USMF Nicolae Testemianu Catedra Endocrinologie Terapia cu insuline

USMF ”Nicolae Testemițanu” Catedra Endocrinologie Terapia cu insuline – recomandări practice Release by Med. Torrents. com Zinaida Alexa asistent universitar, d. m.

Importanța • Terapie de substituție cu importanță vitală – Diabet zaharat de tip 1;

Avantajele insulinoterapiei • Cel mai vechi remediu hipoglicemiant cu cele mai multe studii clinice • Cel mai efectiv - drept putere hipoglicemiantă – Reduce orice nivel al Hb. A 1 c – Nu există doză maximă până la atingerea compensării • Efecte benefice asupra nivelului de trigiceride și HDL colesterol Nathan DM et al. Diabetes Care 2006; 29(8): 1963 -72.

1922 – 1928 Etapa producției industriale de insulină animală • Martie 1922 – contract Universitatea Toronto și Eli Lilly • Mai 1923 600 pacienți tratați • Octombrie 1923 – comercializarea insulinei Eli. Lilly • 1928 – primul caz de insulinorezistență DECES 1921 – 1922 Etapa experimentală • 11. 01. 1921 – publicarea articolelor N. Paulescu • 11. 01. 1922 – prima injecție – ”abces rece” 23. 01. 1922 prima injecție eficientă • martie 1922 – 6 pacienți tratați cu insulin 1960 – 1970 Etapa insuline umane de semisinteză și biosinteză • 1960 – dozarea imunologică a insulinei • 1961 – sinteza insulinelor umane • 1962 – izolarea și cristalizarea insulinelor • 1967 – descrierea proinsulinei • 1972 – imunogenitatea insulinei umane • 1979 – primele cazuri de alergie la insulină umană FRICĂ SPERANȚĂ 1935 – 1950 Producerea insulinelor retard • 1936 – insulina protaminzinc (Hagedorn) • 1949 – tehnica ”isofan” insulina NPH • 1950 – cristalizarea zincsuspensiilor – amestecarea insulinelor 1996 Etapa analogilor de insulină umană • 1996 – Lis-Pro Humalog • 1997 – Lis. Pro NPL – humalog Mix • 1999 – Aspart – Novorapid • 2000 – Aspart NP Novo. Mix • 2001 – Glargin Lantus • 2003 – Glulisine – Apidra • 2003 – Detemir - Levemir LONGEVITATE 1970 – 1990 Etapa insulinelor animale înalt purificate • 1972 – Eli Lilly – insulin single peak • 1973 – Hoechst – insuline bovine și porcine • 1974 – Novo – insuline monocomponent porcine

Elliot Joslin 1923 ”Insulina este un remediu pentru cei înțelepți și nu pentru cei nechibzuiți, indiferent cine sunt – medici sau pacienți. Pentru a trăi o viață lungă cu diabet este nevoie de minte, iar utilizarea cu succes a insulinei necesită mai multe minți. ”

Preparate comerciale - clasificare • Origine – Insuline animale – porcine – producere restrânsă – Insuline umane – secvența primară identică cu cea a insulinei umane, obținute prin tehnologia ADN recombinat E. coli, sau Sacxharomyces cerevisiae – Analogi de insulină umană – insuline umane cu secvența aminoacizilor modificată pentru îmbunătățirea caracteristicilor farmacologice • Profil farmacocinetic și farmacodinamic de acțiune – rapide • Analogi cu acțiune rapidă și cu durata cea mai scurtă • Insuline cu acțiune scurtă de acțiune – prolongate • Insuline cu durata intermediară de acțiune • Analogi cu durata lungă de acțiune – Insuline bifazice • Concentrație – 100 U/ml (40 U/ml excluse din uz, 500 U/ml - rarisime) • Modul de substituție – Insuline prandiale - IP – Insuline bazale - IB

