LEKI PRZECIWBAKTERYJNE Iwona Smolarek Zakad Farmakologii Klinicznej ANTYBIOTYKI

LEKI PRZECIWBAKTERYJNE Iwona Smolarek Zakład Farmakologii Klinicznej

ANTYBIOTYKI ü substancje przeciwbakteryjne wytwarzane przez mikroorganizmy ü leki syntetyczne zaprojektowane w oparciu o strukturę cząsteczek wytwarzanych w naturze przez mikroorganizmy CHEMIOTERAPEUTYKI ü leki przeciwbakteryjne otrzymane na zasadzie całkowitej syntezy chemicznej, nieposiadające swojego odpowiednika w przyrodzie

Podział na antybiotyków ze względu mechanizm działania 1) antybiotyki hamujące syntezę ściany komórkowej (beta – laktamy, antybiotyki glikopeptydowe) 2) antybiotyki wpływające na przepuszczalność błon komórkowych (antybiotyki polipeptydowe) 1) antybiotyki hamujące syntezę białka (makrolidy, linkozamidy, tetracykliny, aminoglikozydy, chloramfenikol) 2) antybiotyki hamujące syntezę kwasów nukleinowych (fluorochinolony, sulfonamidy)

Podział antybiotyków ze względu na mechanizm działania

Klasyfikacja antybiotyków bakteriostatyczne – hamują wzrost i namnażanie się bakterii (makrolidy, linkozamidy, tetracykliny, sulfonamidy i chloramfenikol) bakteriobójcze – niszczą strukturę komórek bakterii, powodując ich śmierć (β-laktamy, vankomycyna, daptomycyna, fluorochinolony, metronidazol)

Antybiotyki beta laktamowe W skład β-laktamów wchodzą: penicyliny cefalosporyny karbapenemy monobaktamy Wszystkie antybiotyki β-laktamowe mają wspólny mechanizm działania - hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Ich aktywność przeciwbakteryjna oraz skuteczność terapeutyczna zależą od czasu utrzymywania się antybiotyku w surowicy w stężeniu przekraczającym wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost bakterii wywołujących zakażenie.

Antybiotyki beta laktamowe Największą wadą β-laktamów jest wrażliwość na działanie β-laktamaz, enzymów bakteryjnych, które rozkładają cząsteczkę antybiotyku i w ten sposób ją inaktywują. Aby temu zapobiec, niektóre preparaty łączy się z inhibitorami β-laktamaz (takimi jak np. kwas klawulanowy, tazobaktam, sulbaktam).

Antybiotyki beta laktamowe Penicyliny liczna grupa antybiotyków pochodzenia naturalnego i półsyntetycznego leki o zróżnicowanym zakresie działania i właściwościach farmakokinetycznych Penicyliny naturalne – np. benzylopenicylina otrzymywana metodami biosyntezy z pleśni Penicillium notatum i Penicillium chrysogenum. - cechują się wąskim spektrum działania - wykorzystywane są głównie w zakażeniach paciorkowcami, gronkowcami czy pneumokokami. Penicyliny półsyntetyczne: - penicyliny izoksazolilowe (np. kloksacylina, oksacylina), - aminopenicyliny (np. ampicylina, amoksycylina), - karboksypenicyliny (np. tikarcylina, karbenicylina), - ureidopenicyliny (np. piperacylina, azlocylina),

Antybiotyki beta laktamowe Penicyliny - zastosowanie Zakażenia gronkowcowe –ropnie, czyraki, zastrzały, ropowice, posocznica Paciorkowcowe – ropowice, róża, ropnie, zastrzały, anginy, płonica Zapalenie płuc pneumokokowe Zapalenia opon mózgowych meningokokowe Rzeżączka Kiła (duże dawki) Błonica, tężec, zgorzel gazowa, wąglik, promienica Zakażenia dróg moczowych • Zakażenia chirurgiczne, ginekologiczne i położnicze wywołane przez beztlenowce Zakażenia wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej (mezlocylina)

Antybiotyki beta laktamowe KARBAPENEMY antybiotyki półsyntetyczne wyróżniają się bardzo szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego ( bakterie Gram dodatnie i Gram-ujemne) i dużą opornością na β-laktamazy działanie po zakończeniu podawania leku, czyli tzw. efekt poantybiotykowy (PAE) imipen i meropen MONOBAKTAMY działają wyjątkowo silnie na bakterie Gram-ujemne nie wykazują aktywności wobec bakterii beztlenowych i Gram-dodatnich są w znacznym stopniu oporne na działanie β-laktamaz aztreonam

