Neoplasia nuova crescita Proliferazione fenomeno legato allattivazione dei

Neoplasia nuova crescita

• Proliferazione: fenomeno legato all’attivazione dei processi di duplicazione cellulare • Differenziazione: maturazione di una cellula o di un tessuto da una forma primitiva o indifferenziata a una forma matura o differenziata, con funzioni specializzate Cellule in attiva proliferazione non completano il programma differenziativo

Neoplasia • La malattia neoplastica è caratterizzata da un’alterazione di quei meccanismi omeostatici che hanno un ruolo rilevante nella regolazione della proliferazione e della differenziazione cellulare • La perdita della regolazione è legata a mutazioni che colpiscono i geni coinvolti nei processi di replicazione e differenziazione segnali che stimolano la proliferazione segnali che provocano la morte

Principali categorie di geni coinvolti nella proliferazione neoplastica • Geni promotori della proliferazione • Geni soppressori della proliferazione • Geni coinvolti nella riparazione del DNA • Geni che regolano la morte per apoptosi Le forme mutate di questi geni, che sono preposti normalmente alla regolazione della proliferazione, sono responsabili dello sviluppo dei tumori

Neoplasie: impatto socio-economico • La malattia neoplastica rappresenta la seconda causa di morte nei paesi industrializzati (dopo le malattie cardiovascolari) • Nel loro complesso, i trattamenti terapeutici (analisi cliniche, tempi di ricovero, farmaci, strumentazioni) pesano gravemente sulle spese sanitarie (2010: USA 157 miliardi $, Italia 10 miliardi €) PREVENZIONE DIAGNOSI PRECOCE TERAPIE INNOVATIVE

Neoplasia: terminologia • Tumore: fa riferimento al rigonfiamento determinato dalla crescita della massa neoplastica • Cancro: neoplasia di tipo maligno particolarmente aggressiva nei confronti dell’ospite; i cancri sono i tumori più studiati • Il suffisso ONCO (dal greco òncos, rigonfiamento) compare in molti termini pertinenti allo studio delle neoplasie (oncologia, oncogèni, fattori oncògeni)

Neoplasia: definizione • Incremento della proliferazione cellulare caratterizzato da: Ø autonomia Ø afinalismo Ø progressività Ø irreversibilità

Caratteristiche delle neoplasie • La malattia neoplastica è una patologia del genoma • In numerose neoplasie umane sono state evidenziate molteplici mutazioni (lesioni al DNA) • L’accumulo di mutazioni è spesso accompagnato dal peggioramento – del comportamento biologico dei cloni neoplastici (aggressività) – delle manifestazioni cliniche della malattia PROGRESSIONE TUMORALE

Epidemiologia dei tumori • quali sono i tipi di tumori più frequenti • quali sono i più pericolosi • qual è l’andamento dell’incidenza e della mortalità per determinati tipi di tumori

Neoplasie: epidemiologia • Nell’uomo i tumori più frequenti sono quelli che colpiscono cellule labili (epiteli, midollo): questi tessuti hanno un’innata capacità replicativa • Cellule che si replicano sono maggiormente suscettibili all’azione dei fattori cancerogeni

I compartimenti epiteliali (dotti e lobuli ghiandolari) sono quelli maggiormente colpiti nei tumori della mammella, la forma di neoplasia più comune nelle femmine incidenza (nuovi casi): 30% di tutti i tumori mortalità: 15% di tutti i tumori

Neoplasie: epidemiologia • Le statistiche sulle morti per cancro indicano che il tasso di mortalità per alcune forme di neoplasia è mutato significativamente nel corso degli anni • Ci sono spiegazioni plausibili

Annual Cancer Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2004 ♂ prevenzione diagnosi precoce

Annual Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to 2004 ♀ abitudini comportamentali diagnosi precoce

Quante persone sopravvivono al cancro? • Metà delle persone con una diagnosi di cancro oggi sopravvive alla malattia per più di 5 anni • Negli ultimi 30 anni, la sopravivenza a 10 anni è raddoppiata • Dal 1989 al 2015 la mortalità per cancro della mammella è diminuita del 40% soprattutto grazie alla diagnosi precoce • Oggi 8 bambini su 10 portatori di un cancro sono trattati con successo (negli anni ‘ 60 erano 2 su 10)

Neoplasia: caratteristiche fondamentali • Accumulo di mutazioni genetiche ügenetica • Variabilità üfenotipica ücomportamentale • Cause primarie e secondarie • Alterazioni della differenziazione

CONOSCENZA DELLE CAUSE DI NEOPLASIA PRIMARIE SECONDARIE MESSA A PUNTO DI MISURE DI PREVENZIONE E PROTEZIONE

Eziologia della patologia neoplastica Sostanze chimiche CAUSE PRIMARIE Radiazioni Virus CAUSE SECONDARIE: possono facilitare l’azione delle cause primarie o rappresentare un importante fattore di rischio Ambiente, stili di vita Età, sesso Predisposizione genetica Lesioni precancerose

Ambiente e neoplasie • Attività lavorativa: esposizione cronica a sostanze chimiche o sorgenti di radiazioni con potenziale attività cancerogena [prevenzione: rispetto delle misure di sicurezza] • Inquinamento atmosferico: è stata recentemente dimostrata la correlazione tra incidenza di alcune neoplasie polmonari e livelli di sostanze inquinanti presenti nell’aria respirabile [prevenzione: riduzione delle emissioni nocive]

Stile di vita e neoplasie • Alcune abitudini comportamentali aumentano il rischio di comparsa di un tumore favorendo l’esposizione ad agenti coinvolti nella cancerogenesi – Fumo (libera sostanze con accertata attività cancerogena) – Alcol (genotossicità di derivati dell’etanolo, ridotta detossificazione dei cancerogeni chimici a livello epatico) – Alimentazione (conservazione e cottura degli alimenti, carenza di fibre, obesità) – Promiscuità sessuale ( ↑ infezioni da virus del papilloma, HPV, favorisce la comparsa di tumori della cervice uterina)

Età e neoplasie All Cancers: 2010 -2012

Età e neoplasie • Al fenomeno del progressivo incremento con l’età della mortalità per patologie neoplastiche concorrono: • Senescenza – Ridotta efficienza del sistema immunitario – Ridotta capacità di riparazione dei danni al DNA • Fattori ambientali: aumento del periodo di esposizione ad un potenziale agente cancerogeno

Sesso e neoplasie incidenza (nuovi casi) mortalità

Predisposizione genetica nelle neoplasie • La comparsa di molti tumori, anche comuni, è influenzata non solo da fattori ambientali ma anche da una certa predisposizione genetica • Sono stati individuati fattori genetici di rischio in base a dati statistici sulla probabilità che soggetti portatori di determinate mutazioni sviluppino un tumore • Il 5%-10% circa di tutti i tumori umani ha una riconosciuta una predisposizione genetica

Eziologia della patologia neoplastica Sostanze chimiche CAUSE PRIMARIE Radiazioni Virus (…) CAUSE SECONDARIE: possono facilitare l’azione delle cause primarie o rappresentare un importante fattore di rischio Ambiente, stili di vita Età, sesso Predisposizione genetica Lesioni precancerose

Lesioni precancerose • Numerosi tumori maligni prendono origine non da tessuti normali ma da lesioni precancerose identificabili come siti ad elevato tasso di proliferazione cellulare in cui aumenta la possibilità di comparsa di nuove mutazioni • Displasie • Metaplasie alterazioni della proliferazione e della differenziazione • Alcuni tumori benigni • Lesioni infiammatorie croniche

Neoplasia: caratteristiche fondamentali • Accumulo di mutazioni genetiche • Espressione molto variabile • Cause primarie e secondarie • Alterazioni della differenziazione

Neoplasie: alterazioni della differenziazione CELLULE IMMATURE (simil staminali) proliferazione + proliferazione Il grado di differenziazione delle neoplasie è moltodifferenziazione variabile: ci sono differenziazione esempi di tumori benigni del tutto simili a iperplasie e cancri popolati da cellule completamente diverse da NEOPLASIA BENIGNA quelle del tessuto in cui NEOPLASIA la neoplasia. MALIGNA ha avuto origine

Normal smooth muscle vs benign neoplasm

tessuto m. scheletrico normale Tumore fortemente anaplastico del tessuto muscolare scheletrico

Principali differenze tra tumori BENIGNI • • Crescita lenta Incapsulati Crescita espansiva Ben differenziati Angiogenesi (-/+) Metastasi assenti Recidive rare Effetti locali MALIGNI • • Crescita rapida Non incapsulati Crescita infiltrativa Poco differenziati Angiogenesi marcata Metastasi possibili Recidive frequenti Effetti locali e sistemici

Confronto tra un tumore benigno ed uno maligno della muscolatura liscia della parete uterina (miometrio)

Crescita di una neoplasia • Evidenze cliniche e sperimentali dimostrano che molte neoplasie presentano spesso un lungo periodo di latenza, che varia da tumore, prima di divenire clinicamente manifeste • Molto spesso, per i tumori solidi, la diagnosi viene effettuata solo quando il loro ciclo vitale è già molto avanzato La vita clinica del tumore rappresenta solo una frazione del suo percorso biologico completo

Crescita della neoplasia • La neoplasia nasce come entità monoclonale (una cellula subisce la prima mutazione e poi si replica) • In seguito, grazie all’instabilità genomica (predisposizione del genoma a subire altri danni e/o mutazioni), vengono generati altri cloni che vanno a costituire una massa neoplastica estremamente eterogenea, popolata da cellule con caratteristiche sempre più aggressive PROGRESSIONE TUMORALE

La crescita di una neoplasia è accompagnata dal fenomeno della progressione

Principali proprietà acquisite dalle cellule durante la progressione tumorale • • • Mobilità Capacità di invadere i tessuti Capacità di sottrarsi alle difese immunitarie Capacità di prodursi una rete vascolare propria Capacità di resistere ai farmaci Capacità di impiantarsi e proliferare a distanza (metastasi)

Invasione e metastasi Principali vie di metastatizzazione • Via ematica • Via linfatica: i linfonodi sono coinvolti in relazione al percorso del drenaggio linfatico • Disseminazione in cavità: peritoneo, pleure Es. : cellule di cancri ovarici o del colon possono rivestire il peritoneo

Eziologia delle neoplasie Agenti eziologici della malattia neoplastica • Sostanze chimiche • Radiazioni • Virus

Fasi cruciali della cancerogenesi INIZIAZIONE • Alterazione diretta e irreversibile della componente genetica della cellula bersaglio che le conferisce una potenzialità neoplastica (first shot, mutageni) PROMOZIONE • Stimola in modo reversibile l’attività proliferativa della cellula che ha subìto l’iniziazione (non mutageni) (per es. , ormoni)

Cancerogenesi da radiazioni – Tipi di radiazioni con accertato effetto cancerogeno nell’uomo • Ultraviolette • Raggi x, γ • Radioisotopi ionizzanti

Cancerogenesi da radiazioni UV – Le radiazioni solari UV che possono colpire il DNA sono associate alla comparsa di tumori cutanei (per es. , melanoma) • Soggetti a rischio: – cute chiara – anziani – attività lavorative all’aperto

Cancerogenesi da radiazionizzanti Esistono diverse testimonianze sulla capacità delle radiazionizzanti di causare la formazione di tumori (uso di ordigni nucleari, incidenti in centrali nucleari) A causa della loro elevata energia, le radiazionizzanti possono causare rottura del doppio filamento di DNA, rottura di cromosomi

Principali conseguenze del danno da radiazionizzanti • I tessuti con elevato turnover cellulare sono estremamente vulnerabili alle radiazioni • • Midollo osseo Gonadi Tessuto linfoide Mucosa del tratto gastro-intestinale

Cancerogeni chimici • I cancerogeni diretti hanno una struttura chimica che consente loro di legarsi stabilmente al DNA; sono pochi nel caso di tumori umani • Più numerosi sono i cancerogeni indiretti che acquiscono la capacità di legarsi al DNA quando vengono trasformati in cancerogeni finali che si formano nell’organismo a causa di reazioni chimiche (per es. , nel fegato, nell’intestino)

Principali fonti di idrocarburi policlici aromatici (cancerogeni indiretti) • Fumo di sigaretta • Gas emessi da veicoli a motore • Fumi degli impianti di riscaldamento a gasolio o a carbone • Fumi delle industrie • Catrame

Cancerogenesi da virus Virus oncògeni: - a DNA - a RNA

Principali virus oncògeni a DNA • Virus del papilloma (HPV) – tumori della cervice uterina • Virus di Epstein-Barr (EBV) – linfomi (tumori maligni del tessuto linfoide) • Virus epatite B (HBV) – carcinoma epatico

Virus oncògeni a RNA • Virus della leucemia a cellule T – leucemia umana (tumore maligno del tessuto ematopoietico) • Virus dell’epatite C – carcinoma epatico

Interazioni tumore-ospite • La risposta immunitaria nelle neoplasie: come reagisce l’ospite nei confronti del tumore • Aspetti clinici delle neoplasie: effetti del tumore sull’ospite

Immunità cellulo-mediata: il principale meccanismo antitumorale • Cellule NK: possono rappresentare la prima linea di difesa antitumorale in quanto sono capaci di distruggere le cellule tumorali in assenza di sensibilizzazione • Linfociti T citotossici (CD 8+): ruolo protettivo rilevante nelle neoplasie umane associate ad infezioni virali (EBV e HPV). Presenti anche in altre forme di cancro • Macrofagi: i macrofagi attivati possono uccidere le cellule tumorali con meccanismi simili a quelli usati per eliminare i microbi (molecole ossidanti, enzimi litici)

Risposta immunitaria nei tumori • Nei soggetti con difetti della risposta immunitaria la frequenza di neoplasie è a Lasensibilmente neoplasia è inmaggiore grado di rispetto sviluppare quella rilevabile nei soggetti con meccanismi di “difesa” che consentono risposta immune efficiente (fino a 200 di eludere la reazione del sistema volte superiore) ma…… immunitario (questa è una caratteristica della • La progressione maggior parte tumorale) delle neoplasie si sviluppa in soggetti (95%) che non presentano stati di immunodeficienza

Effetti del tumore sull’ospite • Le neoplasie maligne e benigne possono causare effetti locali e sistemici nei pazienti • Effetti locali: compressione dolore ostruzione erosione emorragie • Effetti sistemici (esclusivamente nei tumori maligni disseminati): - CACHESSIA

Cachessia neoplastica • Progressiva perdita di massa corporea dovuta essenzialmente a consunzione del tessuto adiposo e muscolare • Insorgenza di estrema debolezza, anoressia, anemia, stato febbrile • La cachessia è il risultato di un aumento di mediatori solubili rilasciati dai macrofagi dell’ospite e/o dalle stesse cellule tumorali

Cachessia: ulteriori conseguenze • La cachessia ostacola l’efficienza della chemioterapia in quanto impone di ridurre le dosi dei farmaci che vengono somministrati in base al peso del paziente SJ 2004 • Circa un terzo dei decessi nei pazienti colpiti da neoplasia è dovuto alla cachessia piuttosto che ad un effetto diretto del tumore SJ 2010