Lesin Pulmonar AgudaSndrome de Distrs Respiratorio Agudo Jos

Lesión Pulmonar Aguda/Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo José Manuel Añón Elizalde Servicio de Medicina Intensiva Hospital Virgen de la Luz

Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2: 319 -23

DEFINICIÓN Lesión pulmonar aguda • Insuficiencia Respiratoria de comienzo agudo • Pa. O 2/Fi. O 2 < 300 • Infiltrados bilaterales en Rx tórax • PCP < 18 mm Hg o ausencia de aumento de presión en AI. Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo Los mismos criterios a excepción de Pa. O 2/Fi. O 2 < 200 Bernard GR, Artigas A, Brigham KL et al. The Consensus Comittee. Intensive Care Med 1994; 20: 225 -232

DEFINICIÓN American-European Consensus Conference (1994) Sensibilidad: 75% Especificidad: 84% Más exacta en el SDRA de origen extrapulmonar S: 84% vs 61% (p=0, 009) E: 78% vs 69% (p=0, 25)

CAUSAS DE LPA/SDRA

INCIDENCIA LPA/SDRA

Krafft P, Fridrich P, Pernerstorfer T, Fitzgerald RD, Koc D, Schneider B, et al. The acute respiratory distress syndrome: definitions, severity and clinical outcome. An analysis of 101 clinical investigations. Intensive Care Med. 1996; 22: 519 -29. N=3. 264 Pacientes. Mortalidad: 53± 22%

MORTALIDAD LPA/SDRA

FISIOPATOLOGÍA Lesión 1. Daño epitelial y endotelial 2. Activación de células inflamatorias 3. Balance entre citokinas pro y antiinflamatorias 4. Necrosis y apoptosis celular 5. Estrés mecánico en relación con V. M. 6. Factores genéticos (mayor susceptibilidad ante f. riesgo)

FISIOPATOLOGÍA Reparación Líquido rico en proteínas Macrófago alveolar Proliferación y diferenciación de células tipo II • KGF Repoblación del epitelio bronquial Progresiva resolución de la fibrosis Neutrófilo Célula tipo I Fagocitosis de proteínas • HGF Endocitosis de proteínas • TGF- • b-FCF • IGF Apoptosis de neutrófilos Difusión de proteínas Macrófago Alveolar Fagocitosis de neutróficos tras apoptosis Células tipo II • PDGF Fibronectina Miofibroblasto Na+/K+ ATPasa CENa K+ Cl- Na+ Reabsorción de líquido alveolar y proteínas Agua Colágeno tipo I y III Fibroblasto • Señales inhibitorias • PGE 2 Acuaporinas • COX-2

FISIOPATOLOGIA • Anomalías del intercambio gaseoso (shunt) • Hipertensión Pulmonar • Disminución de la Compliance Pulmonar Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo

Concepto matemático de shunt Qs/Qt= Cc. O 2 -Ca. O 2/Cc. O 2 -Cv. O 2

Estrategias terapéuticas • Ventilación mecánica • Estrategias coadyuvantes a la ventilación mecánica • Tratamiento farmacológico

1. - Ventilación mecánica 1970 – 80 OBJETIVOS Normal Pa. O 2 y Pa. CO 2 arteriales ( VT) Elevada Fi. O 2 Elevado volumen PEEP Elevada presión Barotrauma por elevadas presiones E. secundarios Det. hemodinámico por PEEP Lesión por elevada Fi. O 2 E. secundarios

1. - Ventilación mecánica Apariencia de enfermedad difusa en radiología convencional

1. - Ventilación mecánica • “Baby lung” (Gattinoni et al 1987) • Volutrauma (Dreyfuss et al 1988) Daño producido por ventilación mecánica (VILI) Sobredistensión (volutrauma) Liberación de mediadores inflamatorios, activación celular, etc Apertura y cierre cíclicos (atelectrauma) S. D. R. A S. D. M. O

Estrategias de ventilación protectora Prevención de daño pulmonar por sobredistensión

Estrategias de ventilación protectora Prevención de daño pulmonar por sobredistensión N. 861 pacientes • Estrategia tradicional. • Estrategia protección -VT inicial: 12 ml/kg peso teórico (~9, 9 ml/kg medido) -Reducción de 1 ml/kg si plat > 50 cm H 2 O P –VT a las 4 hs de random: 6 ml/kg peso teórico (~5, 2 ml/kg medido) -Reducción de 1 ml/kg si P plat > 30 cm H 2 O FR: 6 -35 rpm para mantener p. H: 7, 3 -7, 45 Objetivo: Pa. O 2 55 -60 mm Hg o Sa. O 2 88%-95% ARDS Network. N Engl J Med 2000

Vt Inicial: ajustar hasta 6 ml/kg Fr Ajustar para mantener Vm. No > 35 rpm. Si Ppl < 25 y Vt < 6 ml/kg aumentar Vt 1 ml/kg Si Ppl >30 Vt: 5 o 4 ml/kg OBJETIVO: Mantener oxigenación: Pa. O 2: 55 -80 mm. Hg. Sa. O 2 88%-95% Fi. O 2: PEEP 0, 3 -0, 4 5 Acidosis 8 0, 5 0, 6 8 -10 10 p. H < 7, 3 aumentar Fr No > 35 rpm. Si persiste considerar bicarbonato 0, 7 0, 8 0, 9 1 10 -14 14 16 -18 18 Modalidad A/C. Relación: 1: 1 -1: 3 Acute Respiratory Distress Syndrome Network

Estrategias de ventilación protectora Prevención de daño pulmonar por atelectrauma N Engl J Med 1998; 338: 347 -354.

Estrategias de ventilación protectora Prevención de VILI por atelectasia al final de la espiración N. 53 pacientes Ø Ventilación convencional: • PEEP óptima. • VT: 12 ml/kg • CO 2 (35 -38 mm Hg) VT: 760 ml PEEP: 7 Pplateau 44 Ø Estrategia de protección: • PEEP>PFLEXVT<6 ml/kg. • Presiones < 20 cm H 2 O por encima de PEEP. • Hipercapnia permisiva • Presión limitada VT: 360 ml PEEP: 16 Pplateau 32 Amato et al. N Engl J Med 1998; 338: 347 -354.

Estrategias de ventilación protectora Prevención de daño pulmonar por atelectrauma

Estrategia de ventilación protectora 1. VT corriente bajo 2. Presión plateau < 30 cm H 20 Disminución mortalidad ¿Nivel de PEEP?

¿Nivel de PEEP óptimo?

¿Cómo ajustar el nivel de PEEP en la LPA/SDRA?

¿Cómo ajustar el nivel de PEEP en la LPA/SDRA?

¿Cómo ajustar el nivel de PEEP en la LPA/SDRA?

¿Ventajas de la PEEP alta frente a niveles de PEEP convencionales?

Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al. Ventilation Strategy Using Low Tidal Volumes, Recruitment Maneuvers, and High Positive End-Expiratory Pressure for Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2008; 299: 637 -645. Sin diferencias significativas en mortalidad hospitalaria, en UCI o durante VM. Sin diferencias en barotrauma Diferencias significativas a favor del grupo de PEEP elevada en cuanto a hipoxemia refractaria y necesidad de recurrir a tratamientos de rescate.

Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive End-Expiratory Pressure Setting in Adults With Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2008; 299: 646 -655 Sin diferencias significativas en mortalidad. Diferencias significativas a favor del grupo de PEEP elevada en cuanto a días libres de VM y fracaso de órganos.

ARDSnet Protocol vs. the Open Lung Approach (O. L. A) for the Ventilatory Management of Severe, Established ARDS: A Global Randomized Controlled Trial Obj: Determinar si el uso de maniobras de reclutamiento y una estrategia de PEEP decreciente junto con volumenes corrientes bajos en pacientes con SDRA conduce a una menor mortalidad que el protocolo del ARDSnet. Estudio multicéntrico internacional del que todavía no se conocen resultados

2. - Tratamiento coadyuvante a la VM POSICIÓN PRONA

2. - TRATAMIENTO COADYUVANTE A LA V. M. • Posición prona • La primera comunicación del beneficio sobre la oxigenación de la posición prona en pacientes con Insuf. Respiratoria aguda 1976 y 1977*. • Desde entonces, amplia documentación de su beneficio en el SDRA • Grado de mejoría variable • Respuesta sugerida en diferentes estudios 50 -70%. *Douglas WW. Am Rev Respir Dis 1977. Phiel MA. Crit Care Med 1976

2. - TRATAMIENTO COADYUVANTE A LA V. M. • Mecanismos de mejoría en oxigenación a. Aumento de la CRF, diferencia en el movimiento diafragmático, redistribución de la perfusión a áreas mejor ventiladas (disminución del shunt), mejoría en el G. C, mejoría en aclaramiento de secreciones, etc. b. Otros estudios: papel del corazón en la compresión de segmentos pulmonares

2. - TRATAMIENTO COADYUVANTE A LA V. M. • Mecanismos propuestos de mejoría en la oxigenación • Albert et al AJRCCM (2000); en sujetos normales en • Malbouisson et al AJRCCM (2000); en pacientes con supino el corazón puede ejercer una compresión entre el 16% al 42% del pulmón, mientras solo el 1% al 4% es comprimido en posición prona. SDRA el corazón es más grande y más pesado y capaz de producir mayor compresión que en sujetos sanos.

2. - TRATAMIENTO COADYUVANTE A LA V. M. Posición prona • Múltiples estudios se han llevado a cabo • Rápida mejoría en la oxigenación (Pa. O 2/Fi. O 2) en 11 estudios. • Otros categorizaron los pacientes como respondedores o no respondedores (criterios más rigurosos). Analizados colectivamente al menos 460 de 613 pacientes (75%) tenían alguna mejoría en la oxigenación con PPV

2. - TRATAMIENTO COADYUVANTE A LA V. M. Posición prona

N: 136 pacientes (60 supino, 76 prono) Mortalidad en UCI: 58% en pacientes ventilados en supino y 43% en pacientes ventilados en prono (p = 0. 12). Analisis multivariante: SAPS II a la inclusión (OR, 1. 07; p < 0. 001), días transcurridos entre el diagnóstico de SDRA y la inclusión (OR, 2. 83; p < 0. 001), y aleatorización a supino (OR, 2. 53; p = 0. 03) Mancebo J, Fernandez R, Blanch L et al. A Multicenter Trial of Prolonged Prone Ventilation in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome 2006; 173: 1233 -9

N: 40 patients (19 supine, 21 prone) Pa. O 2/Fi. O 2 tended to be higher in prone than in supine patients after 6 hours (202 ± 78 vs. 165 ± 70 mm. Hg, p. 16); this difference reached statistical significance on day 3 (234 ± 85 vs. 159 ± 78, p. 009). Prone-related side effects were minimal and reversible. 60 - day survival reached the targeted 15% absolute increase in prone patients (62% vs. 47%) but failed to reach significance due to the small sample.

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • OXIDO NÍTRICO Factor derivado del endotelio con efecto relajante de la musculatura vascular y acción vasodilatadora a nivel local. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada SA. Nature 1987.

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO OXIDO NÍTRICO INHALADO Vasodilatación en unidades pulmonares sin producir hipotensión sistémica Derivación del flujo sanguíneo de zonas no ventiladas a zonas ventiladas Mejoría de V/Q Reducción de PAP Frostell CG, Blomqvist H, Hedenstierna G et al. Anesthesiology 1993.

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • OXIDO NÍTRICO Primer estudio donde se objetivó el beneficio del NO sobre la oxigenación en el SDRA utilizando dos fracciones de NO inhalado: 18 y 36 ppm sin encontrar diferencias entre ambas dosis. Rossaint R et al. N Engl J Med 1993

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • SURFACTANTE • Sustancia producida por los neumocitos tipo 2 y compuesta fundamentalmente por fosfolípidos y proteínas (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D) cuya función es disminuir la tensión superficial y evitar el colapso alveolar.

3. - TRATAMIENTO FARMACOLOGICO SURFACTANTE

6 RCT incluidos: O. principal: Mortalidad 28 -30 días: Sin diferencias O. secundarios: Mejoría en oxigenación: Sin diferencias significativas. Duración de VM y días libres de ella: No pudo someterse a análisis Critical Care 2006, 10: R 41 (doi: 10. 1186/cc 4851)

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • N-acetylcisteina. RCT. Sin beneficios a altas dosis (Jepsen S et al. Crit Care Med 1992). RCT a dosis moderadas: aceleró la recuperación de LPA. No diferencias en mortalidad (Bernard GR et al. Chest 1997) • Prostaglandinas (PGE 1): sin beneficios RCT. (Bone et al. Chest 1989) • Ketoconazol: no beneficios RCT. (The ARDS Network. JAMA 2002) • Pentoxifilina: sin beneficios. Montravers P et al. Chest 1993. • Ibuprofen. No beneficios. Bernard et al N Engl J Med 1997 • Ventilación líquida (Perfluorocarbono). Sin diferencias en mortalidad o días de VM.

3. - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Corticoides • Fase tardía Hooper RG & Kearl RA. Chest 1990. Meduri GU et al. Chest 1991. Meduri GU et al. Chest 1994. (n: 25 pac. Supervivencia: 86% respond vs 25% No respond) Kollef & Schuster. N Engl J Med 1995 Meduri GU. JAMA 1998. Estudio con limitaciones. Resultados no concluyentes. Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo

Steinberg KP, et al. Efficacy and Safety of Corticosteroids for Persistent Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2006; 354: 1671 -84 N: 180 pacientes aleatorizados N: 91 placebo N: 89 Metilprednisolona Seguimiento a 180 días

No beneficios en supervivencia hospitalaria El inicio de corticoides dos o más semanas tras el comienzo del SDRA se asoció con una mayor mortalidad a los 60 y 180 días que en el grupo de placebo. Corticoides: Mejoría en situación hemodinámica Menor tiempo VM, menos estancia en UCI y menos días en shock durante los primeros 28 días. Conclusiones: Los resultados no apoyan el uso de metilprednisolona en el SDRA refractario Steinberg KP, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1671 -84

CONCLUSIONES • La ventilación mecánica continúa siendo hoy día la base de la terapéutica del SDRA. Estrategia de protección (Grado de Recomendación A). • El tratamiento farmacológico con antioxidantes, pentoxifilina, prostaciclina, AINEs y ketoconazol no pueden ser recomendados. Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo

CONCLUSIONES • Óxido nítrico (Grado A), y posición prona (Grado A) no recomendados para su uso de rutina. • Terapia con corticoides en fase tardía del SDRA no recomendada (Grado A). Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo

¿Futuro? Modulación de la respuesta inflamatoria en el SDRA…. Polimorfismo genético…. .