Antybiotyki beta laktamowe CEFALOSPORYNY leki różniące się między sobą właściwościami farmakokinetycznymi (m. in. wchłanianiem z przewodu pokarmowego) i spektrum działania przeciwbakteryjnego dzielone są dodatkowo na generacje, które różnią się przenikalnością przez barierę krew-mózg oraz opornością na β-laktamazy

Antybiotyki beta laktamowe CEFALOSPORYNY Cefalosporyny I generacji (np. cefazolina, cefatril, cefalotyna) nie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego cechują się szczególnie silnym działaniem wobec bakterii Gram-dodatnich, słabszym wobec Gram-ujemnych. Cefalosporyny II generacji ( np. cefotiam, cefaklor czy cefamandol) silniej działają na bakterie Gram-ujemne nie przenikają przez barierę krew-mózg Cefalosporyny III generacji (np. cefmenoksym, cefoperazon, ceftyzoksym) przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego charakteryzują się szerokim działaniem przeciwbakteryjnym.

Antybiotyki beta laktamowe CEFALOSPORYNY Cefalosporyny IV generacji (np. cefepim, cefpirom) wyróżniają się skutecznością w ciężkich zakażeniach opornych na inne antybiotyki, które zostały wywołane przez Enterobacteriaceae. Cefalosporyny V generacji (np. ceftarolina) charakteryzują szerokim spektrum działania przeciwko bakterio Gramdodatnim (w tym MRSA oraz VRSA).

Aminoglikozydy Główny mechanizm działania bakteriobójczego polega na zaburzeniu translacji przez wiązanie się antybiotyku z podjednostką 30 S rybosomu bakteryjnego lub/i wiązaniu się z białkami rybosomalnymi, co skutkuje śmiercią komórki. Wyróżnia się trzy podstawowe grupy aminoglikozydów: • grupę streptomycyny (streptomycyna i spektynomycyna); • grupę neomycyny (neomycyna, paromomycyna); • grupę kanamycyny (gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netilmycyna). Antybiotyki aminoglikozydowe są powszechnie stosowane do leczenia ciężkich zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi takich jak infekcje szpitalne, posocznice, zakażenia będących powikłaniem oparzeń i zakażeń układowych.

Tetracykliny Mechanizm działania bakteriostatycznego polega na hamowaniu biosyntezy białka w komórkach bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomalną 30 S i jej blokowaniu- dochodzi do zahamowania rozwoju komórki. szerokim spektrum działania

Tetracykliny -wskazania terapia empiryczna atypowych zakażeń dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego borelioza (w postaci wczesnej) zakażenia skóry (zwłaszcza w trądziku) choroba wrzodowa (w terapii skojarzonej z innymi lekami)

Tetracykliny Mają zdolność łączenia się z jonami metali dwu- i trój wartościowymi (np. sole wapnia, żelaza, glinu i magnezu). Połączenia takie są bardzo trudno rozpuszczalne w wodzie, praktycznie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i tym samym pozbawione są działania farmakologicznego ► tetracyklin nie należy podawać równocześnie z preparatami zawierającymi jony metali lub pokarmem bogatym w związki tych metali. Tego rodzaju preparaty lub pokarmy powinny być przyjmowane w odstępie co najmniej 2 godzin od przyjęcia antybiotyku. Trudno rozpuszczalne kompleksy z wapniem mogą tworzyć się również w narządach zawierających dużo jonów wapnia, np. kościach i zębach, szczególnie w okresie ich wzrostu.

Makrolidy Antybiotyki te działają bakteriostatycznie (ale w pewnych warunkach lub wobec niektórych drobnoustrojów mogą wywierać również działanie bakteriobójcze) poprzez hamowanie syntezy białka bakteryjnego, łącząc się odwracalnie z podjednostką 50 S rybosomu bakterii. Grupa naturalnych i modyfikowanych związków zbudowanych z pierścienia laktonowego: związki 14 -węglowe (erytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna) Związki 16 -węglowe (spiromycyna) Azytromycyna -azalid

Makrolidy I generacji (starsze: erytromycynę — pierwszy i wzorcowy antybiotyk z tej grupy) II generacji (nowe: klarytromycyna, azytromycyna, spiromycyna, tobramycyna, roksytromycyna, josamycyna)

