MGREN HASTALARINDA SERUM BLRUBN DZEYLER Dr Aysel Tekein

MİGREN HASTALARINDA SERUM BİLİRUBİN DÜZEYLERİ Dr. Aysel Tekeşin İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği

• Migren, toplumda prevalansı % 5 -20 arasında değişen ve en sık görülen ağrı bozukluklarından biridir(1). Tekrarlayan, zonklayıcı baş ağrısı, mide bulantısı ve/ veya kusma ve ışık, ses ve hareket gibi uyarılara hassasiyet gibi ilişkili özelliklerle karakterize olup nüfusun önemli bir kısmı (kadınların% 21' i, erkeklerin% 6' sı) migren atakları geçirebilmektedir [1, 2]. Artan kanıtlar, birçok bireyde migrenin beyaz cevher hiperintensiteleri, serebrovasküler hastalık da dahil olmak üzere belirgin komorbiditelerle ilişkili kronik bir hastalık olduğunu ortaya koymaktadır [3]. Genel olarak, migreni olan bireylerin iskemik stroke geçirme olasılığının yaklaşık 2 kat daha fazla olduğuna dair tutarlı kanıtlar bulunmaktadır ve çoğu çalışmada bu ilişki auralı migren hastalarıyla sınırlı olup genç kadınlarda, özellikle de sigara ve oral kontraseptif kullananlarda daha belirgindir [4]. Multipl kortikal, subkortikal ve beyin sapı bölgelerini etkileyen kompleks bir nörolojik bozukluk olması nedeniyle, migren beyninin migren olmayan bir beyinden farklı olduğu açıktır [5].

• Kortikal yayılan depresyon teorisine göre glial ve nöronal depolarizasyon sonucu yayılan dalgalar migren aurası esnasında bildirilmiştir [6]. Kortikal yayılan depresyon matrix metalloproteinazların parsiyel aktivasyonu, küçük penetran arterlerin hipoperfüzyonu ve bozulmuş vasküler permeabilite ile sonuçlanmakta ve hipoksik beyin hasarına yol açmaktadır ki bu durum magnetik rezonans görüntülemelerde beyaz cevher hiperintensiteleri olarak görülmektedir [6].

Bilirubin, hem metabolizmasının son ürünüdür ve önemli bir sitoprotektif ve antioksidan olduğu ve lipidlerin ve lipoproteinlerin oksitlenmesini önlediği gösterilmiştir (7, 8). Bilirubinin antioksidan aktivitesi konjuge ve non konjuge formlarından bağımsızdır. Birçok prospektif kohort çalışmasında, yüksek serum bilirubin düzeylerinin ateroskleroz, inme ve miyokard enfarktüsünü önleme gibi faydaları olabileceği belirtilmiştir (8, 9, 10).

• Bu çalışmalar baz alınarak düşük bilirubin konsantrasyonlarının hem kardiyovasküler hastalık hem serebrovasküler hastalıklarda önemli parametre olduğunu söyleyebiliriz. Bu çalışmanın amacı, migren hastalarında serum bilirubin düzeylerinin araştırılması; beyin beyaz cevher lezyonları ve aura varlığı ile korelasyonunun ortaya konmasıdır.

MATERYAL VE METOD • Bu retrospektif vaka-kontrol çalışma mayıs 2017 -mayıs 2018 tarihleri arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi nöroloji polikliniğine başvuran hastalardan yapıldı. Çalışmaya 134 migren hastası ve 83 sağlıklı gönüllü alındı. • Çalışmaya dahil edilme kriteri ICHD-III kriterlerine göre migren tanısı almış olmaktır. Dışlama kriterleri diğer ICHD-III tanıları olması ( gerilim tipi baş ağrısı, küme baş ağrısı vb); serebrovasküler hastalık öyküsü, kardiyovasküler hastalık öyküsü, diabet, hipertansiyon veya hiperlipidemi; gebelik, laktasyon, hormonal kontraseptif kullanımı; antiagregan veya antikoagülan kullanımı, statin alımı, renal, metabolik, inflamatuvar, infeksiyöz veya immun hastalıklar; olası semptomatik migren olarak değerlendirilen MRG’ de iskemik enfarkt, arteriovenöz malformasyon saptanmış hastalar veya beyin tümörü izlenenlerdi.

