MGREN ve ALERJ PROF DR ERAY DRK YAKIN

MİGREN ve ALERJİ PROF. DR. ERAY DİRİK YAKIN DOĞU ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD ÇOCUK NÖROLOJİSİ

Migren Çocukluk çağının en sık akut rekürren başağrısı nedeni 01/05/12 2

Migren değişik nörolojik, gastrointestinal, otonomik değişikliklerin eşlik ettiği rekürren başağrısıdır 01/05/12 3

Tanı için biyolojik marker yok 01/05/12 4

Çocuklar için modifiye ICHD-II migren tanı kriterleri A. Aşağıdaki B-D seçeneklerini karşılayan en az 5 atak B. Atak 2 ila 48 saat sürer C. Başağrısı aşağıdakilerden en az ikisini içermeli Bilateral veya unilateral yerleşimli (temporal / frontal) Zonklayıcı karakterde Orta veya ağır şiddette Rutin fiziksel aktiviteyle şiddeti artan D. Başağrısı sırasında aşağıdakilerden en az biri olmalı Bulantı ve/veya kusma Fotofobi ve fonofobi E. Altta başka hastalık olmamalı 01/05/12 5

AURALI MİGREN TANI ÖLÇÜTLERİ (ICHD 11 2004) 01/05/12 6

KOMPLİKE MİGREN Nörolojik bozukluklarla görülen migren tipleridir. Nörolojik bozukluklar, intrakraniyal vazokonstrüksiyon sonucu gelişen iskemi ve ödeme sekonder olarak gelişir. Vakaların büyük çoğunluğunda iyileşme tamdır. Seyrek olarak serebral infarkt ve nörölojik sekel gelişebilir. Tanı EEG. BT, MRI, MRA gibi non invazif metodlarla yapısal anomaliler dışlandıktan sonra konulmalıdır. 01/05/12 7

MİGREN VE ALERJİ

Migren- Alerji Migren ile alerji ilişkisi 100 yılı aşkın süredir tartışılmakta. Vaughn 1927 yılında 33 migren hastasının 12 sinde (%36. 4) kesin alerji tetikleyicisi olduğunu Ayrıca Migrenli 10 hastasında gıda alerjisi olduğunu Spesifik gıdaların kesilmesi ile iyileştiklerini 1800’lü yıllarda bildirmiş. Vaughn WT. Allergic migraine. JAMA. 1927; 88(18): 1383– 6.

Migren -ALERJİ �Unger 1952 yılında; Migrenli 55 hastanın 32’sinde (%58) alerji öyküsü %50 Ailede alerji olduğu Diyetle, hastaların migren baş ağrısının düzeldiğini ‘’Temelde migrenin alerjik bir hastalık’’ olduğunu vurgulamıştır. Unger AH, Unger L. Migraine is an allergic disease. J. Allergy. 1952; 23(5): 429 -40

Migren-Alerji �Shapiro ve Eisberg 1965 yılında; Alerjik başağrısı düşünülen 100 hastanın Primer immünoterapi %94’üne Diyet kısıtlaması % 17’sine uygulanmış Hastaların %36’sı tamamen düzelmiş, %19 şikayetleri azalmış Bu hastaların migren ayırıcı tanısı yapılmamış. Shapiro RS, Eisenberg BC. Allergic headache. Ann Allergy. 1965; 23(3): 123– 6.

Migren- Alerji Allerjist ve KBB bilimcilerinin bildirmiş olduğu farklı çalışmalar mevcuttur. Eross E, Dodick D, Eross M. The sinus, allergy and migraine study. Headache. 2007; 47: 213– 24. Perry BF, Login IS, Kountakis SE. Nonrhinologic headache in a tertiary rhinology practice. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004; 130: 449– 52. Mehle ME, Schreiber CP. Sinus headache, migraine, and the otolaryngologist. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005; 133: 489– 96.

�Sinüs başağrısı ile gelen hastaların %50 -86'sının Nöroloji kliniklerinde migren veya muhtemelen migren tanısı aldıklarını bildirmişlerdir. Schreiber CP, Hutchinson S, Webster CJ, Ames M, Richardson MS, Powers C. Prevalence of migraine in patients with a history of self-reported or physiciandiagnosed “sinus” headache. Arch Intern Med. 2004; 164: 1769– 72. Mehle ME, Kremer PS. Sinus CT scan findings in “sinus headache” migraineurs. Headache. 2008; 48: 67– 71. US Dept of Health and Human Services. Evid Rep Technol Assess. 2002 May; (54): 1– 198. AHRQ Pub No 02 -E 024.

Migren-Alerji �Jackson ve Dial otolaringoloji kliniğine gelen Sinüs baş ağrılı 100 hastanın 49’unda daha önce tanımlanmamış migren olduğunu Migrenli 49 hastanın; 19’unda alerjik rinit 11’inde sinüzit 6’sında alerjik rinit ve sinüzit Migren ve alerjinin(%70) genellikle birlikte görüldüğü vurgulanmıştır. Jackson A, Dial A. Sinus headache in an ENT setting. Poster presented at the Amer Acad Neurology Annual Meeting. April 9– 16, 2004. Miami, Florida.

Migren- Alerjik rinit • Migrenli hastaların önemli bir kısmında alerjik rinit ve sinüzit bulunmuştur. • Migrenin otonomik nazal semptomları uyardığı da bilinmektedir. • Cady ve ark. migren atağı sırasında ; Nazal konjesyon ve Rinore varlığını endoskopik olarak göstermişlerdir. • Alerjik Rinit ve Migrende CGRP, substance P, VIP ve diğer nöropeptidler • Yükselmiş olarak gösterilmiştir. • Alerjik rinit ve Migren Trigeminal ve Otonomik Nöral Yolu paylaşırlar’’. Cady RK, Schreiber CP. Sinus headache: a clinical conundrum. Otolaryngol Clin N Am. 2004; 37: 267– 88. Obermann M, Yoon M-S, Dommes P, et al. Prevalence of trigeminal autonomic symptoms in migraine: a population-based study. Cephalgia. 2007; 27: 504– 9.

Rinosinüzit ve Migren hastalarında Tükrükte CGRP ve VIP � Bellamy ve ark. 2006 yılında � 1. Alerjik Rinosinüzit � 2. Migren � 3. Kontrol � Alerjik rinosinüzit ve migren ataklarında CGRP ve VIP Yüksek � Kontrol grubunda CGRP ve VIP Normal � Migren --Sumatriptan tedavi -CGRP ve VIP Normal Rinosinüzit --Psödoefedrin tedavi -CGRP ve VIP Normal Migren ve alerjik rinosinüzit patofizyolojisinde Trigeminal sinir ve parasempatik sinirlerden CGRP ve VIP salınımı etkendir.

Migren- Alerji � Klinik olarak benzerlikleri hakkında çalışmalar var. Eross ve ark. 2007 yılında migrenli hastalarda Hava değişikliklerinin %83 Mevsimsel değişikliklerin%73 Allerjene maruz kalma %62 Başağrını tetiklediğini bildirmiştir. Tetikleyen allerjenler çimen, toz, yiyecekler, hayvan kılı ve küf olarak bulunmuştur. Eross E, Dodick D, Eross M. The sinus, allergy and migraine study. Headache. 2007; 47: 213– 24.

Gıda Allerjisi - Migrenli hastalarda çeşitli gıda allerjenlerine pozitif Ig G saptanmıştır. Grant ECG. Food allergies and migraine. Lancet. 1979; 1: 966– 8. Mansfield LE, Vaughn TR, Waller SF, et al. Food allergy and adult migraine: double-blind and mediator confirmation of an allergic etiology. Ann Allergy. 1985; 55: 126– 9. Trotsky MB. Neurogenic vascular headaches, food and chemical triggers. Ear Nose Throat J. 1994; 73(4): 228– 30. Mansfield LE. The role of food allergy in migraine: a review. Ann Allergy. 1987; 58(5): 313– 8.

Gıda Allerjisi - Migren Bu hastalara spesifik allerjen gıda kısıtlaması ile migren ataklarının şiddet ve sıklığını azalttığı birçok çalışmada bildirilmiştir. Kohlenberg RJ. Tyramine sensitivity in dietary migraine: a critical review. Headache. 1982; 22(1): 30– 4. Arroyave Hernandez CM, Echevarria Pinto M, Hernandez Montiel HL. Food allergy mediated by Ig. G antibodies associated with migraine in adults. Rev Alerg Mex. 2007; 54 (5): 162– 8. Pascual J, Oterino A. Ig. G-mediated allergy: a new mechanism for migraine attacks? Cephalgia. 2010; 30(7): 777– 9

Gıda Allerjisi - Migren Türkiye'den Alpay K ve ark. 2010 yılında yaptığı çalışmada; 30 Migrenli hastada 266 gıda antijenine karşı Ig. G antikorları bakılmış Diyet ile bu Migrenli hastaların atak sayısı ve şiddetinde azalma gözlenmiştir. Alpay K, Ertas M, Orhan EK, et al. Diet restriction in migraine, based on Ig. G against foods: a clinical double-blind, randomized, cross-over trial. Cephalgia. 2010; 30(7): 829– 37.

Migren-İnek sütü ve Yumurta Akı Alerjisi Türkiye'den Ahmet Oğuzhan Özen ve ark. (2011) Migren tipi başağrısı olan 39 öğrenci ile Başağrısı tariflemeyen 167 öğrenci çalışmaya dahil edilmiş Çocukların serum örneklerinden süt ve yumurta akı spesifik Ig. E düzeyleri ölçülmüş. Çocukluk çağı Migren başağrısında süt ve yumurta akı alerjilerinin rolü gösterilememiştir. Ancak migren tipi başağrısı olan çocuklarda spesifik Ig. E değerlerinin yüksekliği görülmüştür. Migren ile besin allerjilerinin patogenezinde ortak mekanizmaların rol oynadığına işaret edebilir.

Migren- Alerji: Gıda kimyasalları Gıdaya bağlı Migren ataklarında kimyasallar; Etanol Sodyum nitrat Kafein Tiramin Monosodyum glutamat Sodyum metobisülfit Benzoik asit gibi kimyasallar vurgulanmış Mansfield LE. The role of food allergy in migraine: a review. Ann Allergy. 1987; 58(5): 313– 8.

Gıda Alerjisi ve Migren Duodenal biyopsi ile 1994 yılında çalışma yapılmış. Migrenli 20 hasta Gıdanın indüklediği 11 migrenli hasta 9 kontrol grubu Hastalarda histolojik olarak bir fark bulunmamıştır. Pradalier A, De. Saint. Maur P, Lamy F, et al. Immunocyte enumeration in duodenal biopsies of migraine without aura patients with or without food-induced migraine. Cephalgia. 1994; 14(5): 365– 7.

Migren- İmmün Sistem • Migrenin astım ve alerji ile sık olarak bir arada bulunması; Migrenin bir immün sistem disfonksiyonu olabileceğini düşündürtmüştür. • Bazı çalışmalarda migren veya muhtemelen migren olan hastalara immünoterapi verilmiş; Hastaların bir kısmında baş ağrısının kalmadığı veya sürenin ve atak sayısının azaldığı bildirilmiştir. Martin VT, Taylor F, Gebhardt B, et al. Allergy and immunotherapy: are they related to migraine headache? Headache. 2011; 51: 8– 20. Lehrer JF, Silver J, Cordes BG. Headache associated with Ig. E mediated allergy: response to immunotherapy. Ear Nose Throat. 1985; 64: 228– 31.

Migren-İmmün Sistem Farmakolojik Tedavi. Sheftell ve ark- Migrenli 17 hastaya, 2000 yılında proflaktik Montelukast verilmiş. Migren sıklık ve şiddetinde azalma gözlenmiş. Brandes ve ark- 2004 yılında profilaktik olarak 93 migrenli hastaya Montekulast, 84 hastaya da plasebo verilmiş. Yan etki ve tedavi olarak arada bir fark görülmemiş. Sheftell F, Rapoport A, Weeks R, et al. Montelukast in the prophylaxis of migraine: a potential role for leukotriene modifiers. Headache. 2000; 40: 158– 63. Brandes JL, Visser H, Farmer MV, et al. Montelukast for migraine prophylaxis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Headache. 2004; 44: 581– 6.

Migren- İmmün Sistem Kemper ve ark. 2001 yılına ait 'Migren ve İmmün Sistem Fonksiyonu' isimli makalesinde 1966 - 1999 yılları arasında yayınlanmış makalelerin meta analizi yapılmış ve migrenli hastaların kanında; Histamin, sitokin, kompleman, immün globulinler, TNF-alfa düzeyleri Migren atakları arasında lenfosit fagosit fonksiyonlarına bakılmış Sonuç: Migrenli hastalarda bu çalışmaların sonuçlarına göre immün disfonksiyon aşikar bir şekilde gösterilememiştir. Kemper RHA, Meijler WJ, Korf J, et al. Migraine and function of the immune system: a meta-analysis of clinical literature published between 1966 and 1999. Cephalgia. 2001; 21: 549– 57.

Migren- Alerji �Birçok çalışmada; Ig. E Histamin CGRP(Kalsitonin gen ile ilişkili peptid) VIP (vazoaktif intestinal peptid) TNF-alfa Prostoglandin D 2, F 2 İnterlökin-1 Tryptase Düzeyleri �Allerji ve Migrenli hastalarda karşılaştırılmıştır Bellamy J, Cady R, Durham P. Salivary levels of CGRP and VIP in rhinosinusitis and migraine patients. Headache. 2006; 46: 24– 33. Gelfand EW. Inflammatory mediators in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: s 135– 8.

Migren-İmmün Sistem �İmmün Sistemin MSS üzerindeki etkileri; Özellikle sitokinler aracılığı ile oluşmaktadır. �Sitokinler; �Nörotransmitter metabolizmasında �Sinaptik plastisitede �Bölgesel beyin aktivitesinde rol oynarlar. �Sitokinler T, B lenfositler ve NK hücreleri tarafından sentez edilir ve salgılanır. İmmün sistem farklılaşma ve proliferasyonunu uyarırlar.

Sitokinler ve Nörofizyoloji Sitokinler; � Kalıtsal ve kazanılmış immünitede rol alan ve hücrelerin immün fonksiyonlarını sağlayan proteinlerdir. � Yabancı mikroorganizmalar ve antijenlere yanıt olarak üretilirler. � Bu moleküller lenfositlerin büyüme ve farklılaşmasında Antijenlerin eliminasyonunda � Hematopoetik hücrelerin gelişiminde rol oynarlar

Sitokinler ve Nörofizyoloji � Sitokinler; Çeşitli beyin işlevleri ile ve Migren ile ilişkilendirilmiştir. � Beyin kan akımı değişikliklerine bağlı olarak sitokin salınımı değişebilir � Sistemik veya santral sitokin verilmesi; Hipotalamus ve Hipokampüste, Noradrenerjik, Dopaminerjik, Serotonerjik Metabolizmada artışa neden olabilir.

SİTOKİNLER ve NÖROFİZYOLOJİ � Sitokin reseptörleri SSS'nin tüm hücrelerinde geniş bir şekilde eksprese edilir. � TNF-alfa ve IL-6 santral ve periferik etkilerle hiperaljeziye neden olur. � Sitokinler günümüzde nörovasküler inflamasyonda ağrı mediatörü olarak düşünülmektedir. � Atak esnasında sitokin yükselmesinde CGRP'nin rol oynadığı düşünülmektedir.

SİTOKİNLER ve NÖROFİZYOLOJİ � CGRP insan lenfositlerinden in vitro olarak reseptör spesifik bağlantı yolu ile TNF-alfa, IL-1, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı ve üretimini artırır. � Migren atağının ilk 1 saatinde juguler vende; CGRP'nin arttığı gösterilmiştir. � Sarchielli ve ark. (2004) Aurasız Migrenli hastalara atak sırasında juguler vene kateter takarak; CGRP düzeyine bakılmış. CGRP’in 1 saatte en yüksek düzeye ulaştığı, Sonrasında giderek azalarak başlangıç değerine indiği gözlenmiş.

Migren Patofizyolojisi

Migren Patofizyolojisi Trigeminovasküler Teori �Trigeminal sinir oftalmik dalı aracılığı ile �Pia, araknoid ve dura materdeki damarları, �İntrakraniyal damarların proksimalini yoğun bir biçimde innerve etmektedir. �Trigeminal aksonların ve nosiseptörlerin perivasküler lokalizasyonu nedeniyle meninksler ve büyük damarlar ağrıya duyarlı iken, �Trigeminal innervasyondan yoksun beyin parankiminde ağrı duyusu bulunmamaktadır

Migren Patofizyolojisi �Trigeminal sinirin periferik aksonlarının aktivasyonu, �Ağrı duyusunu, trigeminal ganglion ve santral aksonları aracılığı ile, � 2. Nöronları oluşturan C 2 den bulbusa dek uzanan “Trigeminal Nusleus Caudalise” (TNC) iletir. �Ağrı duyusu, TNC’den çıkarak �Beyin sapındaki orta hattı çaprazlayarak, �Talamusun postero-medial nukleusunda sonlanır.

Migren Patofizyolojisi Trigeminal Sinirin Periferik Aksonlarının Aktivasyonu ile Kalsitonin Geni ile İlişkili Peptid (CGRP), Substans P Nörokinin A (NKA) gibi nöropeptidlerin salınımı gerçekleşir.

Migren Patofizyolojisi �Bu nöropeptidlerin perivasküler alana salınması sonucunda �Vazodilatasyon, Kan akımı artışı ve � Protein ekstravasyonu yani �Nörojenik İnflamasyon oluşur. Bu vazodilatasyon ve Ödem Perivasküler Trigeminal aksonların daha fazla uyarılmasına Dolayısıyla daha fazla ağrıya neden olur.

Migren Patofizyolojisi �Ağrının TNC’den Rostral beyin bölgelerine iletilmesi sırasında �Beyin sapındaki multisinaptik bağlantılar nedeniyle Superior Salivator Nukleus uyarılmakta, �Pterigopalatin ve Otik Ganglia aracılığı ile �Parasempatik aktivasyona (NO ve VIP salınımı) bu yolla da vazodilatasyona neden olmaktadır

Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ve Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme(f. MRI) ve Pozitron Emisyon Tomografi(PET) çalışmalarıyla Migren atakları sırasında beyin sapı yapılarının aktive olduğu gösterilmiş Buna dayanarak Beyin Sapının Migren jeneratörü olabileceği öne sürülmüştür.

Migrenin İmmünopatogenezi �Trigeminal ganglion stimüle edildiğinde �Trombosit agregasyonu �Mast hücrelerinde degranülasyon olduğu ve �Histamin salgılandığı deneysel çalışmalarla gösterilmiştir. �Histamin salgılanması ile lokal kan akımı ve vasküler permabilitede artış olmakta, �Antikorlarla birlikte diğer proteinlerin de hızla birikmesine yol açılmaktadır. �Mast hücreleri aktive olduğunda Prostoglandin D 2, Lökotrien C 4, IL 4 -13 ve TNF-alfa salgılanmaktadır.

MİGREN ve ALERJİK HASTALIKLAR �Migren ve alerjik hastalıkların yaygın olarak beraber görülmesi �Öykü, Klinik özellikler �Tetikleyen faktörler �Histamin �Sitokinler �Nöropeptidler Migren ve Alerjilerin patogenezinde ortak mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir.

Son 25 yıldır histaminin SSS’ de bir nörotransmitter gibi olduğu düşünülmekte. Histamin infüzyonunun migren atağını tetiklediğini gösteren çalışmalar var Bunun mekanizması kesin olarak bilinmiyor. Histamin kan-beyin bariyerini geçemiyor. Migrenli hastaların hem atak sırasında hem de ataklar arasında daha yüksek Kan ve İdrar Histamin düzeyine sahip oldukları gösterilmiştir. Ancak Histaminin SSS’deki rolü henüz tam olarak izah edilememiştir.

Migren Komorbiditesi �Epilepsi �Multipl Skleroz �Alerji, Astım �Bipolar Bozukluk �Depresyon, Anksiyete Bozukluğu �Mitokondrial Hastalıklar �Subkortikal İnfarkt

teşekkürler…