Makrolidy spektrum działania tej grupy jest bardzo szerokie obejmuje ziarenkowce Gram-dodatnie, pałeczki Gram-ujemne, tak zwane bakterie atypowe, a także bakterie wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego

LINKOZAMIDY LINKOMYCYNA, KLINDAMYCYNA pod względem spektrum aktywności i właściwości farmakokinetycznych / farmakodynamicznych przypominają makrolidy ich największą zaletą jest dobra aktywność wobec bakterii beztlenowych nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie mogą być stosowane w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego dość silnie zaburzają florę fizjologiczną przewodu pokarmowego, co może prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, na skutek nadmiernego rozplemu Clostridium difficile. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE WANKOMYCYNA , TEIKOPLANINA heterocykliczne związki wielkocząsteczkowe, źle penetrujące do tkanek i narządów bakteriobójcze – zaburzają II etap syntezy peptydoglikanu ściany komórkowej

Chinolony-systematyka starej generacji: kwas nalidyksowy, kwas pipemowy, cinoksacyna, nowej generacji: (fluorochinolony): cyprofloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, o przedłużonym działaniu: lomefloksacyna, sparfloksacyna, fleroksacyna, termafloksacyna

Chinolony bakteriobójcze - inhibitory gyrazy DNA - zaburzenie replikacji i syntezy DNA, wchłanianie z przewodu pokarmowego : bardzo dobre zmniejszają wchłanianie: jony wapnia, aluminium, magnezu, żelaza, sok grejpfrutowy dobre przenikanie do tkanek i narządów, zmienne do OUN

sulfonamidy chemioterapeutykami o szerokim spektrum działania wywierają działanie bakteriostatyczne

Zasady prawidłowej antybiotykoterapii obecność uzasadnionych wskazań dla zastosowania antybiotyku wybór najbardziej skutecznego i najmniej skutecznego leku ü antybiotykoterapia empiryczna ü antybiotykoterapia celowana wybór optymalnej drogi podawania stosowanie optymalnej dawki z optymalną częstotliowścią, uwzględniając rodzaj choroby uwzględnienie przeciwwskazań i interakcji z innymi lekami określenie czasu trwania terapii monitorowanie i profilaktyka działań niepożądanych

Niewłaściwe stosowanie antybiotyków infekcje wirusowe leczenie gorączki niewiadomego pochodzenia gorączka spowodowana stosowaniem leków antybiotyki na podstawie „doświadczenia lekarskiego” złe dawkowanie - dawki subterapeutyczne

Przyczyny niepowodzenia terapii osłabienie odpowiedzi immunologicznej superinfekcja (C. albicans, E. coli) oporność patogenów słaba penetracja leku zła współpraca z pacjentem

Wskazania do antybiotykoterapii złożonej ciężkie infekcje wymagające niezwłocznej, energicznej terapii infekcje wywołane przez drobnoustroje, o których wiadomo, że są mało wrażliwe na wiele antybiotyków oraz że szybko występuje oporność na lek infekcje mieszane, w których trudno ustalić drobnoustrój patogenny infekcje u chorych z niepełnosprawnymi mechanizmami obronnymi

Ogólne zasady kojarzenia antybiotyków bakteriobójczy + bakteriobójczy często synergizm, prawie nigdy antagonizm bakteriobójczy + bakteriostatyczny czasem synergizm, częściej antagonizm bakteriostatyczny + bakteriostatyczny prawie nigdy synergizm, często antagonizm Synergizm – wzajemne sumowanie (addycja) lub potęgowanie (hiperaddycja) działania farmakologicznego dwu lub więcej jednocześnie stosowanych leków Antagonizm – efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do konkretnego efektu farmakologicznego

Działania niepożądane antybiotyków zaburzenia równowagi biologicznej reakcje alergiczne toksyczność narządowa zaburzenia żołądkowo – jelitowe

Zaburzenia równowagi biologicznej biegunka nadmierny wzrost grzybów chorobotwórczych w jamie ustnej i okolicy pochwy i sromu Mogą być złagodzone poprzez przyjmowanie probiotyków w trakcie kuracji antybiotykowej

Zaburzenia równowagi biologicznej rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego z ciężką biegunka po zastosowaniu klindamycyny lub innych antybiotyków spowodowane przez produkującą toksyny C. difficile potencjalnie śmiertelne powikłanie

