Imunodeficiente Diana Deleanu Rolurile Sistemului Imun Previne si
- Slides: 107
Imunodeficiente Diana Deleanu
Rolurile Sistemului Imun �Previne si controleaza infectiile �Previne si controleaza bolile autoimmune �Previne si controleaza neoplaziile �Previne si controleaza bolile alergice �Previne si controleaza reactia grefa-versus -gazda) GVH= greft-versus-host(
GENERALITATI � Deficitul imun apare si se instaleaza atunci cand una sau mai multe componente ale sistemului imun prezinta anomalii, fie morfologice, fie functionale � Primele observatii au fost facute pe persoanele suferinde de malnutritie, in tarile subdezvoltate – aport proteic si caloric precar � Mai rar au aparut stari de imunodeficienta in care nu puteau fi incriminate conditiile socioeconomice
DEFICIT IMUN Deficitul imun poate fi: �partial – cand intereseaza doar anumite populatii celulare, factori umorali sau mediatori solubili �total – caz cand are loc afectarea concomitenta atat a raspunsului imun celular cat si a celui umoral
CARACTERISTICI GENERALE IMUNODEFICIENŢELOR Creşterea susceptibilităţii la infecţii, natura acestora depinzând de tipul componentei imune afectate: ◦ deficitul imunităţii umorale predispune în special la infecţiile cu bacterii piogene; ◦ defecte ale imunităţii celulare vor conduce la infecţii virale şi cu alte microorganisme intracelulare. ◦ imunodeficienţele combinate (umorale şi celulare) vor reuni manifestări din spectrul ambelor tipuri de imunodeficienţe. ◦ Posibile boli autoimune, neoplazii (sist limfoid, dar si cu alte localizari)
CLINIC �Consultatii frecvente �infectii ORL bronhopneumopatii �abcese �Infectii virale (herpes recidivant) �Erizipel la nivelul membrelor inferioare �Cistite �Oboseala cronica �. .
Primary Immunodeficiency: Infections
Fenotip Clinic • Cind sa suspectam o imunodeficienta Cronic Recurent Unusual (Neobisnuit) I nvaziv S ever Evaluare
CARACTERISTICI GENERALE IMUNODEFICIENŢELOR Asocierea altor manifestări clinice generate de disfuncţii ale sistemului imunitar, precum: ◦ Neoplazii (mai frecvent în deficite ale imunităţii celulare); ◦ Boli autoimune (defecte ale limfocitelor T reglatoare, implicate în menţinerea toleranţei imunologice); ◦ Boli alergice. Heterogenitate clinică şi patogenetică, datorită afectării unei multitudini de componente ale sistemului imunitar.
v. Imunodeficientele: Reduc capacitatea sistemul imun de a rezista la agresiuni (infectii, etc) v. Tipuri: o Primara: Defecte intrinsici sau o congenitale Secundara: Cauzata de factori din mediu (de ex. infectii, tratamene, cancer, sau malnutritie, etc).
TIPURI DE IMUNODEFICIENTE
PID Classification: 2011 -IUIS International Union of Immunological Societies New York City, May 31 -June 1, 2011 Table 1 | Combined immunodeficiencies Table 2 | Well-defined syndromes with immunodef. Table 3 | Predominantly antibody deficiencies Table 4 | Diseases of immune dysregulation Table 5 | Congenital defects of phagocyte number, function, or both Table 6 | Defects in innate immunity Table 7 | Autoinflammatory disorders Table 8 | Complement deficiencies
I. Imunodeficiente Primare : Defecte intrinseci sau congenitale Tipuri: �Defecte ale celulelor stem linia limfoida. �Defecte ale limfocitelor T. �Defecte ale limfocitelor B. �Defecte ale fagocitelor si cel NK. �Defecte ale sistemului complement.
CAUZELE IMUNODEFICIENȚELOR PRIMARE (CONGENITALE) Defecte genetice: deleții și/sau rearanjări de gene, legate de cromozomul X sau cu transmitere autosomală recesivă / dominantă. Aceste gene codifică proteine implicate la toate nivelele răspunsului imunitar: � Componente ale complementului, lanțuri de anticorpi, citokine etc. � Receptori de antigen, de citokine. � Enzime (ex. adenozin-dezaminaza, bruton tirozin kinaza). � Gene implicate în embriogeneză (sindr. Di. George).
