PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRPICA Y VASOPRESORA JULIO
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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA SABANA UNIVERSIDAD EL BOSQUE
Generalidades § Aproximadamente 20 -40% de los pacientes en UCI § 60% terapia inapropiada § 80% combinaciones inapropiadas § INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES
Receptores Adrenérgicos Alfa 1 ß 2 DA 1 DA 2 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-) FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN NODAL A-V VASODILATACIÓN RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL LIPÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS ENTRA K+ A LA CÉLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTÉRICA RTA NATRIURÉTICA LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO
INOTRÓPICOS VASOACTIVOS
MECANISMO DE ACCION
β 1 -AR L VDCC Sarcolemmal Ca 2+ pump β 2 -AR L Na+/H+ exchanger Ca 2+channel Gs AC + P P ATP β-ARK Gs Gq + - Gi P c. AMP SR PKA FKBP Ca 2+ PKC Ras Raf MEK ERK P RYR SERCA 2 PLC DAG GRK 2/3 IP 3 R P MITO IP 3 P Ca 2+ K+ Ca. MKs P PLB Nucleus transcription P c. Tnl MLCV 2 P Sarcomers Na+/K+pump β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES Na+/Ca 2+ exchanger
Agonist β 1 -AR Adenyl Cyclase (AC) Gs protein αs α β ATP PDE γ GTP GDP GTP Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic Adenosine Monophosphate(c. AMP) c. AMP PKA Protein kinase A PKA phosphorylates and activates several cellular structures • Voltage dependent L type Ca 2+channel • Na+/H+ exchange channels • Na+/K+ pumps • Ca 2+ release channels
Ca 2+ α βγ L βγ AC P Receptor resensitization Ca. M β-ARK GRK 2/3 endosome Receptor degradation α AC c. AMP ATP PKA Clathrin Arresti P Pn. P Receptor internalization β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, β 1 -ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β 1 -Ars are downregulated. Β 2 -ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and G i proteins
DOPAMINA § § § Amina simpaticomimética Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß 1, A 1, DA § Suprime Liberación de NE endógena § 1 -2µg/Kg/min: -Vasodilatación arterial coronaria, renal, cerebral y mesentérica - GU **Mejora función renal *FC y PA usual/ no varían
§ 2 -10µg/Kg/min: - Estimula ß 1 - FC, Contractilidad Miocárdica y GC - Cambios mínimos en RVS § 2, 5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! -Venoconstricción, incrementa PA pulmonar § > 10µg/Kg/min: Predominante/ A 1 -Constricción arterial y venosa extensa § >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NE
§ EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensión (PAS <80 mm. Hg) y bajo gasto cardíaco en ausencia de hipovolemia § **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES.
§ § § Uso IV En 250 mls DAD 5% *Inactiva a p. H alcalino Tasa infusión inicial 1 -2 µg/Kg/min, hasta 5 -30 µg/Kg/min § Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda § EFECTOS ADVERSOS: -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventriculares -Altas dosis: Consumo Miocárdico de O 2 y la producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Nauseas, vómito, Necrosis de piel
§ DURANTE EL SHOCK: -Tasa infusión inicial: 5 -10 µg/Kg/min, buscando efecto Inotrópico -10 -20 µg/Kg/min como vasoconstrictor -Bomba de infusión y monitorización *Algunos pxs responden a dosis >40 µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la rta vasopresora
§ CONTRAINDICACIONES -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva) -Relativas: presencia de RVS, congestión pulmonar o precarga § INTERACCIONES: -IMAO pueden potenciar sus efectos -Fenitoína: hipotensión durante administración concomitante
INOTROPES MECHANISMS ACTION Meccanismo d’azione. OF degli inotropi Dobutamine Digoxin K+ beta-receptor Gs Gi ATP positivi Na+/K+exchanger c. AMP (active) PDE Milrinone PDE III inhibitor AMP (inactive) Ca 2+ Na+rises Na+/Ca 2+ex. Ca 2+ rise in intracellular calcium
DOBUTAMINA § Amina simpaticomimética sintética § Dos isómeros activos: -D: potente agonista ß § EFECTOS: -L: potente agonista alfa -Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocárdica de O 2) - GC - Constricción arterial y venosa sistémica a diferencia de NE y dopamina - Presión de cierre de Ar pulmonar - Flujo renal y mesentérico x aumento del GC
§ Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVS § OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída. § Dosis máxima 40 µg/Kg/min § EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas) -Cefalea, nauseas, temblor e hipo. K