Zaburzenia równowagi biologicznej musi być niezwłocznie rozpoznane leczenie: ümetronidazol 500 mg doustnie lub dożylnie trzy razy dziennie (preferowane) üwankomycyna 125 mg doustnie cztery razy dziennie

Reakcje alergiczne wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadki 0. 0001% pobierających antybiotyk) reakcje typu choroby posurowiczej (pokrzywka, gorączka, obrzęk stawów, obrzęk naczynioruchowy, intensywny świąd i dolegliwości ze strony układu oddechowego pojawiające się 7 -12 dni po ekspozycji) różnorodne wysypki skórne leczenie: adrenalina, leki antyhistaminowe, glikokortykosteroidy

Zespół Stevensa-Johnsona stan zagrażający życiu – łagodniejsza postać toksycznej nekrolizy naskórka spowodowane przez toksyny, zakażenie lub mechanizm immunologiczny uszkadzające komórki naskórka i błon śluzowych zwykle idiopatyczny, może być wywołany przez leki (szczególnie antybiotyki)

Zespół Stevensa-Johnsona objawy: ügorączka, ból gardła zmęczenie üowrzodzenia i inne uszkodzenia błon śluzowych, prawie zawsze w jamie ustnej i na wargach ale również w okolicy narządów płciowych i odbytu • zwykle bardzo bolesne (jama ustna) – zmniejszają zdolność pacjenta do jedzenia i picia üwysypka na twarzy, tułowiu, rękach, nogach i podeszwach stóp, ale zwykle nie na skórze głowy üzapalenie spojówek

Zespół Stevensa-Johnsona leczenie: üwszystkie leki należy odstawić üleczenie wspomagające i objawowe • płyny dożylne • żywienie przez sondę nosowo-żołądkową lub pozajelitowe • Leki przeciwbólowe (dożylnie i miejscowo – płukanie jamy ustnej) ü podawanie kortykosteroidów, cyklofosfamidu, cyklosporyny i immunoglobulin dożylnie jest kontrowersyjne

Przebarwienia zębów po tetracyklinie

Toksyczność narządowa antybiotyków działanie hepatotoksyczne – makrolidy, linkozamidy, tetracykliny działanie neurotoksyczne – penicyliny działanie mielotoksyczne – chloramfenikol działanie nefrotoksyczne – aminoglikozydy, wankomycyna działanie ototoksyczne – aminoglikozydy, wankomycyna

ANTYBIOTYKI W CIĄŻY używać leków tylko w przypadku bezwzględnych wskazań (leczenie potwierdzonych zakażeń) jeżeli możliwe, unikać rozpoczynania terapii podczas pierwszego trymestru (najwyższe ryzyko działania jatrogennego) wybierać bezpieczne leki (zwykle oznacza to starsze leki z udokumentowanym doświadczeniem w ciąży) jeżeli tylko możliwe preferowana jest monoterapia (ponadto, antybiotyki o wąskim spektrum działania są korzystniejsze niż o szerokim spektrum) stosować najniższe skuteczne dawki

ANTYBIOTYKI W CIĄŻY zalecane: üβ – laktamy ümakrolidy (preferowana erytromycyna) ülinkozamidy ünitrofurantoina

ANTYBIOTYKI W CIĄŻY przeciwwskazane: ütetracykliny ümetronidazol üchinolony üaminoglikozydy üglikopeptydy üpolipeptydy üchloramfenikol

Trzy główne problemy współczesnej antybiotykoterapii 1) Brak postępu w dziedzinie poszukiwania nowych antybiotyków tj. leków o odmiennej budowie lub mechanizmie działania 2) Praktyka ignorowania przez lekarzy wskazań producentów antybiotyków 3) Oporność na antybiotyki (wewnątrzi zewnątrzszpitalna)

1) Występuje epidemia oporności na antybiotyki (zakażenia pozaszpitalne) co eliminuje najlepsze i najbezpieczniejsze antybiotyki 2) Perspektywy rozwoju chemioterapii zakażeń w najbliższych latach są złe, w świetle oświadczeń koncernów farmaceutycznych, że nie planują badań i produkcji nowych antybiotyków z powodu zbyt dużego ryzyka finansowego (nauka – chory przemysł) 3) Te fakty determinują potrzebę właściwego stosowania dostępnych antybiotyków, w tym linezolidu jako „ulitmum refugium” w wielopornych zakażeniach wywołanych przez ziarenkowce Gram +

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