanie raz dziennie

Kaspofungina • silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu: – empirycznym gorączki neutropenicznej – inwazyjnej kandydozy* – inwazyjnej aspergilozy** • profil bezpieczeństwa porównywalny z flukonazolem • przełomowy mechanizm działania na ścianę komórki grzyba • dawkowanie 1 raz na dobę * u pacjentów dorosłych ** u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię; leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem

Flucytozyna rozpuszczalny w wodzie analog pirymidyny dostępna w postaci doustnej tylko w Ameryce Północnej dobra penetracja do wszystkich płynów ustrojowych zatrucia pacjentów z niewydolnością nerek działa wobec C. neoformans, niektóre gatunki Candida oraz pleśnie, które wywołują chronoblastomikozę nie stosowana w monoterapii jej metabolit to fluorouracyl (przeciwnowotworowy) pancytopenia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych =

Doustne leki przeciwgrzybicze ogólnoustrojowe stosowane w infekcjach śluzówkowo-skórnych Gryzeofulwina fungostatyczna, uzyskana z gatunków pędzlaka ogólnoustrojowe leczenie dermatofitoz lepiej się wchłania przy bogatotłuszczowym posiłku wiąże się z keratyną chroniąc skórę przed infekcją długotrwałe leczenie (2 -6 tygodni, wielomiesięczna terapia) zespół alergiczny, zapalenie wątroby interakcje z warfaryna i fenobarbitalem Terbinafina syntetyczna alliloamina grzybobójcza, keratofilna leczenie dermatofitoz, szczególnie grzybic paznokci upośledza biosyntezę ergosterolu poprzez hamowanie epoksydazy skwalenowej dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz bóle głowy

Leki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo w infekcjach śluzówkowo-skórnych Nystatyna zbyt toksyczna do stosowania pozajelitowego w postaci kremow, maści, czopków wchłaniana w nieznacznym stopniu ze skóry, błon śluzowych i przewodu pokarmowego nieprzyjemny smak Skuteczna wobec większości Candida sp. Azole klotrimazol i mikonazol - dostępne bez recepty ketokonazol – jako lek i dodatek do szamponów Alliloaminy terbinafia i naftifina terbinafina hamuje epoksylację skwalenu u grzybów dostępne w USA na receptę

AKTYWNOŚĆ IN VITRO LEKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH • • Podstawę racjonalnej terapii przeciwgrzybiczej stanowi znajomość: czynnika etiologicznego stopnia jego wrażliwości na leki Uzyskanie szczegółowych informacji o aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala na: * ustalenie zakresu działania * poznanie stopnia wrażliwości na badane leki * określenie charakteru oporności szczepów na dany chemioterapeutyk * określenie stopnia oddziaływania danego leku z innym chemioterapeutykiem, co jest istotne w leczeniu skojarzonym Ocena aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala przewidzieć skuteczność terapeutyczną w warunkach in vivo

OPORNOŚĆ GRZYBÓW NA ANTYBIOTYKI / CHEMIOTERAPEUTYKI ● pierwotna (naturalna) - oznacza oporność na lek, z którym grzyb dotychczas się nie stykał: - przemiany metaboliczne (wytwarzanie enzymów inaktywujących lek) - specyficzna budowa ściany komórkowej lub błony cytoplazmatycznej utrudniająca wnikanie leku do komórki ● wtórna - nabyta - w czasie leczenia żywiciela określonym lekiem (utrata odpowiednich genów, ich mutacja lub zmiana ekspresji)

MECHANIZMY NABYTEJ OPORNOŚCI 1. zmiany przepuszczalności dla leku zewnętrznych struktur komórki 2. modyfikacje struktury receptorów komórkowych zmniejszenie lub całkowita utrata powinowactwa leku do tych receptorów 3. wytworzenie alternatywnej drogi metabolicznej omijającej tę część szlaku metabolicznego, która jest zablokowana przez lek 4. synteza enzymów rozkładających lub modyfikujących lek 5. aktywne usuwanie (wypompowywanie) leku z komórki