Immunopathologic Basis of PID
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR Simptomatologia nespecifica Teste de laborator standard Metode de evaluare ale imunitatii celulare- compartiment afectat cel mai frecvent, si cel mai sever
Criterii de diagnostic pentru IDP 1. Criterii majore: �Infecţiile persistente, în ciuda tratamentului corect; �Infecţiile recurente (în principal sinopulmonare, intestinale, cutanate, periodontale); �Infecţiile severe, cu risc mare de letalitate; �Infecţiile politope; �Infecţii cu germeni patogeni oportunişti; �Istoric familial de deces la vârsta de sugar prin infecţie.
SITUAȚII SUGESTIVE PENTRU IDP Bolile cu patogeneză imună: � Trombocitopenia; � Anemia hemolitică; Anemia aplastică; � Colagenozele; Artrita reumatoidă juvenilă; � Diabetul zaharat de tip 1; � Tiroidita. q Astmul bronşic q Neoplaziile q Absenţa timusului la examenul radiologic sau hipoplazia organelor limfoide q Retardul creşterii, Hipoplazia cartilagiilor şi a părului q Reacţiile infecţioase postvaccinale severe (după BCG, vaccinare antipolio) q Sugarii din familii cunoscute cu IDP q Nou-născuţii sau sugarii cu limfopenie q Eczemele cronice, recidivante, rebele q Teleangiectazia
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR 1. Evaluare hematologica Numarul total de limfocite Procentajele si numarul absolut al populatiilor si subpopulatiilor limfocitare: LT, LB celule NK, antigene de activare, molecule de adeziune, Fagocitele: numar total si diferentiat Complementul: complementul total hemolitic, nivelul C 3, C 4, C 1 -INH Functia anticorpilor: nivelul imunglobulinelor, Testarea unor enzime si proteine - (ADA, PNP, producerea de anticorpi) evidentiaza imunodeficientele congenitale
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR . Testarea functionalitatii celulelor imune 2 �Teste cutanate de hipersensibilitate: evidentierea imunitatii specifice fata de un antigen de rapel (PPD, candida, streptokinaza/streptodornaza) �Testarea fagocitelor : testul nitro-BT, capacitatea bactericida, testarea chemotaxiei si opsonizarii, moleculele de adeziune �Raspunsul limfocitar la: mitogeni, antigene si/sau celule allogene �Producerea de citokine si receptori
IMUNODEFICIENTE PRIMARE – defecte genetice
I. Imunodeficiente Primare : Defecte intrinseci sau congenitale Tipuri: �Defecte ale celulelor stem linia limfoida. �Defecte ale limfocitelor T. �Defecte ale limfocitelor B. �Defecte ale fagocitelor si cel NK. �Defecte ale sistemului complement.
Prevalenţa IDP ~ 1: 2. 000. Peste 200 de tipuri de IDP recunoscute în prezent.
1. Defecte ale celulelor stem limfoide Defecte atit ale limfocitelor T si B. Boli: q Imunodeficienta Severa Combinata (SCID = Severe combined immune deficiency ). q Ataxia telangiectazia. q Sindromul Wiskott-Aldrich.
q. Imunodeficienta Severa combinata (SCID): * �Mod de Transmitere: Autosomal recesiv X-linkat recesiv. �Defect in regiunea variabila a TCR si a Igs. �Efect: functie alterata a cel T & B. �Clinic: Susceptibilitate Letala atit la infectii virale cit si bacteriene.
SCID • Mutatie in IL 2 RG gena de pe cromozom X –Lant Comun γ al Receptorului interleukin-2 • IL-2: citokine majora implicata in cresterea si maturarea cel T –Esec al maturarii cel T datorita lipsei dezvoltarii timusului
Unusual Phenotype of ZAP 70 Deficient SCID: Absence of Peripheral CD 8 T Cells Chan, et al. , Science, 1994
ZAP 70 Deficient CD 4 T Cells Fail to Signal in Response to TCR Stimulation Chan, et al. , Science, 1994 Patient TCR Stimulation Western Blot anti phosphotyrosine Normal
Tratamentul X-SCID �Transplant maduva osoasa �De la donator HLA-alogenic �Asigura cel imune sanatoase care se reinoiesc singure �Rata mare succes in primele 3 luni de viata �Trat cu Imunoglobuline �Terapie Genica �Trat Agresiv cu antibiotice la primele semne de infectie �Mediu f curat sau steril (reducerea riscului de expunere)
N Ataxia Telangiectazia: Genetic: Autosomal recesiv. Defect: ly T si Igs (Ig. A si Ig. G) sunt scazute. • Hipoplazia Timusului • Infectii Recurente: Sinuzita, si pneumonie (Ig. A scazut). • Risc crescut de leucemie & limfom. • Ataxia: probleme cu echilibrul. • Telangiectazia: dilatari ale capilarelor mici in conjunctive, urechi, fata. q
q. Sindrom Wiskott-Aldrich : Genetic: �X linkata recesiv. �Etiologie: defect al citoskeletului limfocitelor. Ig. M scazut, si scaderea functie ly Tc -Th Clinic: �Baietii au infectii recurente, eczema, diaree si trombocitopenie, tulb de citoschelet (tulb ale proteinei Wiskott-Aldrich Sy = WASP). N
2. Defecte ale Limfocitelor T : Ø Anomalii de numar si/sau functie ale cel T Ø Multe defecte ale cel T product anomalii ale cel B (nr si functie). Ø Example: § Sindrom limfocitelor nude. § Sindrom Di. George.
§ Sindrom Limfocitelor Nude: �Transmite: Autosomal recesiv. �Etiologie: nr. cel CD 4 si CD 8 scazut. Tip 1: Mutatie la MHC I. Tip 2 : Defecte ale MHC II. � Clinic: Infectii letale Virale si Bacteriene Intracelulare.
§ Sindrom Di. George : N Genetic: Autosomal dominant. Etiologie: Absenta Completa sau partiala a timusului ce duce la nr. redus de cel T active si la maturarea lor redusa. Clinic: -Cresterea susceptibilitatii la infectii virale si intracelulare.
3. Defecte ale Limfocitelor B : • Defecte ale Igs cu sau fara efect asupra nr. de cel B. • Defect in una, sau mai putine sau toate izotipurile de Igs • Nr. cel T si fct lor nu este afectata. • Example v Agammaglobulinaemia Bruton. v Imunodeficienta cu hiper Ig. M v Deficienta Selectiva de Ig. A.
ID PRIMARE PREDOMINANT UMORALE Globale: Agamaglobulinemia Bruton (X-linkată) Hipogamaglobulinemia comună variabilă Hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou-născutului Selective: Deficit selectiv de Ig. A Deficit selectiv al subclaselor de Ig. G Sindromul hiper-Ig. M (deficit combinat de Ig. A și Ig. G)
v. Agammaglobulinaemia Bruton: �Genetic: gena - X-linkata recesive (mutatii ale gene tirozinkinazei Bruton) �Etiologie: Maturarea cel B este deficienta (oprirea la prelimfocite B). �Clinic: o Susceptibilitate crescuta la infectii (bacterii capsulate). o Nivel scazut sau absent de Igs. o La 5 -6 luni baietii dezvolta multiple infectii letale la nivel pulmonar.
Agamaglobulinemia Bruton Clinic: →infectii recidivante, politope, severe → atrofia tesutului limfatic (amigdale, ggl limfatici) → debut intre 6 luni-2 ani, numai la cei de sex masculin Diagnostic: Diminuarea marcata a Ig (sub 10% din nivelul normal) Limfocite B absente, rar normale Biopsia tesutului limfatic- atrofie generalizata, absenta centrilor germinativi si plasmocitelor Tratament: substitutiv cu Ig intravenos + antibiotic (biseptol)
Hipogamaglobulinemia tranzitorie a nounăscutului Inițial copilul este protejat de Ig. G ale mamei (30 zile-3 luni) Secreția de Ig. G față de bacteriile cu capsidă polizaharidică începe în al 2 -lea an de viață Apariția de infecții piogene Lipsește ajutorul LT CD 4+, necesar sintezei anticorpilor.
Figure 11 -11
N Deficienta Selectiva de Ig. A : F. Frecventa (1 -2: 1000) Genetic: Multiple gene si forme. Etiologie: Defecte in productia de Ig. A in fluidele organismului (ser, mucoase). Clinic: o Nu exista o susceptiblitate crescuta la infectii (doar la unii dintre pacienti). o Nivel scazut al Ig. A. Valori normale celorlalte Igs. v
Deficitul selectiv de Ig. A Clinic: → cea mai frecventa I. D, adesea asimptomatica → infectii recidivante – �otice, sinopulmonare �atopie: rinita alergica, astm, urticarie �sprue: sindrom de malabsorbtie cu atrofia mucoasei cu plasmocite numeric normale dar nesecretoare de Ig. A → boli autoimune: artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic, dermatomiozita, tiroidita, etc. → tumori maligne: limfoame, carcinoame Aproximativ 50% din cazuri au anticorpi anti Ig. A Tratamentul cu imunglobuline este contraindicat
Imunodeficiența comună variabilă (CVID) Defect molecular: afectare a LB sau a cooperării LT-LB; 80% din pacienți au LB nefuncționale (imature) Clinic: → debut mai ales după 20 -30 ani (dar și în copilărie) → sunt afectate ambele sexe, mai ales cei cu un anume haplotip HLA → manifestări similare agamaglobulinemiei Bruton – mai puțin severe → complicații: boli autoimune, neoplazii Diagnostic: nivele scăzute de Ig, număr variabil de limfocite B, hiperplazie limfoidă nodulară. Tratament cu Ig iv
Deficitul selectiv al subclaselor de Ig. G - Lipsesc Ig. G 2, Ig. G 3 sau Ig. G 4; apar infecții piogene. - Tratamentul substitutiv cu Ig este indicat doar în formele severe.
v. Imunodeficienta cu Hiper-Ig. M (Sd Hiper Ig. M): Genetic : gena - X-linkata recesiv (brațul lung (q) al cr X mutație la nivelul ligandului CD 40, implicat în schimbarea secreției de Ab la nivelul ly B de la Ig. M la Ig. A, Ig. G și Ig. E) Etiologie: Inabilitatea ly B sa efectueze switching spre izotip. Clinic: �Cresterea Ig. M (peste 200 mg/dl) si Ig. D in singe. �Scaderea Ig. G, Ig. A, si Ig. E. �Susceptibilitate crescuta la infectii piogenice. �Tendința de formare a autoanticorpilor Ig. M față de neutrofile și țesuturi boli autoimune �Trat -Igs iv
PATOGENEZA AD HIES (Sd. JOB) GENA STAT 3 • localizata pe cromozomul 17 q 21 • actioneaza ca activator de transcriptie • functia sa deficitara determina aparitia unei inflamatii excesive • In vitro creste activitatea unor citokine proinflamatoare TNF alfa, IL 12, IFN gamma Nature 2007
4. Defecte ale Fagocitelor si cel NK: • Defecte ale fagocitelor sunt • o o o semnificative prin rolul lor atit in Imunitatea innascuta cit si in cea adaptiva. Example: Boala Granulomatoasa Cronica (CGD) Sindromul Chediak- Higashi. Defecte ale adeziunii Leucocitelor.
Ø Boala Granulomatoasa Cronica (CGD): � Etiologie: Inabilitatea fagocitelor de a genera superoxizi (inabilitatea de a ucide organismele fagocitate). � Clinic: Infectii Granulomatoase in piele, ganglioni, plamin si ficat.
Deficite ale Imunitatii nespecifice Boala granulomatoasa cronica
Boala Granulomatoasa Cronica Diagnostic �Testul - Nitroblue tetrazolium (NBT) sau, mai recent, flow citometrie cu coloranti fluorescenti (de ex. Di-hidrorhodamine = DHR)
DHR Flow Cytometric Assay Patient Father Mother
Pts cu CGD cu Infectii cutanate produse de Serratia marcescens
Ø Sindrom Chediak- Higashi : N Genetic: Autosomal recesiv. Etiologie: • Defect in fuziunea lizozomilor la fagozomi si eliberarea de granule citotoxice (abilitate scazuta de a ucide microbii ingerati). • Functie scazuta a cel NK. Clinic: o Susceptibilitate crescuta la infectii piogenice, o Albinism oculocutanat o Lizozomi giganti o Risc de dezvoltarea limfom.
N Ø Defect de Adeziune a Leucocitelor : Genetic: Autosomal recesiv (CD 18). Etiologie: Defect in migrarea leucocitelor din circulatie la locul infectiei (Chemotaxie deficienta). Clinic: - Susceptibilitate crescuta la infectii. - Abcese frecvente ce nu raspund la tratament
Deficite ale Imunitatii nespecifice Deficit de adeziune leucocitara (LAD)
Omfalita la pts cu LAD I
5. Defecte ale sistemului complement • Afecteaza Imunitatea innascuta & adaptiva. • Example: ü Imunodeficienta C 1, 2, 3, …, 9 : Infectii Recurente. Defecte ale producerii MAC prin mecanismul clasic de activare: Sindrom lupus like. ü Edemul Angioneurotic Ereditar: absenta sau functia redusa a C 1 inhibitor (creste C 2 a, scade C 4). Acumularea de fluid in the tesuturi si cai resp (risc vital).
Rezumat ØDefecte ale cel. stem limfoide: SCID, ataxia telangiectasia. Ø Defecte ale ly T : Sd. Ly nude, Sd. Di. George. ØDefecte ale ly B : Agammaglobulinaemia Bruton, deficit selectiv de Ig. A, Sd. Hiper Ig. M, Imunodeficienta comuna variabila. Ø Defecte ale fagocitelor si a cel NK : Boala Granulomatoasa Cronica (CGD), Sd. Chediak-Higashi, Defecte de adeziune a leucocitelor. ØDefecte ale sist. complement: Angioedem ereditar , deficit de C 1, 2… 9.
Imunodeficiente Secundare (dobindite)
o Imunodeficiente asociate cu expunere la factori de mediu. o Nu sunt legati de transmiterea unor mutatii genetice. o Tipuri si factori: § Imunodeficiente Terapeutice. § Imunodeficiente asociate bolilor Maligne. § Imunodeficiente Infectioase.
1. 10
MALNUTRITIA SI IMUNITATEA Robert R Rich. Clinical immunology 3 rd edition
CAUZELE IMUNODEFICIENTELOR SECUNDARE (DOBANDITE) 1. Dupa infectii virale ( v. rubeolei, rujeolei, herpesvirus, citomegalovirus, hepatite virale) 2. Post transfuzional 3. Diabet zaharat 4. Prin utilizare indelungata a drogurilor 5. Alcoolism 6. Radioterapie 7. Terapie imunosupresoare 8. Boli renale cronice care necesita dializa 9. Neoplazii 10. SIDA(AIDS) - Sindromul de imunodeficienta dobandita
INTERVENTIILE CHIRURGICALE SI IMUNITATEA Robert R Rich. Clinical immunology 3 rd edition
N Imunodeficiente Terapeutice : Example: § Medicamente Anti-inflamatoare (corticosteroizii); de ex. . Tratamentul Artritei Reumatoide. § Medicamente Imunosupresive (ciclosporina); utilizata la pacientii cu transplant, terapii biologice • Ambele interfera cu productia unor citokine.
N Deficiente asociate bolilor Maligne: Example: o Mielom Multiplu: Crestere policlonala a activarii cel B ne-specifica. o Limfom (HK): Proliferare necontrolata a ly B (infectie cu EBV ). o Leucemia limfocitara Cronica (CLL): Productie Redusa de Igs.
Imunodeficienta in boli Infectioase : Example: o Herpesvirus si CMV: inhiba maturarea clasei MHC I sau redirectioneaza spre citoplasma in loc de suprafata celulei. o Virusul Imunodeficientei Umane (HIV): Ucide cel CD 4, monocitele, si cel CD 8. o Chlamydia: previne fuziunea fagozomilor cu lisozomii.
N o Stafilococi: - Ucide fagocitele prin toxinele sale. - Proteina A previne opsonizarea. o Micobacterii: ucide fagocitele, previne fuziunea fagozomi-lizozomi, inhiba degradarea in interiorul fagozomului. o Schistosoma: degradarea enzimatica a Igs.
N Virusul Imunodeficientei Umane (HIV): v Infectia HIV la om este considerata pandemica de OMS. v Totalul celor infectati cu HIV in 2013 ≈ 35 million. No. de decese in 2013 ≈ 1. 5 million.
Istoric � 1979 – Cresterea nr de pts cu sarcom Kaposi si infectii cu Pneumocystis carinii la homosexuali in Africa. � 1981 – Primul caz in California. �> 30 milioane in lume – 1999 – in crestere � 0, 01% incidenta in Austral-Asia � 67% in Africa Sub-Saharaniana…!
La nivel european
Transmiterea HIV Tipul expunerii Procente din total Transfuzii Perinatal Sexual 3 5 5 10 70 80 (vaginal) (60 70) (anal) (5 10) Droguri pe cale injectabilă Expunere profesională (personal sanitar) 5 10 < 0. 01
Integrase
Tropism: Unele celule imune au o susceptibilitate specifica pt HIV datorita prezentei receptorilor specifici. § Receptor Major : CD 4 de pe celulele Th, macrofage si celulele dendritice § Co-receptori (receptori pt chemokine): �CXCR 4 pe cel. Th. �CCR 5 pe macrofage si celule dendritice
Replicarea § Atasarea (CD 4 apoi CCR 5 sau CXCR 4) § Intra si decapsuleaza § Formarea de ADN Ds si se integreaza. § Productia de componente ale virionilor apoi latenta. § Asamblarea si eliberarea prin inmugurire distrugind celula.
Perioadele infectiei HIV : N
Trasaturi Clinice si stadiile Infectiei: Infectia Primara HIV: CD 4/CD 8 este 2: 1 q Perioda Asimptomatica: CD 4/CD 8 este 2: 1 q Perioada de Latenta si cronica: Virus este prezervat in cel. dendritice din ggl. Latenta – tardiv: CD 4/CD 8 = 1: 1 q Perioada AIDS: Nu cel T citotoxice sau raspuns umoral. CD 4/CD 8 = 1: 2. CD 4 – nr. mic (sub 200 cel/ μL). Pierderea abilitatii de raspuns la tumori & infectii. q
Kaposi
Trasaturi Clinice Expunere PHI Trasaturi asociate AIDS asimptomatic AIDS
Diagnostic de Laborator o Detectare anticorpilor anti HIV o Detectarea antigenelor virale o Detectarea ARN viral sau o Detectarea ADN proviral
Testarea HIV �Testarea infecţiei cu HIV trebuie să îndeplinească câteva condiţii: �consimţământ liber exprimat �confirmarea prin teste cu Valoare predictivă pozitivă mare �posibilitatea sprijinirii post-test (consiliere, terapie) �anonimat sau confidenţialitate �testul anonim e posibil în ţări unde nu eşti obligat să îţi dai numele când te prezinţi din proprie iniţiativă la un test pentru infecţia cu HIV
Testarea HIV �două categorii de teste: �detecţia Ac produşi de organism faţă de proteinele virale �detecţia particulelor virale prezente în sânge �detectarea Ac - “fereastra imunologică”
Răspunsul imun anti-HIV
Diagnosticul infecției HIV �ELISA �În cazul unui test negativ, este permisă donarea �ELISA pozitiv repetare mai întâi, apoi confirmare cu Western blot �Atenție la fereastra imunologică, poate dura și 3 luni! �Western. Blot detectează proteine virale, neinfluențat de fereastea imunologică
Tratament § Numai 2 pts se stie sa fi fost vindecati de HIV: Timothy Brown (American care a avut un transplant de maduva pt leucemie in 2007) si un copil American nascut cu HIV in 2010, care a fost considerat vindecat dupa tratament intensiv la scurt timp dupa nastere. § Multiple medicamente combinate (combined anti retroviral therapy = c. ART) § Intirzie progresia bolii la AIDS. § Reduc infectiozitatea si prelungesc supravetuirea.
EFECTUL FACTORILOR DE MEDIU ASUPRA IMUNITATII Robert R Rich. Clinical immunology 3 rd edition
KNOCK-OUT
Sometimes the effects are dramatic! Wild-type BMP 7 knockout
Creating transgenic mice
Rezumat �Imunodeficiente secundare – sunt cele mai frecvente �Cauze diferite: fiziologice (virsta), diverse boli, tratamente �Knock-out
- Previne brasil indicadores
- Importanta dialogului in comunicare
- Traian deleanu
- Boli imunologice
- Familias uniformadas
- Fungsi sistem imun
- Respon imun spesifik
- Sel b plasma adalah
- Respon imun spesifik
- Limfosit
- Graf keimunan pasif
- Pemeriksaan fisik sistem imun
- Bolile sistemului nervos central
- Nutriia
- Definitia sistemului de calcul
- Traheea este un tub lung de
- Ce inseamna sistem compatibil determinat
- Excretia la plante si animale
- Componentele sistemului informational
- Bolile sistemului excretor
- Terra o planeta a sistemului solar schita lectiei
- Interfata sistemului de operare
- Steaua din centrul sistemului nostru solar
- Componentele tubului digestiv
- Sectiunea longitudinala prin rinichi
- Curs sisteme de operare
- Fitoterapia aparatului respirator
- Sucul gastric in exces
- Boli ale sistemului respirator
- Probleme principiul 2 al mecanicii
- Boli ale sistemului nervos
- Anatomia sistemului circulator
- Pamantul planeta albastra ppt
- Exemple de sisteme adaptive complexe
- Boli ale aparatului circulator
- Legea periodicitatii
- Coordonate sferice
- Particularitati ale sistemului nervos la vertebrate
- Poblacion finita
- Diana browning wright
- Whos the son of zeus
- Frutero aida
- Istituto comprensivo don diana
- Diana is painting statues. she has
- Aumento sigarette camel
- Sublimación regresiva y progresiva
- Citoquinas
- Diana attar
- Ako sa volá prístroj na meranie zemetrasenia
- Jak ania nazwała miejsce zabaw z dianą
- Diana ilijas
- Challenger diana
- Diana matthews faculti
- Lady diana rey
- Diana visan
- Diāna kurpniece
- Diaconu diana
- Networking named content
- Diana epelbaum
- Bko diana
- Diana mok
- Diana siew
- Diana collington
- Diana burley
- Parafraziranje u komunikaciji
- Diana gumas
- Diana marran
- Diana ruvalcaba
- El padre nuestro de diana navarro
- God of music
- Diana šaparnienė
- Diana baumrind quotes
- Diana moon glampers
- Che cose la mafia
- Lewisham ccg
- Diana martirosyan mma
- Diana reiter schindler's list
- John spencer and diana
- Diana de ottova tehotna
- Diana martirosyan
- Bulimie definition
- Why is harrison bergeron such a threat to society?
- Tortikolis
- Anupadaka
- Diana hoover platform
- Gedig vir my ma
- Diana l leahu
- Diana maas
- Diana dice
- Frances ellen work
- Different types of serial killers
- Atalanta and the golden apple
- Fivi melva diana
- Diana crossan
- Diana antičić
- Harrison bergeron foreshadowing
- Diana browning wright
- La mama interroga a sus cinco hijos
- Best professor
- Chiropraktik kreuzplatz
- Diana federer wikipedia
- Kosovo health ministry
- Diane nom grec
- Mannenactiviteiten
- Diana kendall
- Diana kerwin md
- Bicapa lipidica
- Diana blackwell