§ SHOCK CARDIOGÉNICO: § Pxs con PAS >80 mm. Hg -Dosis: 5 -7, 5µg/kg/min. Debido a su efecto ß 1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar. -Dosis mayores de 7, 5µg/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto ß 2 agonista que puede disminuir la PAS **COMBINACIÓN CON DOPAMINA
ISOPROTERENOL § § § Amina simpaticomimética sintética Actividad ß adrenérgica PURA Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Vasodilatación arterial potente Demanda miocárdica de O 2 + Presión de perfusión coronaria Uso raro como inotrópico § INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso
§ Cuando es utilizado para elevar la FC: -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1 mg de Isoproterenol diluído en 250 mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60 lat/min (+-10 µg/min) § EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar hipok
AMRINONA § Derivado de la Biperidina § Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardíaca y vascular § Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICA § AMPc § Mejora GC reduciendo la RVS
MILRINONA § Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potencia § Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por: -Vida media mucho más corta(2 -3 hrs) -Poca o nula incidencia de trombocitopenia -Arritmias (- frctes que Dobutamina)
§ Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa § Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO § +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona
§ DOSIS DE CARGA: 50µg/kg. Si terapia concomitante no se utiliza dosis carga § TASA DE INFUSIÓN INICIAL: 0, 25µg/kg/m § Eliminación renal *reducir dosis § No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O 2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía Isquémica
VASOPRESORES
NOREPINEFRINA § Catecolamina natural § Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal § Agonista potente alfa, ß 1. No efectos sobre ß 2 § INOTROPICO (+) (ß 1) § Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)
§ ↑ consumo O 2 miocárdico , sin producir ↑ compensatorio en FSC § Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativa § Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasación § Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusion § MANTENIMIENTO 6 -12 µg/min (adultos)
§ Medida temporal. § Suspensión gradual para evitar hipotensión abrupta y severa § Monitorización continua § CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria) § Puede precipitar arritmias § Produce necrosis isquémica en el tejido en caso de extravasación
EPINEFRINA § § § Catecolamina endógena Agonista alfa y ß RVS PAS Actividad eléctrica del miocardio Flujo sanguíneo coronario y cerebral Contracción miocárdica Requerimiento miocárdico de O 2 Automaticidad § Acción DOSIS DEPENDIENTE
§ Dosis bajas: estimulación ß 1 y 2 § Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y ↑ según dosis § AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de shock circulatorio refractario - Presión de perfusión coronaria § OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación ß 2 agrava la RVS NE (grandes dosis)
§ DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico § Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß) § Dosis inicial: 1 µg/min (adultos) § Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital) § NO mezclar soluciones alcalinas
FENILEFRINA § Agonista alfa adrenérgico PURO § VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima § Efecto farmacodinámico primario: PASPAD (dosis depend) § Postcarga y demanda miocárdica de O 2, sin reducir el flujo coronario § Flujo renal y mesentérico
§ ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la § § § § RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad Cardíaca IV, acceso central, infusión continua TASA INICIAL: 0, 5µg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/min BOLO 2 -5 mg : restaurar PA rápida/ Medida temporal, debe ser suspendida lo más pronto posible Suspensión gradual (hipotensión severa) Necrosis isquémica
A 1 A 2 ß 1 ß 2 DOPA Dopamina 1 -2µg/kg/min 2 -10 µg/kg/min 10 -20 µg/kg/min 0 0 +++ 0 0 0 + ++++ 0 0 0 ++++ 0 Dobutamina 2 -10 µg/kg/min >10 µg/kg/min + ++ 0 0 ++++ ++ +++ 0 0 Epinefrina 0. 01 -0. 05 µg/kg/min >0. 05 µg/kg/min + +++ 0 +++ +++ +++ 0 0 Norepinefrina 0. 5 -3 µg/kg/min ++++ ++ 0 0 Fenilefrina 10 -50 µg/min ++++ 0 0 Isoproterenol 2 -10 µg/min 0 0 ++++ 0 Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas
VASODILATADORES
NITROGLICERINA § Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de cadenas disulfide § SHOCK CARDIOGÉNICO: - Presión de llenado del ventrículo izq RVS Requerimiento miocárdico de O 2 § GC, Precarga, Postcarga