Gatunki/rodzaje grzybów naturalnie oporne na leki przeciwgrzybicze Amfoterycyna B Flukonazol -Trichosporon beigelli -C. lusitaniae -C. krusei - Aspergillus terreus - Scedosporium apiospermum - Scopulariopsis dermatiaceous - C. dubliniensis - C. krusei - C. glabrata - C. inconspicua - C. norvegensis - Aspergillus sp. Flucytozyna - C. albicans - Non-albicans Candida - Cryptococcus neoformans - Aspergillus sp. - Grzyby dymorficzne Kaspofungina - T. beigelli - Cryptococcus sp. - Mucor sp. - Rhizopus sp. - Fusarium sp.

Oporność na amfoterycynę • obniżona zawartość ergosterolu (defekt genu ERG 2 lub ERG 3) • zmiany w zawartości steroli (fekosterol, episterol – obniżone powinowactwo) • zaburzenia proporcji sterole/fosfolipidy • reorientacja lub maskowanie ergosterolu • faza wzrostu stacjonarnego • wcześniejsza ekspozycja na azole

Oznaczanie in vitro wrażliwości grzybów na leki – metody • ilościowe – określające: - najmniejsze stężenie hamujące wzrost grzyba MIC (Minimal inhibitory Concentration) - najmniejsze stężenie grzybobójcze MFC (Minimal Fungicidal Concentration) - stężenie leku powodujące zahamowanie wzrostu 50% (IC 50) lub 90 -99, 9% (IC 90, IC 95, IC 99) komórek populacji grzyba

Leki przeciwwirusowe Wirusy - pasożyty wewnątrzkomórkowe - etapy replikacji - skuteczny lek musi albo hamować wnikanie lub uwalnianie wirusa, albo wykazywać aktywność wewnątrz komórki gospodarza - przełom w terapii przeciwwirusowej – początek lat 50 XX w. - dostępna terapia w przypadku zakażenia wirusem opryszczki, HCV, HBV, wirusem brodawczaka, grypy oraz HIV - leki działają wirostatycznie (tylko wirusy w fazie replikacji, nie działają na wirusy w fazie utajonej)

Etapy replikacji wirusa 1) przyłączenie wirusa do receptorów na powierzchni komórki gospodarza 2) wnikanie wirusa przez błonę komórkową 3) opłaszczenie wirusowego kwasu nukleinowego 4) synteza wczesnych białek regulatorowych 5) synteza nowego wirusowego RNA lub DNA 6) synteza późnych białek strukturalnych 7) dojrzewanie cząsteczek wirusa 8) uwalnianie z komórki

Podział leków przeciwwirusowych Nukleozydowe nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI, Nt. RTI) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Zydowudyna Dydanozyna Zalcytabina Stawudyna Lamiwudyna Abakawir Emtrycytabina Delawirdyna Efawirenz Etrawiryna Newirapina Tenofowir Inhibitory proteazy (PI) Nukleozydy Inhibitory i nukletodydy fuzji (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy) Atazanawir Acyklowir Enfuwiryd Darunawir Gancyklowir Fosamprenawir Rybawiryna Indynawir Walgancyklowir Lopinawir. Pencyklowir Rytonawir Brywudyna Sakwinawir Widarabina Typranawir Walcyklowir Nelfinawir Idoksorudyna Amprenawir Famcyklowir Telaprewir Cidofowir

Podział leków przeciwwirusowych Inhibitory integrazy Raltegrawir Pochodne Inhibitory kwasu neuraminidazy fosfonowego Foskarnet Zanamiwir Oseltamwir Cykliczne aminy Antagoniści receptora CCR Rymantadyna Marawirok Tromantadyna Inne Amantadyna Interferon α

