Wstp do farmakologii klinicznej farmakokinetyka farmakodynamika farmakogenetyka farmakoekonomika

Wstęp do farmakologii klinicznej: farmakokinetyka, farmakodynamika, farmakogenetyka, farmakoekonomika. Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. dr hab. n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR. 03. 05. 00 -00 -Z 065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3. 5 Kompleksowe programy szkół wyższych

FARMAKOLOGIA KLINICZNA Nauka zajmująca się badaniem wszystkich zjawisk jakim podlega lek w organizmie, tj. mechanizmu działania, uwalniania z substancji czynnej, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, zmian przebiegu choroby, objawów korzystnych i szkodliwych oraz ocena uwarunkowanej genetycznie reakcji na lek.

FARMAKOLOGIA KLINICZNA Zadaniem farmakologii klinicznej jest również ocena działania nowych leków (badania kliniczne) w porównaniu z lekami już stosowanymi. Do zadań farmakologii klinicznej należy również ocena spożycia i nadużywania leków oraz aspekty prawne, ekonomiczne i społeczne farmakoterapii.

FARMAKOKINETYKA Nauka o procesach wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji leku z organizmu, która na podstawie zmian stężeń leku oznaczonych we krwi określa matematyczne zależności pomiędzy podaną dawką a tymi stężeniami zajmująca się opisem procesów jakim podlega lek w organizmie i szybkości tych procesów

FARMAKOKINETYKA LADME 1. 2. 3. 4. 5. L iberation A bsorption D istribution M etabolism E xcretion uwalnianie z substancji czynnej wchłanianie leku rozmieszczenie leku w kompartmentach organizmu biotransformacja leku wydalanie leku (w postaci niezmienionej i metabolitów)

FARMAKODYNAMIKA Nauka o działaniu i mechanizmach biologicznego działania leków

FARMAKOGENETYKA Nauka zajmująca się oceną uwarunkowanej genetycznie indywidualnej reakcji na lek

FARMAKOEKONOMIKA Nauka zajmująca się ekonomiczną oceną farmakoterapii. Podstawowe rodzaje analiz farmakoekonomicznych to analiza efektywności kosztów (cost effectiveness) oraz analiza użyteczności kosztów (cost utility).

Farmakologia kliniczna – podstawowe pojęcia UWALNIANIE Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został wprowadzony do organizmu, etapy: 1. Rozpad (tabletki, kapsułki) 2. Uwolnienie substancji czynnej z tabletki 3. Rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

WCHŁANIANIE Zespół procesów związanych z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego. Z procesem tym mamy najczęściej do czynienia po podaniu doustnym.

WCHŁANIANIE Pozostałe drogi podania leku: 1. dożylna 2. podskórna 3. domięśniowa 4. doodbytnicza 5. donosowa 6. podjęzykowa 7. wziewna 8. na skórę 9. do worka spojówkowego

WCHŁANIANIE żyła wrotna żyły wątrobowe TKANKI I NARZĄDY EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Parametr charakteryzujący proces wchłaniania Określa ułamek (procent) dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi Dostępność leku po podaniu dożylnym wynosi 100%, po podaniu pozanaczyniowym może wynosić 0 -100%.

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo F= AUC p. o. x D i. v. ----------------------------------------------------------- AUC i. v. x D p. o. D – dawka, AUC - całkowite pole pod krzywą stężenie-czas

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej F= b – preparat badany s – preparat standardowy AUC b x D s ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AUC s x D b

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ 1. 2. 3. 4. 5. 6. Droga podania (doustna, domięśniowa, dożylna, podskórna, doodbytnicza, naskórna itp. ) Właściwości fizykochemiczne leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa) Postać leku (tabletka, kapsułka, roztwór) Efekt „pierwszego przejścia” Interakcje z innymi lekami i spożytymi pokarmami Indywidualne cechy pacjenta (np. . stan przewodu pokarmowego, stan układu krążenia)

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Czy lek może bardzo dobrze wchłaniać się z przewodu pokarmowego, a mimo to jego dostępność biologiczna może być mała ?

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ Metabolizm jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Występuje po doustnym oraz głębokim doodbytniczym podaniu leków intensywnie metabolizowanych w wątrobie i jest jedną z przyczyn ich małej dostępności biologicznej

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: 1. propranolol, metoprolol, acebutolol 2. nifedypina, werapamil 3. nitrogliceryna 4. ASA, paracetamol 5. petydyna, morfina 6. lidokaina

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Dlaczego możemy podać podjęzykowo kaptopryl, ale nie enalapryl ?

DYSTRYBUCJA Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu, w tym i w miejscu jego działania Czynniki decydujące o procesie dystrybucji: 1. Szybkość przepływu krwi przez tkanki i narządy 2. Szybkość transportu przez określone błony biologiczne (np. krew-mózg, bariera łożyskowa) 3. Wiązanie leku z białkami krwi

DYSTRYBUCJA Objętość dystrybucji (Vd) - parametr charakteryzujący proces dystrybucji A = Vd x C Współczynnik proporcjonalności między ilością leku w organizmie (A), stężeniem leku we krwi (C)

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Co o leku mówi objętość dystrybucji ?

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji 3, 5 -7, 0 litrów lek nie przenika do obszarów pozanaczyniowych, pozostaje w łożysku naczyniowym Objętość dystrybucji 10 -20 litrów (15 -20% masy ciała) przenikanie leku do przestrzeni pozanaczyniowej i rozmieszczenie w płynach pozakomórkowych

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji około 40 litrów (60 -70% masy ciała) lek ulega rozmieszczeniu w prawie całej wodzie organizmu Objętość dystrybucji > 100 (np. kilkaset) litrów (> 100% masy ciała) lek silnie kumuluje w tkankach

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Bezwzględna wyrażana w litrach Względna wyrażana w litrach/kg masy ciała

POLE POD KRZYWĄ STĘŻEŃ AUC – area under curve Miara ilości leku, jak dociera do krążenia ogólnego. AUC oblicza się metodą trapezów w przedziale czasu od 0 do ∞

KOMPARTMENT Hipotetyczna przestrzeń organizmu obejmująca tkanki i narządy, w których lek jest równomiernie rozmieszczony i pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie

KOMPARTMENTY Kompartment centralny Krew i narządy dobrze ukrwione (mózg, serce, wątroba, nerki i inne tkanki dobrze ukrwione Kompartment głęboki (tkankowy) Inne tkanki i narządy organizmu (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, inne tkanki słabiej ukrwione)

WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA Po wchłonięciu do krwi lek ulega wiązaniu z białkami krwi oraz krwinkami (przede wszystkim erytrocytami) Białka wiążące leki: albumina (leki o charakterze kwaśnym), kwaśna alfa 1 -glikoproteina (leki o charakterze zasadowym), lipoproteina Frakcją działającą leku jest frakcja „wolna” , tzn. frakcja niezwiązana z białkami krwinkami

WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA Frakcja związana (fb) stężenie leku związanego z białkami i krwinkami fb= --------------------------------całkowite stężenie leku

CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALBUMIN 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Ostre zakażenia Marskość wątroby Nowotwory Poparzenia Nadczynność tarczycy Zaawansowany wiek Choroby nerek Zaawansowany wiek

CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALBUMIN 1. Odwodnienie

CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALFA 1 -GLIKOPROTEINY 1. Zaawansowany wiek 2. Marskość wątroby 3. Ciążą

CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALFA 1 -GLIKOPROTEINY 1. 2. 3. 4. 5. 6. Zawał mięśnia sercowego Nowotwory Oparzenia Stany zapalne Transplantacja Zabiegi chirurgiczne

CZYNNIKI POWODUJĄCE ZMNIEJSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN 1. Nadczynność tarczycy 2. Dieta

CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN 1. 2. 3. 4. 5. Alkoholizm Cukrzyca Dieta Niedoczynność tarczycy Choroby wątroby

METABOLIZM Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Podstawowe miejsce Pozostałe: - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie wątroba

ELIMINACJA LEKU Główne drogi eliminacji leku Metabolizm – wątroba, nerki Wydalanie – mocz, żółć, pot, ślina

METABOLIZM Metabolizm = Biotransformacja Zespół procesów prowadzących do unieczynnienia leku i ułatwienie jego eliminacji z organizmu

METABOLIZM Czy metabolizm zawsze prowadzi do unieczynnienia leku ?

METABOLIZM Reakcje I fazy utlenianie, redukcja, hydroliza Główny szlak przemian - utlenianie przy udziale cytochromu P 450 (CYP) obejmującym ponad 30 izoenzymów o aktywności uwarunkowanej genetycznie Pierwsza faza eliminacji może prowadzić do uczynnienia, aktywacji leku (proleku) do czynnej postaci, powstania czynnego farmakologicznie metabolitu

METABOLIZM Reakcje II fazy acetylacja, metylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną Produkty przemian II fazy są nieczynne farmakologicznie, łatwe do wydalania z organizmu

KLIRENS Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu. Leki wydalane są z organizmu najczęściej drogą nerek lub przewodu pokarmowego.

KLIRENS Całkowity klirens leku (total body clearance) Całkowity klirens leku jest równy sumie wszystkich klirensów Cl. T = Cl. R + Cl. H + Cl. X Cl. T - klirens całkowity leku w m. L/min Cl. R - klirens nerkowy Cl. H - klirens wątrobowy_ Cl. X - klirens innych narządów usuwających lek

BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA jest to czas po upływie którego, stężenie zmienionego leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę T 0, 693 1/2 = ------------------------------------ K T 1/2 – biologiczny okres półtrwania K – stała eliminacji

OKRES PÓŁTRWANIA DZIAŁANIA Czy biologiczny okres półtrwania jest zawsze równy okresowi półtrwania działania ?

STAŁA ELIMINACJI Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Cl K = -------Vd K – stała eliminacji Cl - klirens leku Vd – objętość dystrybucji

FARMAKOKINETYKA LINIOWA Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości są liniową funkcją stężenia, a wielkości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki leku

FARMAKOKINETYKA NIELINIOWA Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości nie są liniową funkcją stężenia lecz zmieniają się w sposób opisany przez równanie Michaelisa-Mentena’a. Konsekwencją nieliniowości tych procesów jest zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od podanej dawki leku.

STAŁA MICHAELISA-MENTEN’A Km – stała Michaelisa - Menten’a Stężenie substratu (leku), przy którym szybkość reakcji enzymatycznej osiąga połowę szybkości maksymalnej

STAN STACJONARNY Stan, w którym szybkość wprowadzania leku do organizmu jest równa szybkości jego eliminacji. Stan stacjonarny osiągany jest po okresie równym co najmniej 4 -5 okresom biologicznego półtrwania leków.

WPŁYW LEKÓW NA WYNIKI BADAŃ LABORATORYJNYCH a) Mechanizmy wynikające z farmakologicznych właściwości leków – wynik działania leku na organizm b) Mechanizmy wynikające z właściwości fizykochemicznych leków – reakcja leku lub jego metabolitu z odczynnikiem, podłożem

Pacjent 1 Pacjentka 50 letnia zgłasza się do lekarza POZ z powodu polidypsji, poliurii, utraty masy ciała ok 5 kg w ciągu ostatniego miesiąca. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, utrwalone migotanie przedsionków, astmą oskrzelowa w okresie zaostrzenia. Przewlekle przyjmuje: 1. Isoptin (werapamil) 40 mg – 1 tabletka rano i w wieczorem 2. Pradaxa (dabigatran)150 mg – 1 tabletka rano i wieczorem 3. Valsacor (walsartan) 80 mg – 1 tabletka wieczorem 4. Seretide Dysk (flutykazon, salmeterol) 500 ug/dawkę – 1 inhalacja rano i wieczorem 5. Berodual N (fenoterol, ipratropium) – 1 inhalacja 4 x dziennie 6. Encorton (prednizon) 20 mg – 1 tabletka rano i w południe (od 8 tygodni)

Pacjent 1 W badaniu fizykalnym osłuchowo nad polami płucnymi ściszenie szmeru pęcherzykowego, świsty. Akcja serca niemiarowa, ok 80/minutę, poza tym bez odchyleń od normy. Pacjentka szczupła. Wywiad rodzinny w kierunku chorób przewlekłych ujemny. Zaproponuj postępowanie

Pacjent 1 - zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, glukoza, badanie ogólne moczu, lipidogram - zapis EKG WYNIKI: W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy: glikemia na czczo 140 mg/dl (w kontroli następnego dnia 138 mg/dl), glukozuria (bez ketonurii), Na 130 mmol/l, p. H krwi 7. 34, Sat 92%, APTT 40 s, CRP 10 mg/dl, LYM 0. 8 tys/ul, TCH 290 mg/dl, LDL 140 mg/dl, TG 180 mg/dl. W EKG migotanie przedsionków z częstością rytmu komór ok 80/minutę, oś pośrednia, bez cech świeżego niedokrwienia mięśnia sercowego. Postaw diagnozę wstępną i odpowiedz na pytanie czy pacjent wymaga hospitalizacji

Pacjent 1 Rozpoznanie wstępne: Cukrzyca świeżo wykryta (prawdopodobnie posterydowa). *Jak stosowane leki mogły wpłynąć na wyniki badań? • prednizon i flutykazon mogły spowodować wzrost glikemii i rozwój cukrzycy • prednizon i flutykazon mogły spowodować spadek liczby limfocytów • prednizon, flutykazon, werapamil mogły spowodować wzrost stężenia lipidów • dabigatran mógł wydłużył APTT Pacjent nie wymaga hospitalizacji, leczenie ambulatoryjne.

GLUKOZA Leki wywołujące lub pogłębiające hiperglikemię: • leki sercowo-naczyniowe (β-blokery, diuretyki tiazydowe) • leki hormonalne (kortykosteroidy, doustne środki antykoncepcyjne, estrogeny, progestageny) • leki pulmonologiczne (β-mimetyki) • retinoidy Leki wywołujące lub pogłębiające hipoglikemię: • leki przeciwcukrzycowe • leki antyarytmiczne • leki przeciwbólowe (salicylany, paracetamol) • alkohol

CHOLESTEROL Leki zwiększające stężenia cholesterolu: • leki sercowo-naczyniowe (β-blokery, diuretyki tiazydowe) • leki hormonalne (doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, androgeny) • leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, diazepam) • leki antyarytmiczne (fenytoina, werapamil) • retinoidy Leki zmniejszające stężenia cholesterolu: • leki hipolipemizujące • m. in. kwas askorbinowy, kwas acetylosalicylowy, hydroksymoczik, metronidazol -- > wpływ na metody oznaczeń

Pacjent 2 Pacjent 60 letni zgłosił się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu obrzęku, bólu, zaczerwienienia i nadmiernego ucieplenia palucha stopy lewej. Chory w dniu poprzedzającym był na imieninach kolegi. Uraz stopy neguje. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, dyslipidemia, nikotynizm, otyłość. Przewlekle przyjmuje: 1. Beto ZK (metoprolo) 50 mg – 1 tabletka rano 2. Diuresin SR (indapamid) 1. 5 mg – 1 tabletka rano 3. Tritace (ramipryl)10 mg – 1 tabletka rano 4. Acard (kwas acetylosalicylowy) 75 mg – 1 tabletka wieczorem 5. Roswera (rosuwastatyna) 20 mg – 1 tabletka wieczorem

Pacjent 2 W badaniu fizykalnym z odchyleń od normy: otyłość brzuszna oraz stan zapalny palucha stopy lewej. Zaproponuj postępowanie

Pacjent 2 - zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, glukoza, badanie ogólne moczu, lipidogram, kwas moczowy. - zapis EKG - RTG stopy lewej (gdy RTG bez zmian USG stopy lewej) WYNIKI: W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy: WBC 12 tys/ul, CRP 40 mg/dl, GFR 60 ml/min, glikemia przygodna 115 mg/dl, TCH 220 mg/dl, LDL 120 mg/dl, TG 165 mg/dl, kwas moczowy 14 mg/dl. W EKG rytm zatokowy, miarowy, o częstości 85/minutę, oś pośrednia, bez zmian odcinka ST-T. W RTG stopy lewej bez zmian, w USG palucha obraz „burzy śnieżnej” Postaw diagnozę wstępną i odpowiedz na pytanie czy pacjent wymaga hospitalizacji

Pacjent 2 Rozpoznanie wstępne: Napad dny moczanowej. *Jak stosowane leki mogły wpłynąć na wyniki badań? • metoprolol, indapamid, kwas acetylosalicylowy – spowodowały wzrost stężenia kwasu moczowego i napad dny • dodatkowo spożycie pokarmów obfitych w puryny (mięso), spożycie alkoholu i palenie papierosów przyczyniły się do napadu dny moczanowej Pacjent wymaga hospitalizacji.