• Kontrol grubu gerilim tipi başağrısı olanlardan seçildi. Dışlama kriterleri hasta grubu ile aynı şekilde düzenlendi. • Hastaların demografik verileri , kranyal mr bulguları ve aura varlığı kaydedildi. • Tüm katılımcıların MR görüntüleri aynı nöroradyolog tarafından değerlendirildi. • Tüm katılımcıların bilirubin düzeyleri, aura varlığı, beyin MR’larındaki lezyonları kaydedildi ve iki grup arasında karşılaştırıldı.

BULGULAR • Vaka grubunda ortalama yaş 36. 78 ± 10. 61 yıl ve kontrol grubunda ise 36. 95± 11. 92 yıldır. Gruplar arasında yaş ortalaması açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu( p>0. 05). Vaka grubunda total bilirubin, indirekt bilirubin, direkt bilirubin değerleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha düşüktü (p<0. 05). Vaka ve kontrol grupları MR’da lezyon varlığı açısından anlamlı farklılık göstermemiştir (p>0. 05). Vaka ve kontrol grupları arasında sigara ve alkol kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu(p>0. 05).

• Vaka grubunda %22. 38 hastada aura mevcuttu. Vaka grubunda aurası olan ve olmayanlarda yaş, total bilirubin , direkt bilirubin ve indirekt bilirubin değerlerinde anlamlı fark saptanmadı(p>0. 05). Vaka grubunda aurası olan ve olmayanlarda MR’da lezyon varlığı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir(p>0. 05). Vaka grubunda MR lezyonu olan ve olmayan arasında total, indirekt, direkt bilirubin değerleri bakımından anlamlı farklılık yoktu ( p>0. 05) ancak MR lezyonu olanların yaş ortalaması MR lezyonu olmayanlara göre anlamlı yüksekti (p<0. 05). Vaka ve kontrol gruplarında kadın ve erkek cinsiyetler karşılaştırıldığında vaka grubundaki erkek ve kadın cinsiyette total ve indirekt bilirubin değerleri anlamlı derecede düşüktür (p<0. 05).

TARTIŞMA • Önceki çalışmalarda; migren ile strok, kardiyovasküler hastalık ve ateroskleroz arasındaki ilişki çok iyi dokümente edilmiştir(11, 12). Biriken datalar migren hastalarının kardiyovasküler hastalık riskine sahip olduğunu göstermiştir(13). • Serum bilirubin düzeyleri kardiyovasküler hastalık, multipl skleroz, hipertansiyon gibi çok çeşitli hastalıklarla ilişkili bulunmuştur(13, 14, 15). Birçok prospektif kohort çalışmasında, yüksek serum bilirubin düzeylerinin ateroskleroz, inme ve miyokard enfarktüsünü önleme gibi faydaları olabileceği belirtilmiştir (8, 9, 10).

Serum bilirubin konsantrasyonlarının aterosklerozlu hastalarda önemli bir protektif faktör olduğu ortaya konmuştur(16). Nörojenik inflamasyon ve oksidatif stresin migren patogenezinde önemli faktör olabileceği ortaya konmuştur(17, 18). Gerçekten de pekçok geniş ölçekli çalışmalar, enflamasyonun migren patogenezinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir, ki burada büyük ölçüde proenflamatuar sitokinler salınır ve migren sırasında sinir uçlarının duyarlılaşmasıyla ilgilidir [19]. Klinik uygulamada, antiinflamatuvar ajanların da migren hastaları için etkili ilaçlar olduğu düşünülmektedir [20]. Belli ki, migren sırasında nörojenik inflamasyon ve yüksek oksidatif stresin varlığı, daha düşük serum bilirubin konsantrasyonuna yol açabilir. Bizim çalışmamızda da migren hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük serum total bilirubin, direkt bilirubin ve indirekt bilirubin düzeyleri mevcuttu.

• Migren hastalarında beyaz cevher hiperintensiteleri prevalansı %14 ile %59 arasında değişmektedir [21]. Beyaz cevher hiperintensitelerinin oluşum mekanizması hala tartışma konusu olup birçok teori ileri sürülmüştür. Perivasküler trigeminal alanlara salınan bazı peptitler (substance P, kalsitonin gen-ilişkili peptid ve nörokinin A) ekstraparenkimal damarlarda dilatasyon ve inflamasyona neden olmaktadır. Bu durum, serebral kan akımına olan etkisi ile iskemiye yol açabilir. Diğer taraftan kranial damarlarda inflamatuvar arteriyopati de migren atakları ile ilişkilendirilmiştir [22]. Güncel bir meta-analize göre beyaz cevher hiperintensiteleri ile auralı migren ilişkili bulunmuş ancak aynı durum aurasız migrenlerde saptanmamıştır [23].

Bizim çalışmamızda da migren hastalarında beyaz cevher hiperintensiteleri varlığı kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Migren hastalarının %12. 7’sinde , kontrol grubunun ise %8. 4’ünde MR’da beyaz cevher hiperintensiteleri saptanmıştır ancak bu değerler istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

• Migrenli hastalarda beyin manyetik rezonans görüntülemede beyaz cevher lezyonlarının varlığını gösteren birçok çalışma vardır. Bir çalışmada, auralı migrenli hastalarla sağlıklı kontrol grubunu karşılaştıran beyaz cevher değişikliklerinin insidansında anlamlı bir fark bulunmadığı ortaya konmuştur (24). Yine başka bir çalışmada da sessiz beyin enfarktları, beyaz cevher hiperintensiteleri ve auralı migren arasında bir ilişki olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamıştır (25).

Bizim vaka grubunda %22. 38 hastada aura mevcuttu. Vaka ve kontrol grupları MR’da lezyon varlığı açısından anlamlı farklılık göstermemiştir. Auralı ve aurasız migreni olan gruplarda da MR’da lezyon varlığı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir.

• Bu çalışmadaki sonuçlara göre düşük bilirubin değerlerini migren hastalarında potansiyel bir inflamatuar parametre olarak kullanabiliriz. Bunu doğrulamak için daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır. Bilirubin tetkikleri maliyeti ucuz ve yaygın kullanılan tetkiklerdir. KVH ve SVH’larda düşük bilirubin düzeyleri ile ilgili oldukça fazla çalışma olması baz alınarak migreni olan hastaların KVH ve SVH’lara karşı korunmalarının sağlanmasının koruyucu hekimlik açısından önemli olacağı kanaatindeyim.

• SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…

KAYNAKLAR: • 1. Santangelo G, Russo A, Trojano L, Falco F, Marcuccio L, Siciliano M, Conte F, Garramone F, Tessitore A, Tedeschi G. Cognitive dysfunctions and psychological symptoms in migraine without aura: a cross-sectional study. J Headache Pain. 2016 Dec; 17(1): 76. • 2. Guidetti D, Rota E, Morelli N, Immovilli P. Migraine and stroke: "vascular" comorbidity. Front Neurol. 2014 Oct 8; 5: 193. • 3. Del Zotto E, Pezzini A, Giossi A, Volonghi I, Padovani A. Migraine and ischemic stroke: A debated question. J Cereb Blood Flow Metab. 2008; 28: 1399– 421. • 4. Kurth T, Diener HC. Migraine and stroke: perspectives for stroke physicians. Stroke. 2012 Dec; 43(12): 3421 -6. • 5. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015 Apr 29; 35(17): 6619 -29.

• 6. Sinclair AJ, Matharu M. Migraine, cerebrovascular disease and the metabolic syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2012; 15: 72 -77. • 7. Ren Y, Jin N, Hong T, Mu Y, Guo L, Ji Q, Li Q, Yang X, Ji L. Interactive effect of serum uric acid and total bilirubin for cardiovascular disease in Chinese patients with type 2 diabetes. Sci Rep. 2016; 6: 36437. • 8. Cao L, Xue L, Luo DM. Lower serum bilirubin concentration in patients with migraine. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(8): 13398 -402. • 9. Kang, S. J. et al. Elevated serum bilirubin levels are inversely associated with coronary artery atherosclerosis. Atherosclerosis 2013; 230, : 242– 248. • 10. Horsfall, L. J. , Nazareth, I. & Petersen, I. Cardiovascular events as a function of serum bilirubin levels in a large, statin-treated cohort. Circulation 2012; 126: 2556– 2564.

• 11. Wabnitz A, Bushnell C. Migraine, cardiovascular disease, and stroke during pregnancy: systematic review of the literature. Cephalalgia. 2014; 35: 132– 9. • 12. Li H, Yu Y. Association between ischemic stroke and migraine in elderly Chinese: a case-control study. BMC Geriatr. 2013; 19: 126. • 13. Sacco S, Pistoia F, Degan D, Carolei A. Conventional vascular risk factors: Their role in the association between migraine and cardiovascular diseases. Cephalalgia. 2015; 35: 146– 64. • 14. Peng F, Deng X, Yu Y, Chen X, Shen L, Zhong X, Qiu W, Jiang Y, Zhang J, Hu X. Serum bilirubin concentrations and multiple sclerosis. J Clin Neurosci. 2011; 18: 1355– 9. • 15. Demir M, Demir C, Keçeoğlu S. Relationship between serum bilirubin concentration and nondipper hypertension. Int J Clin Exp Med. 2014; 7: 1454– 8.

• 16. Djousse L, Levy D, Cupples LA, Evans JC, Agostino RB, Ellison RC. Total serum bilirubin and risk of cardiovascular disease in the Framingham off spring study. Am J Cardiol. 2001; 87: 1196– 200. • 17. Spierings EL. Pathogenesis of the migraine attack. Clin J Pain. 2003; 19: 255– 62. • 18. Ciancarelli I, Tozzi-Ciancarelli MG, Spacca G, Di Massimo C, Carolei A. Relationship between biofeedback and oxidative stress in patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2007; 27: 1136– 41. • 19. Eising E, Datson NA, Maagdenberg AM, Ferrari MD. Epigenetic mechanisms in migraine: a promising avenue? BMC Med. 2013; 11: 26. • 20. Lippi G, Mattiuzzi C, Cervellin G. C-reactive protein and migraine. Facts or speculations? Clin Chem Lab Med. 2014; 52: 1265– 72.

• 21. Martins IP, Gil-Gouveia R, Silva C, Maruta C, Oliveira AG. Migraine, headaches, and cognition. Headache. 2012; 52: 1471– 1482. • 22. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med. 2003; 348: 1215– 1222. • 23. Bashir A, Lipton RB, Ashina S, Ashina M. Migraine and structural changes in the brain: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2013; 81: 1260– 1268. • 24. Uggetti C, Squarza S, Longaretti F, Galli A, Di Fiore P, Reganati PF, Campi A, Ardemagni A, Cariati M, Frediani F. Migraine with aura and white matter lesions: an MRI study. Neurol Sci. 2017 May; 38(Suppl 1): 11 -13. • 25. Gaist D, Garde E, Blaabjerg M, Nielsen HH, Krøigård T, Østergaard K, Møller HS, Hjelmborg J, Madsen CG, Iversen P, Kyvik KO, Siebner HR, Ashina M. Migraine with aura and risk of silent brain infarcts and white matter hyperintensities: an MRI study. Brain. 2016 Jul; 139(7): 2015– 2023.