Acyklowir • hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), słabiej wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), cytomegalii (CMV), a także wirusa Epsteina i Barr (EBV) oraz ludzkiego wirusa Herpes typu 6 (HHV-6) • w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do czynnego trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki sposób: – hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do wirusowego DNA – wbudowuje się do replikującego się łańcucha wirusowego DNA (polimeraza DNA mylnie rozpoznaje trifosforan acyklowiru jako trifosforan guanozyny) • nie wpływa na metabolizm komórek gospodarza, gdyż powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest kilkusetkrotnie większe niż kinazy komórek gospodarza

Acyklowir • acykliczny analog guanozyny • biodostępność po podaniu doustnym 15 -20% • dostępna postać dożylna • preparaty do stosowania miejscowego (nie przenikają do krążenia ogólnoustrojowego) • wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej • dyfunduje z łatwością do większości tkanek i płynów ustrojowych • stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 20 -50% stężenia we krwi • po miejscowym zastosowaniu do worka spojówkowego osiąga stężenie terapeutyczne w płynie wewnątrzgałkowym

Acyklowir Działania niepożądane: – sporadycznie nudności, bóle głowy, biegunka – dożylnie przemijające działanie toksyczne na nerki – dożylnie objawy neurologiczne (drżenie mięsni, majaczenie, napady drgawkowe) – wysokie dawki uszkadzają chromosomy i zaniki jąder u szczurów – nie daje wad wrodzonych u noworodków

Walcyklowir • L-walinowy ester acyklowiru • Po podaniu doustnym ulega hydrolizie do acyklowiru (efekt pierwszego przejścia) • biodostępność po podaniu doustnym wynosi 54 -70% • stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 50% stężenia we krwi • nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych • sporadycznie nudności, bole głowy, wymioty, wysypki • w wysokich dawkach powoduje splątanie, omamy i dezorientację

Famcyklowir • • jest prolekiem, dwuacetylowym estrem 6 -deoksypencyklowiru niecykliczny analog guanozyny w procesie pierwszego przejścia powstaje pencyklowir wykazuje aktywność in vitro wobec HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HBV biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70% wydalany głownie z moczem dobrze tolerowany nie ma zwiększonej częstości wad wrodzonych

Gancyklowir • niecykliczny analog guanozyny • wykazuje aktywność w warunkach in vitro przeciwko CMV (100 x od acyklowiru), HSV, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8 • podanie doustne, dożylne lub w postaci implantu wewnątrzgałkowego • biodostępność po podaniu doustnym jest mała • 50% stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym • terapia skojarzona z foskarnetem • najczęstsza mutacja dotyczy genu UL 97 • najczęstsze działanie niepożądane to mielosupresja

Zydowudyna • analog syntetyczny deoksytymidyny • hamuje replikację retrowirusów: HIV-1, w mniejszym stopniu HIV 2, w dużych stężeniach hamuje replikację wirusa Epsteina i Barr • słabe działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe • ulega fosforylacji do monofosforanu w komórkach zdrowych i zakażonych za pomocą komórkowej kinazy tymidynowej • następnie ten sam enzym przekształca go do difosforanu, który pod wpływem innych enzymów komórkowych jest przekształcany do aktywnej postaci trifosforanu • czynna postać leku - trifosforan zydowudyny hamuje odwrotną transkryptazę wirusa oraz po wbudowaniu do cząsteczki DNA wirusa zatrzymuje jej syntezę

Zydowudyna • powinowactwo trifosforanu AZT do odwrotnej transkryptazy HIV jest ok. 100 -krotnie większe niż do komórkowej α polimerazy DNA • zwiększa liczbę limfocytów CD 4 • zmniejsza stężenie antygenu p 24 HIV we krwi • zmniejsza częstość zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi • wydłuża czas przeżycia

Zydowudyna • zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność zydowudyny w monoterapii • równoległe stosowanie zydowudyny z lamiwudyną opóźnia powstanie szczepów opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi • działa synergistycznie z interferonem α, lamiwudyną i didanozyną