Insuline comerciale folosite în Republica Moldova Tipul de insulină Începutul acțiunii Maximum acțiunii Durata acțiunii efective (ore) Durata maximă a acțiunii (ore) Analogi de insulină cu acțiune foarte scurtă • Novo. Rapid • Apidra, Humalog 15 min 30ʹ - 1, 5 ore 3 -4 5 Insuline cu acțiune scurtă • Actrapid • Humulin R 30 min 2 -3 ore 3 -6 6 -8 Insuline cu acțiune intermediară (NPH) • Protafan • Humulin NPH 2 -4 ore 6 -10 ore 10 -16 14 -18 2 -4 ore* 2 -4 ore - 24 20 -24 30ʹ- 1 ora 15 min 2 -3/6 -10 30ʹ - 1, 5 /6 -10 10 -16 14 -18 Analogi de insulină cu acțiune lungă • Lantus • Levemir Insuline premixate • Mixtard • Novo. Mix

Secreția fiziologică normală a insulinei Nivelul de insulină Insulina prandială normală Dejun Prinz Cina 24 ore Noaptea Secreția insulinei bazale • Insulina prandială – peak imediat după masă • Insulina Bazală – cantitatea principală • Menținerea constantă a insulinei bazale este esențială în homesotazia glucozei Mayfield JA, White RD. Am Fam Physician. 9 2004; 70(3): 489 -500.

Insuline prandiale – Insulinele cu durată scurtă de acțiune Actrapid® • debutul: • maximum: • durata: Humulin R 0 • Injectare cu 20 -30’ înainte de mese • Alimentare obligatorie la 2 -3 ore dupa administrare 2 4 6 8 10 12 14 16 30 min 2 - 3 ore 6 -8 ore 18 20 22 24

Insuline prandiale – Insulinele cu durată scurtă de acțiune Actrapid® • debutul: • maximum: • durata: Humulin R 0 2 4 6 8 10 • Acțiunea maximă (2 -3 ore) este mai tardivă decât a insulinei endgene – hiperglicemii postprandiale; • Durata acțiunii efective 3 -6 ore se extinde peste durata creșterii postprandiale – hipoglicemii tardive 12 14 16 18 20 22 24 30 min 2 - 3 ore 8 ore

Insulinele prandiale – insulinele cu acțiune rapidă (analogi) • Create pentru corectarea dezavantajelor mai sus menționate ale IP ”clasice” • Avantajele: – Reducerea hiperglicemiilor postprandiale; – Reducerea frecvenței hipoglicemiilor tardive; – Flexibilitate mai mare a tratamentului – se pot administra imediat preprandial sau postprandial • debutul: 15 min • maximum: 30ʹ-1, 5 ore • durata: 3 -4 ore

Insuline bazale – Insulinele NPH • debut: • maximum: • durata: Protafan Humulin NPH 0 2 4 6 8 10 • Suspensii neomogene, tulbure, cu tendința de precipitare, necesită agitare ușoară; • Au profil de acțiune ascendent-descendent ceea ce explică hipoglicemiile nocturne și hiperglicemiile matinale (dacă sunt injectate înainte de cină); • Dezavantajul este atenuat dacă se injectează înainte de somn 12 14 16 18 20 2 -4 ore 6 -10 ore 14 -18 ore 22 24

Insuline bazale - analogi de insulină bazală • Insulina detemir (Levemir) – acțiunea durează până la 24 ore, efectul cu variabilitate redusă se poate de administrat 1 -2 ori în zi Superioritatea analogilor în ameliorarea controlului glicemic nu sunt unanime; AVANTAJELE: • Variabilitate mai mică a glicemiilor; • Frecvență semnificativ mai redusă a hipoglicemiilor nocturne și severe; • Creștere mai mică în greutate

Insuline premixate • Utilizarea amestecurilor în proporții variabile (25/75; 30/70; 50/50 ) Insuline cu durata scurtă de acțiune (analogi cu acțiune rapidă) + Insuline NPH; • Comoditate în administrare: 1 -2 prize Avantaje: Insulina matinală – acoperă necesarul insulinic dintre dejun și prânz și respectiv între prânz și cină; Insulina la cină necesarul de insulină până la culcare și pe cel noturn. Dezavantaje !!! • Combinațiile fixe de insulină nu permit titrarea dozelor, din care motiv nu se recomandă la inițierea terapiei cu insulină • Risc de hipoglicemii – la prânz și în prima jumătate a nopții • debutul: 30 min • maximum: 2 -3 și la 6 -8 ore • durata: 14 -18 ore

Dispozitive de injectare • Seringi de plastic – ace de 12 mm, 8 mm, 6 mm – minim disconfort, pot fi folosite de mai multe ori; • Penurile - - dispozitive pentru administrarea insulinei sub formă de stilou în care se întroduc cartușele speciale, nefiind necesară aspirarea insulinei; • Pompele de insulină – injectarea insulinei, doar a celei cu durată scurtăsau analogi de insulină rapidă se face continuu

Pregătirea suspenziilor pentru injectare Insulina NPH (Humulin, Protofan) sau insulinele premixate (Mixtard, Humulin M 3) necesită agitare înainte de utilizare;

Injectarea insulinelor Examinarea locului de injectare; locul; În cazul lipodistrofiei, inflamațeiei, edemului – schimbăm Dezinfectarea cu alcool – doar în cazul tegumentelor murdare; Daca folosim alcoolul – injectarea doar după evaporarea acestuia; Injectarea insulinei prin haine nu este de dorit. Seringile, flacoanele, penurile, cartridjele – individuale pentru fiecare pacient separat; Nu este nevoie de dezinfectat capacul flaconului înainte de utilizare dacă nu sunt murdare.

Utilizarea seringilor de insulină • Folosirea seringilor ce conțin 100 U/ml • Acul de preferință să fie integru cu seringa, pentru dozarea mai precisă a insulinei

Administrarea insulinei cu seringa • Aspirăm o cantitate de aer egală cu doza de insulină; • Întroducem aerul în flaconul de insulină; • Aspirăm cantitatea de insulină un pic mai mare decât cea necesară (1 -2 Un), pentru a putea elimina mai ușor aerul; • Administrăm insulina subcutanat.

Administrarea simultană a insulinei rapide și prolongate • Se permite Actrapid+Protofan sau Humulin R + Humulin NPH; • Se aspiră aer în cantitatea necesară de insulină prolongată și se întroduce în flacon fără a aspira insulina; • Se aspiră aer în cantitatea necesară de insulină rapidă și se întroduce în flacon cu aspirația ulterioară a dozei necesare (un pic mai mult pentru a evacua aerul); • Se aspiră apoi doza necesară de insulină prolongată (până la doza sumară)

Administrarea insulinei cu stiloul • Fixăm acul la stilou; • Controlăm permeabilitatea acului (picătura de insulină la vârf de ac); • Selectarea dozei; • Administrăm insulina și menținem acul până la 10 -15 secunde;

Factori ce influiențează rata de absorbție subcutană a insulinelor • Volumul și concentrația insulinelor administrate – invers proporționale cu viteza de absorbție, injectarea dozelor mari în special de IP prelungește durata lor de acțiune; • Factorii hemodinamici locali – accelerează absorbția: expunerea la căldură, masajul local, efortul fizic; • Profunzimea injecțiilor – direct proporțională cu viteza de absorbție; • Locul de injectare - absorbția cea mai rapidă este - țesutul subcutanat abdominal în special jumătatea superioară > brațele > fesele >coapsele IP IB

Modul de injectare • Injectarea subcutanată - cea mai preferabilă Rotația locurilor de administrare în interiorul acelorași regiuni pentru a atenua variabilitatea absorbției. • Administrarea intravenoasă – calea de elecție cetoacidoze și stările hiperglicemice hiperosmolare. Se administrează doar insulinele cu durată scurtă de acțiune (Actrapid, Humulin R). • Injectarea intramusculară – cale de rezervă, când se urmărește un efect rapid, iar abordul intravenos este imposibil

Păstrarea insulinelor • Păstrați insulina (utilizabilă) la temperatura camerei (până la 300 C), maximum 1 lună după deschiderea flaconului, excluderea razelor solare directe ; • Rezervele de insulină se păstrează la frigider +20 /+80 C până la data expirării înscrisă pe flacon; • Excludeți acțiunea temperaturilor înalte + 300 C dar și cele joase mai mici de 00 C • Timpul maximal de expoziție la diferite temperaturi – – – - 200 C până la - 100 C - 15 minute - 100 C până la – 50 C - 30 minute 0 0 - 5 C până la +2 C - 2 ore +8 0 C până la +15 0 C - 96 ore +15 0 C până la +30 0 C - 48 ore +30 0 C până la +40 0 C - 6 ore

Indicații pentru insulinoterapie • Diabetul de tip 1 • Diabetul de tip 2 – Sarcina – Intervenții chirurgicale – Patologii asociate (pneumonii, pielonefrite, IMA, AVC) – Stările de decompensare (glicemia mai mare de 12 mmol/l)

Insulinoterapia diabetului de tip 1 • Tratament cu insuline cu durata scurtă de acțiune • Indicații: – Decompensarea diabetului – Stările de urgență (cetoacidoza, coma hiperosmolară, coma lactacidozică); – Sarcina, nașterea; – Intervenții chirurgicale. • Regimul insulinoterapiei (terapie intensificată): – Dimineaţa şi seara înainte de somn – insuline intermediare sau analogi cu acţiune lentă; – înainte de mesele principale – insuline rapide sau analogi cu acţiune rapidă. • Repartizarea dozelor de insulină pe parcursul zilei: – Înainte de dejun şi prânz – 2/3 din necesarul insulinic; – Înainte de cină şi somn – 1/3 din necesarul insulinic.

Insulinoterapia intensivă • Controlul glicemic – înainte și 2 ore dupa masă !!! – este unica metodă de apreciere a eficienței insulinoterapiei; • Eficiența dozelor de insulină bazală (NPH): – Doza de seară – controlata de glicemia dimineața; – Doza de dimineață – controlata de glicemia la prânz și la cină; • Eficiența dozelor de insulină prandială: – Se vor aprecia glicemiile peste 2 ore după masă, sau peste 5 ore (inainte de masă) – Glicemia înainte de cină – doza de la 14. 00, – glicemia înainte de somn – doza de seară

Ajustarea dozelor de IP • După normalizarea glicemiilor până și după alimentare (2 ore) și calcularea UP – se va calcula necesarul individual de insulină; • În caz de hiperglicemii este necesar de calculat doza de IP : – bolus alimentar (necesar pentru UP consumate) și – bolusul de corecție (corecția glicemiei ) Glicemia bazală 5, 5 mmol/l Glicemia peste 2 ore – 8 mmol/l Control adecvat Doza de IP – 4 UP, consum de 3 UP Necesar individual de insulin 4/3 = 1, 3 UN insulină = 1 UP

1, 7

PRODUSE DE PANIFICAŢIE 1 felie 2 felii Pîine albă Pîine sură Pesmeţi 20 gr 25 gr 15 gr Lapte acru (chefir) Frişcă 250 ml * paste făinoase 15 г În formă crudă. . Fierte 1 Un de pîine se conţine în 24 linguri de masă Hrişcă* Fulgi de porumb Griş* Făina Ovăs* Arpacaş* Mei* Orez* *- formă crudă. Fierte 1 Unitate de pîine se conţine 2 linguri de masă. * 15 gr 15 gr 15 gr PRODUSE LACTATE 1 pahar PASTE FĂINOASE 1 - 2 linguri de masă CRUPE 1 lingură de masă 2 lingură de masă 1 lingură de masă 1 lingură de masă

CARTOFI Cartoful 1 Unitete de pîine =. . 1 cartof de mărimea oului de găină 2 lingură de masă Cartof Pireu de cartofi Cartofi prăjiţi 65 gr 75 gr 35 gr Caise Gutuie Ananas Harbuz Portocale Banane Poamă Vişine Rodie Greiptfruct Pere (prăsade 9 Zămos Căpuşune Agriş Zmeură Mandarine Piersic Prune Coacăză Mere 110 gr 140 gr 270 gr 150 gr 70 gr 90 gr 170 gr 90 gr 100 gr 160 gr 120 gr 150 gr 120 gr 90 gr 140 gr 90 gr FRUCTE ŞI POMUŞOARE 2 -3 1 mare 1 bucată 1 mijlocie 1/2 bucată, mijlocie 12 bobiţe 15 1 mare 1/2 1 mijlocie 1 bucată 10 mijlocii 6 linguri de masă 8 linguri de masă 2 -3 mijlocii 1 mare 4 mijlocii 7 linguri de masă 1 mijlociu

Insulinoterapia în diabetul de tip 2:

Recomandări generale Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Hb. A 1 c 6, 5 – 7, 5 % - monoterapie Optimizarea stilului de viață Individualizarea țintelor terapeutice Control Hb. A 1 c o dată la 3 luni Intensificarea terapiei la 6 luni Inițierea MONOTERAPIE Metformin, DPP 4, GLP 1 Alternativă: SU, glinide ≤ 6 luni Initensificare ↓ Hb. A 1 c ≥ 0, 5, sau ținta atinsă Continuarea terapiei ↓ Hb. A 1 c ≤ 0, 5, sau ținta nu e atinsă Terapie combinată 2 preparate Terapie combinată 3 preparate

Hb. A 1 c 7, 6 – 9 % - biterapie Optimizarea stilului de viață Individualizarea țintelor terapeutice Control Hb. A 1 c o dată la 3 luni Intensificarea terapiei la 6 luni Inițierea ≤ 6 luni Initensificare ↓ Hb. A 1 c ≥ 0, 5, sau ținta atinsă Continuarea terapiei ↓ Hb. A 1 c ≤ 0, 5, sau ținta nu e atinsă Terapie combinată 2 preparate Terapie combinată ADO + insulin Combinație a două preparate

Hb. A 1 c > 8, 5 -9 % - insulinoterapie Optimizarea stilului de viață Individualizarea țintelor terapeutice Control Hb. A 1 c o dată la 3 luni Intensificarea terapiei la 6 luni Inițierea Insulin cu/fără ADO Alternativă: combinarea 2 -3 preparate ≤ 6 luni ↓ Hb. A 1 c ≥ 0, 5, sau ținta atinsă ↓ Hb. A 1 c ≤ 0, 5, sau ținta nu e atinsă Initensificare ≤ 6 luni Initensificare Combinarea 2 -3 preparate Continuarea terapiei Intensificarea insulinoterapiei Insulinoterapie

Evoluția naturală a diabetului zaharat de tip 2 Metformina SU, MTG INSULINA

Când inițiem tratamentul cu insulină? Scurt timp după diagnostic (2 ani) La momentul diagnosticării • Fenotipul LADA sau diabet pancreatogen • Cetoacidoză • Prezența GAD/IMC • Hiperglicemie redus/fără marcată (fără abuz dislipidemie alimentar) • Deteriorarea • Evenimente acute glicemiei în 6 -24 care duc la luni necătând la decompensare titrarea ADO ALTE INDICAȚII survenite în orice moment • Sarcina și lactația • Patologii asociate: pancreatite, ciroza • Managementul clinic perioperator etc • Hepatopatii (enzimele > 3 VN) • Nefropatie FG˂60 ml/min/m 2 Termen lung Hb. A 1 c > 7, 5% • Progresarea hiperglicemiei în caz de administrare a mai multe ADO • 3 ADO și Hb. A 1 c > 7, 5% • 2 ADO și Hb. A 1 c > 8% • 1 ADO și Hb. A 1 c > 11, 1%

Tipuri de insulinoterapie Temporară Prelungită (3 -4 luni) Permanentă

Valorile țintă ale Hb. A 1 c Vârstă tânără Vârsta medie Bătrîni Lipsa complicaţiilor grave, risc redus al hipoglicemiilor ≤ 6, 5% ≤ 7, 0% ≤ 7, 5% Complicaţii severe , risc înalt de hipoglicemii ≤ 7, 0% ≤ 7, 5% ≤ 8% Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Regimuri de insulinoterapie • Regimul bazal – – scopul insulinizarea bazală - pentru controlul GB; – insulinele cu acțiune lungă sau intermediară; – administrare de 1 -2 ori pe zi • Regimul bazal-plus (insulinoterapia intensificată) – Scop – insulinizarea bazală cât și cea prandială – controlul GB și GPP; – Asociere progresivă la IB a insulinei rapide înaintea meselor după care este prezentă hiperglicemia postprandială cea mai mare • Basal plus 1 – o injecție de IP • Bazal plus 2 – 2 injecții de IP • Regimul bazal-bolus (insulinoterapie intensivă) – Scopul – insulinizare bazală și prandială – IB de 1 -2 ori pe zi + IP la mesele principale – Controlul GB, GPP și glicemiilor nocturne

Regimul bazal • Regimul bazal – terapia cu insulin bazal ± AD (metformin ± sulfanilureice ± tiazolidindione). • Doza inițială - 10 Un (0, 1 – 0, 2 Un /kg) sau – doze mai mari: în obezitate, steatohepatite, dislipidemie aterogenă, TG/HDL ≥ 3. • Ajustarea: cu 2 -4 Un la 3 -7 zile, sub controlul GB • Monitorizarea: – Glicemică – GB se va efectua zilnic până la atingerea obiectivelor, apoi măcar o dată în săptămână; GPP se va determina după ce GB a atins obiectivul. – Hb. A 1 c se va efectua la interval de 2 -3 luni

Principii de transfer la insulina Levemir și titrarea dozei • Insulin bazal 1 dată /zi → Levemir 1 doză echivalentă • Insulin bazal 2 inecții → Levemir de 2 ori pe zi doze echivalente sau Levemir 1 priză doza sumară de IB – 20%; • Levemir primar indicat → 0, 1 – 0, 2 -0, 5 Un/kg mai frecvent pe seară Valoarea medie a glicemiei bazale ultimile 2 zile mmol/l Creșterea dozei de insulin UN sau % 5, 0 – 6, 5 neschimbat 6, 5 - 8 8, 1 – 9, 0 9, 1 – 10, 0 > 10, 0 + 2 Un + 4 Un + 6 Un + 8 Un

Regimul bazal-plus - asocierea IP (una sau două prize) la IB, atunci când regimul bazal nu reușește obținerea compensării. Scopul: - reducerea excursiilor GPP. Regim bazal-plus 1 • DZ 2 tratat cu IB + AD, GB normală iar Hb. A 1 c> 1 -1, 5%; și doza de IB nu poate fi crescută sau doza > 0, 5 Un/kg; • posibil hiperglicemie postprandială; • IP se va administra la masa cu cea mai mare GPP. Inițierea: • Doza IB se reduce cu 10%, iar IB va reprezenta 10% din IB Regim bazal-plus 2 • Prezența hiperglicemiei postprandiale la două mese Inițierea: • Se adaugă a 2 doză de IP în doza echivalentă de 10% din IB

Regimul bazal-bolus = insulinoterapie intensivă • Ultima treapta a a algoritmului ADA/EASD; • Se adaugă a 3 priză de IP, astfel încât doza totală de IP să reprezinte 40 -50% din doza de IB; • Dozele de IP se vor ajusta după valoare GPP, iar doza de IB se va modifica dacă GB nu ating obiectivele tratamentului. • Inițierea la persoanele netratate anterior cu insulină: cu doza de 0, 5 -0, 7 Un/kg/24 ore din care 50% vor fi pentru IB, iar 50% pentru IP (30% -dimineața și câte 20% - pentru prânz și cină).

Asocierea monoterapiei noninsulinice • Metformina + orice regim de insulinoterapie; • Sulfanilureice și glinidele (doze submaximale) + insulinoterapie în regim bazal (se exclud în regimul bazal-plus sau bazal-bolus); • TZD + orice regim de insulinoterapie, recomandări oficiale lipsesc; • Inhibitorii DPP 4 + orice regim însă lipsesc recomandările oficiale; • GLP 1 analogi + insulinoterapie în studii

Hb. A 1 c > 8, 5 -9 % - insulinoterapie Optimizarea stilului de viață Individualizarea țintelor terapeutice Control Hb. A 1 c o dată la 3 luni Intensificarea terapiei la 6 luni Inițierea Insulin cu/fără ADO Alternativă: combinarea 2 -3 preparate ≤ 6 luni ↓ Hb. A 1 c ≥ 0, 5, sau ținta atinsă ↓ Hb. A 1 c ≤ 0, 5, sau ținta nu e atinsă Initensificare ≤ 6 luni Initensificare Combinarea 2 -3 preparate Continuarea terapiei Intensificarea insulinoterapiei Insulinoterapie

Strategia inițierii insulinoterapiei în DZ 2 Hb. A 1 c, % 6, 5 – 7, 5 -8, 5 -9, 0 ≥ 10 Monoterapie AD Terapie AD combinată IB + AD Bazal-bolus

Lumina și căldura Sfintelor Sărbători să ne încălzească sufletul, să ne lumineze mintea, șă ne deschidă inima spre iubire, credință și iertare. Să fim mai buni, să ne bucurăm din plin de frumusețea tuturor lucrurilor care ne înconjoară și să dăruim iubire și speranță la cei din jur.