§ IV , infusión continua, bomba § DOSIS INICIAL: 10 -20µg/min, incrementar 5 -10 µg/min c/5 -10 min § Rta terapeútica 80 -200 µg/min (300 -500) § Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) § EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, síncope, hipotensión (líquidos y dosis) § Reducción Resistencia Vascular Pulmonar alteración ventilación perfusión, caída Pa. O 2
NITROPRUSIATO DE SODIO § Vasodilatador periférico arterial y venoso § Metabolismo hepático, eliminación renal § Resistencia arterial periférica PA Capacitancia venosa , Precarga § SHOCK CARDIOGÉNICO: Impedancia vascular Gasto cardíaco Volumen sistólico
MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility Actin Tropomyosin Ca 2+ Myosin head (S 1 fragment) c. Tn. C Tn. I ATP pocket RLC Tn. T ELC
Il meccanismo contrattile: LEVOSIMENDAN fase di contrazione Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase Ca 2+ c. Tn. C Tn. I Tm Tn. I c. Tn. C Tn. T Tm Actin Ca 2+ Tn. T Tm c. Tn. C Actin Tn. I Tm Tm Actin Myosin head Ca 2+ Calcium sensitisation leads to enhanced systolic contraction of myofilaments, but allow normal diastolic relaxation (inotropic and lusitropic effect of Levosimendan) Warber K. D. and Potter J. D. , in The Heart and Cardiovascular System, H. A. Fozzard et al. , eds. , Raven Press, New York, pp. 779 -788, 1986 Actin Tm Tn. T Tn. I c. Tn. C Ca 2+ Myosin head
Calcium ion LEVOSIMENDAN Calcium ion Troponin C n i s ACTIN yo ACTIN m o p Tr MYOSIN op om yo si n o r T MYOSIN In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes. Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole
VASODILATATION LEVOSIMENDAN Potassium K+ KATP channel K+ K+ K+ Levosimendan has also been shown to increase Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channels by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply to the myocardium and renal blood flow
LEVOSIMENDAN § Derivado tipo piridazinonadinitrilo § Acción inodilatadora § Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. § Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilatación
LEVOSIMENDAN § FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis § Unión a proteínas plasmáticas (97 -98%) § Semivida 1 hora § Metabolismo: por conjugación § Excreción: orina y heces § Dosis y duración de la terapia -individual-
LEVOSIMENDAN § Dosis carga: 12 -24 ųg/Kg (10 mins) § Infusión 0, 1 ųg/Kg/min § 30 a 60 mins después evaluar rta § ↓ vel a ų 0, 05 g/Kg/min § ↑ 0, 2 ųg/Kg/min § Duración recomendada 24 horas
LEVOSIMENDAN § Efectos adversos: vasodilatación (dosis) Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o extrasístoles § CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, < 18 años § Embarazo –lactancia § Interacciones: Mononitrato de isosorbida
LEVOSIMENDAN § ↓ mortalidad respecto a placebo y dobutamina § Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.
Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): A randomized double blind trial F. Follath, JGF Cleland, H Just et al Lancet 2002; 360: 196 -202 MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine p=0. 029
RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY Simdax: Studio RUSSLAN 6 MONTHS SURVIVORS Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during RISCHIO DI MORTALITA’ A 6 MESI the first 14 days after treatment (p=0. 036) DAYS Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction Moiseyev V. S. European Heart Journal 2002; 23: 1422 -1432
NYHA III NYHA IV HTx LEVOSIMENDAN ANTICOAGULANTS DIGITALIS SPIRONOLACTONE DIURETICS β-BLOCKERS ACE INHIBITORS (AT 1 -RB) NO MEDICAL TREATMENT
Treatment algorithm of decompensated heart failure Decompensated HF patient Oedema (+) Warm extremities SBP > 90 mm. Hg Decompensated HF patient Oedema (+) Cold extremities SBP > 90 mm. Hg Decompensated HF patient Oedema (-) Cold extremities SBP > 90 mm. Hg Optimisation of therapy • Increase ACE I doses • IV diuretics • Vasodilators (nitroprusside, nitroglycerin, neseritide) LEVOSIMENDAN Inadequate response: • Increasing BUN • Persisting oedema • Persisting dyspnoea Decompensated HF patient Oedema(+) or (-) Cold extremities SBP < 90 mm. Hg Dobutamine Dopamine Norepinephrin Add Levosimenda
HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS parameter Normal range Changes in severe sepsis Heart rate (HR) 72 -88 beats/min Mean arterial pressure (MAP) 70 -105 mm. Hg Sinus tachycardia Hypotension <60 mm. Hg Cardiac output (CO) 4 -8 l/min Increased but not enough to compensate for low SVR Systemic vascular resistance (SVR) 800 -1500 dynes/cm 2 Oxygen delivery (DO 2) 520 -720 ml/min/m 2 Reduced (<600 if no pressor agents) Decreased Oxygen consumption (VO 2) 100 -180 ml/min/m 2 Typically increased CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79. 92 DO 2 = CI x arterial oxygen x 10, VO 2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10
Gracias…
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