Zydowudyna • wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego • przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenika przez łożysko • w wątrobie jest metabolizowana do nieczynnego glukuronianu wydalanego z moczem • podczas stosowania zydowudyny u ciężarnych stężenie osoczowe leku u noworodka w czasie porodu było podobne do stężenia osoczowego u matki

Indinavir • hamuje działanie proteaz HIV (szczególnie HIV-1) w zakażonej przez niego komórce (CD 4), co uniemożliwia powstawanie nowych, zakaźnych cząstek wirusa oraz hamuje tym samym jego replikację w 95% • nie stwierdzono zahamowania syntezy innych proteaz (renina, katepsyna D, elastaza, czynnik Xa) w komórkach organizmu

Indinavir • za oporność na leczenie indynawirem odpowiadają mutacje występujące w ok. 11 miejscach genu proteazy HIV, największe znaczenie ma mutacja w kodonie 82 • pojedyncza mutacja nie zmienia skuteczności leku • przyjmowanie dawek mniejszych od zalecanych (<2, 4 g/d) powoduje selekcję wirusów opornych na lek

Indinawir • zastosowanie indynawiru w terapii skojarzonej z analogami nukleozydów (zydowudyna i didanozyna) zmniejsza liczbę mutacji w proteazie wirusa HIV i zmniejsza rozwój oporności na leczenie • skłania to do stosowania indynawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi • stwierdzono oporność krzyżową z innymi inhibitorami proteaz, szczególnie z rytonawirem, mniejszą z sakwinawirem • dobrze się wchłania po podaniu p. o. , posiłki bogatokaloryczne zmniejszają jego wchłanianie o ok. 80%, posiłki o małej kaloryczności nie wpływają na wchłanianie leku • nie przenika do OUN

Zanamivir • hamuje neuraminidazę wirusową, która ułatwia uwalnianie nowo powstałych cząsteczek wirusa z zakażonych komórek oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek nabłonka, co ułatwia szerzenie się zakażenia • stwierdzone w badaniach działanie hamujące na wirusy grypy typu A i B dotyczy wszystkich podtypów neuraminidazy wirusa grypy typu A • działa zewnątrzkomórkowo

Zanamivir • ogranicza szerzenie się zakażenia poprzez hamowanie uwalniania cząstek zakaźnych wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego • obserwowano oporność krzyżową między niektórymi opornymi na zanamiwir i niektórymi opornymi na oseltamiwir mutantami wirusa grypy stworzonymi in vitro

Zanamiwir • stosowany u dorosłych zmniejsza nasilenie objawów i skraca czas trwania choroby średnio o 1, 5 dnia • skuteczność leku wykazano, gdy stosowanie zanamiwiru rozpoczęto w ciągu 48 h od pierwszych objawów choroby u dorosłych oraz w ciągu 36 h u dzieci • nie wykazano natomiast korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby

Interferon α • glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków, wykazujące wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne • wpływają na różnicowanie sie komórek oraz działają stymulująco na układ immunologiczny • hamują tworzenie sie naczyń

Interferon α • przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe działanie wynika prawdopodobnie z: - blokowania syntezy białek - pobudzenia układu immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe - bezpośredniego zahamowania niektórych onkogenów • naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w leukocytach i składa sie z wielu podtypów • w leczeniu stosuje sie preparaty uzyskiwane za pomocą inżynierii genetycznej (rekombinacji) zawierające jeden podtyp, np. alfa-2 a, alfa-2 b, alfa-2 c

Interferon α • rekombinowany interferon różni się od naturalnego brakiem bocznych łańcuchów cukrowych, co nie wpływa na jego aktywność biologiczną • stosowany w leczeniu zakażeń HBV i HCV • nie przenika do OUN z wyjątkiem stosowania bardzo dużych dawek (50 mln j. m. ) • rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach przez komórki cewek oraz w mniejszym stopniu w wątrobie • wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią