Frmacos biolgicos reguladores de la sealizacin intracelular Mara

Fármacos biológicos reguladores de la señalización intracelular María del Carmen Castro Villegas UGC Reumatología. Hospital Universitario. Reina Sofía. Córdóba. Insitituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) IX CONGRESO AADEA Córdoba, 16 de febrero de 2018

Tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas Ac. Mo dirigidos contra citoquinas Ac. Mo dirigidos contra receptores de reconocimiento antigénico Ac. Mo dirigidos contra receptores de citoquinas Bloqueo de la comunicación intercelular

Tratamientos modificadores en enfermedades reumáticas TNF inhibitors: adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, certolizumab pegol T cell costimulation inhibitor: abatacept anti-B cell agent: rituximab IL-6 receptor-blocking monoclonal antibody: tocilizumab IL-1 inhibitor: Anakinra Blys inhibitors: Belimumab

Pequeñas moléculas Biológicos 1 biologic (b) DMARD • anticuerpos monoclonales (-mab) • receptor natural o modificado (-cept) Sintéticos 1 targeted synthetic (ts) DMARD • inh. proteína quinasa (-tinib) JAK (-citinib) BTK (-brutinib) • inh. PDE 4: anti asmáticos (-ast) • anti p 38 a: inmunomoduladores (-imod) • Moléculas grandes: no atraviesan memb. celular 2 • Vía parenteral (ev/sc)2 • Inmunogenicidad 2 • Moléculas pequeñas: atraviesan memb. celular 2 • Vía oral 2 • No inmunogenicidad 2 Imagen cedida por Dr. Ricardo Blanco. HU Marqués de Valdecilla 1. Guidance on the use of international nonpropietary names for pharmaceutical substances. World Health Organization. Disponible en: http: //www. who. int/medicines/services/inn/FINAL_WHO_PHARM_S_NOM_1570_web. pdf? ua=1 2. Wan H. An overall comparison of small molecules and large biologics in ADME testing. ADMET & DMPK 4(1) (2016) 1 -22.

Enfermedades relacionadas con las JAK y las STAT Current Opinion in Immunology 2016, 43: 89– 97 O´Shea JJ. N Engl J Med 2013; 368: 161 -70.

Índice 1. Qué son las Citoquinas y cómo actúan 2. Mecanismos de señalización intracelular 3. Fármacos que bloquean la señalización intracelular en las enfermedades inmunes 4. Efectos no deseados del bloqueo de las móleculas de señalización intracelular

Citoquinas - Factores solubles que se encargan de la comunicación intercelular - Moléculas críticas para el desarrollo y mantenimiento de la homeostasis del Sistema immune (defensa frente a infecciones, inflamación, trauma, cancer), - Regulan diversos procesos como la hematopoyesis, y son particularmente importantes en la regulación de la inmunidad y la inflamación (1 -3), pero también intervienen en la inmnopatogénesis. - Realizan su acción uniéndose a receptores específicos presentes en sus células diana. 1. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012; 36: 542– 50. 2. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 429 -42. 3. Lindell DM, Lukas NW. Fundamentals of Inflammation. New York, NY: Cambridge University Press. 2010: 175 -85.

Las citoquinas realizan su acción uniéndose a receptores específicos presentes en sus células diana Cada citoquina se une a un receptor específico Los receptores para las distintas citocinas son muy diversos desde el punto de vista estructural, pero casi todos pertenecen a una de cinco familias de proteínas receptoras

Defensa frente a virus Antinfllamatorio Desarrollo linfocitario Hematopoyesis Rc de citoquinas tipo 1 o hematopoyetina Rc tipo de citoquina tipo 2 Modulación Sist Iinmne Proinflamatorio Pro / Antinflamatorios Rc supefamilia del TNF Rc superfamilia de las Igs Rc de quimioquinas Defensa bacterias gram- (Klebsiella, Candida)

¿Cómo funcionan los receptores de citoquinas? • AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD ⁃ A mayor número de subunidades mayor afinidad por el ligando (mejor los heterodímeros). ⁃ Cadena alfa le confiere especificidad por el ligando, pero por si mismo no es capaz de transducir señales. ⁃ Cadena beta son las que transducen la señal al interior de la célula y aumenta la afinidad por su ligando. Rc de citoquinas tipo 1 y 2 no poseen actividad enzimática intrínseca, sino que necesitan asociarse a kinasas citosólicas especificas

Señalización intracelular Objetivo: elaboración de una respuesta nuclear a partir de la recepción de un estímulo que es reconocido por los receptores de membrana celular.

Señalización intracelular: Fosforilación La fosforilación reversible (fosforilación/defosforilación) es el principal mecanismo de señalización celular mediada por receptores. Las enzimas que median esta modificación son las FOSFOTRANSFERASAS O KINASAS Muchos receptores inmunes claves ejercen sus efectos a través de quinasas, que transmiten las señales al interior celular Se pueden fosforilar 3 tipos de residuos: serina, treonina y tirosina Tirosin kinasas: kinasas que tienen la capacidad de fosforilar residuos de tirosinas

Señalización intracelular: Kinasas Las cinasas (también llamadas quinasas o Kinasas) son un tipo de enzima que modifica otras moléculas (sustratos), mediante fosforilación. o transferencia de grupos fosfatos desde ATP a un sustrato específico o diana. QUINASAS Las proteínas cinasas son un subtipo de cinasas, que actúan sobre una proteína activándola o desactivándola, dependiendo de la señal. PROTEIN-QUINASAS Entre ellas, las tirosin-kinasas: enzimas mediadoras entre la recepción de una señal extracelular y la ejecución de una respuesta efectora, catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde ATP a un residuo de tirosina de una proteína. TIROSIN-KINASAS

Señalización intracelular: Protein-kinasas - 518 protein-kinasas descritas en humanos, 8 grupos según localización celular y función: kinoma.

Señalización intracelular: Protein-kinasas Protein-Kinasas - Enzimas Intracelulares - En todas las células - Mediante Fosforilación activan o desactivan proteínas: Transfieren grupos fosfato a residulos de serina, treonina o tirosina en un sustrato proteico - Necesarias para que muchos Rc celulares de membrana sin actividad cinasa propia para transmitir su señal al núcleo

Señalización intracelular: Tirosin-Kinasas Tirosin-kinasas Se activan mediante la fosforilación (residulos de tirosina) 90 TK, divididas en 2 familias: - TK tipo receptoras de membrana celular, actividad cinasa intrínseca - TK citoplasmáticas o no receptoras: 9 subfamilias, funciones celulares esenciales y señalización inmunológica celular frente a citoquinas, virus, factores de crecimiento y RUV (activación linfocitos, macrófagos y mastocitos, regulación actividad hormonal, división celular y expresión génica).

Las Citoquinas señalizan a través de diferentes vías intracelulares Vias de señalización mediadas por Tirosinkinasas: -Via MAPK -Vía Syk -Vía P 13 K -Vía PKA/AMPc -Vía NF-κB -Vía JAK Seminars in Arthritis and Rheumatism 2016 46, 291 -304 DOI: (10. 1016/j. semarthrit. 2016. 05. 012)

Bloqueo de citoquinas Bloqueo de señalización intracelular Schwartz DM. Nature Reviews Rheumatology volume 12, pages 25– 36 (2016)

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN JAK 1 VÍAS JAK ACTIVACIÓN DE LA VÍA JAK La unión de ciertas citoquinas a sus receptores de membrana celular activa las proteínas intracelulares JAK. 1 -3 JAK P 2 P La activación de las JAK induce la fosforilación de los factores de transcripción, los signal transducers and activators of transcription (STAT). 4, 5 JAK: Janus quinasa; STAT: signal transducer and activator of transcription. Extraído de Clark JD, et al. J Med Chemistry 2014 1. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 429 -42. 2. Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep. 2009; 11(5): 378– 385. 3. Mc. Innes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011; 365: 2205– 2219. 4. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012; 36: 542– 50. 5. Clark JD, et al. J Med Chem 2014; 57: 5023– 5038

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN JAK 1 VÍAS JAK ACTIVACIÓN DE LA VÍA JAK La unión de ciertas citoquinas a sus receptores de membrana celular activa las proteínas intracelulares JAK. 1 -3 JAK P 2 3 JAK P La activación de las JAK induce la fosforilación de los factores de la transcripción signal transducers and activators of transcription (STAT). 4, 5 La STATs fosforiladas se dimerizan y translocan al núcleo, activando la transcripción génica de citoquinas pro -inflamatorias. 2 -5 Extraído de Clark JD, et al. J Med Chemistry 2014 JAK: Janus quinasa; STAT: signal transducer and activator of transcription. 1. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 429 -42. 2. Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep. 2009; 11(5): 378– 385. 3. Mc. Innes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011; 365: 2205– 2219. 4. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012; 36: 542– 50. 5. Clark JD, et al. J Med Chem 2014; 57: 5023– 5038

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN JAK 1 2 3 VÍAS JAK ACTIVACIÓN DE LA VÍA JAK La unión de ciertas citoquinas a sus receptores de membrana celular activa las proteínas intracelulares JAK. 1 -3 JAK P La activación de las JAK induce la fosforilación de los factores de la transcripción signal transducers and activators of transcription (STAT). 4, 5 La STATs fosforiladas se dimerizan y translocan al núcleo, activando la transcripción génica de citoquinas pro -inflamatorias. 2 -5 P Transcripción génica Extraído de Clark JD, et al. J Med Chemistry 2014 JAK: Janus quinasa; STATs: signals transducers and activators of transcription. 1. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 429 -42. 2. Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep. 2009; 11(5): 378– 385. 3. Mc. Innes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011; 365: 2205– 2219. 4. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012; 36: 542– 50. 5. Clark JD, et al. J Med Chem 2014; 57: 5023– 5038

¿ Cómo se regula la fosforilación? Cedido por Dr. Ricardo Blanco. Hospital Univ Marques de Valdecilla. Santander.

VÍA JAK/STAT • Vía de las Protein kinasa Janus • Enzimas intracelulares que promueven respuestas celulares proinflamatorias • 4 miembros de la familia JAK: JAK 1, JAK 2, JAK 3 Y TYK 2 • Ubicuamente expresadas en todas las células, excepto las JAK-3, que está restringido a células hematopoyéticas. • Fundamentales en las vías de transducción de múltiples citoquinas inflamatorias • Asociadas a Receptores de citoquinas tipo I y II Transmiten señales desde los Rc celulares hacia transductores y activadores de transcripción (STAT) asociados a respuestas inflamatorias

VÍA JAK/STAT: mecanismos de transducción de señales • La fosforilación de las JAK induce la fosforilación del factor de transcripción STAT • STAT: 7 miembros: 1, 2, 3, 4, 5 a, 5 b, y 6, que, al ser fosforilados por las JAK, se dimerizan y traslocan al núcleo donde se unen a las regiones promotoras de los genes diana, aumentando o reprimiendo la transcripción génica y la función celular. • Se asocian como homodímeros o heterodímeros

PRINCIPALES CITOQUINAS IMPLICADAS EN LA PATOGENIA DE LA AR 1, 2 • Múltiples citoquinas implicadas en cada etapa de la patogénesis de la AR. 1 • Promueven la autoinmunidad, mantienen la sinovitis inflamatoria crónica y conducen a la destrucción del tejido articular. 1 • Las citoquinas clave en la patogénesis de la AR incluyen: 1, 2 Creado a partir de Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007 y Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016. AR; artritis reumatoide; IFN: Interferón; IL: interleuquina; TGF: factor de crecimiento transformante; TNF: factor de necrosis tumoral. 1. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 429 -42. 2. Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34(2): 318 - 28.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN JAK CITOQUINAS QUE UTILIZAN LAS VÍAS JAK 1 -3 • Un subconjunto de citoquinas, importantes para la respuesta innata y adaptativa en AR, utilizan vías JAK para transmitir señales. 1 -3 • Estas citoquinas incluyen: 1 -3 Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007, O’Sullivan LA, et al. Mol immunol. 2007 y Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016. AR: artritis reumatoide; IFN: Interferón; IL: interleuquina. 1. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol 2007; 7(6): 429– 442. 2. O’Sullivan LA, et al. Mol immunol. 2007; 44(10): 2497 -506. 3. Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol 2016; 34: 318 -328.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN JAK La sobreactivación de las vías JAK conduce a la inflamación crónica y a la destrucción de tejidos 1 Creado a partir de Mc. Innes IB, Schett G. N Engl J Med 2011; O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol 2007; Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol 2007; Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep 2009; Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003. . 1. Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34(2): 318 -28. 2. Mc. Innes IB, Schett G. N Engl J Med 2011; 365: 2205– 2219. 3. O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol 2007; 44(10): 2497– 2506. 4. Mc. Innes IB, Schett G. Nat Rev Immunol 2007; 7(6): 429– 442. 5. Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep 2009; 11(5): 378– 385. 6. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2(6): 473– 488.

Muchas citoquinas, solo 4 Jak y 7 STATs > 20 Citoquinas DÍMEROS 4 JAK FACTOR TRANSCRIPCION 7 STAT Winthrop, K. L. (2017) The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease Nat. Rev. Rheumatol. doi: 10. 1038/nrrheum. 2017. 23 Figure 1 Overview of JAK–STAT signalling in host defense and cellular homeostasis

Varias citoquinas pueden señalizar a través de distintas combinaciones de JAK Cada receptor puede activar más de una isoforma JAK, excepto las citoquinas γc, que solo activan JAK 3 Cada JAK puede activar distintas combinaciones de STAT Más selectivo: JAK 3, sólo dimeriza con JAK 1 puede formar dímeros con todos JAK 2 señaliza las vías de maduración hematopoyéticas.

Bloqueo farmacológico de las JAK Aprobado FDA Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rh 2017

Ruxolitinib Inhibidor JAK 1 y JAK 2 Primer Jakinib aprobado Indicación en Mielofibrosis, estudios en AR y Pso (tópico)

Mecanismo de acción de los JAKinibs Inhiben las fosforilación de las JAK ocupando la zona de la molécula donde el ATP dona el fosforo, por lo que compite con el ATP (inhibición competitiva). Current Opinion in Immunology 2016, 43: 89– 97

(JAK-2) (ABT-494) Aprobados en AR Estudios en Apso, Pso, Esp. A, Colitis ulcerosa, miositis y S Sjogren Datos preclínicos en LES, miositis, asma

Pan-Jak vs Inhbidores selectivos BMS-986142 Tyk 2 PF-06651600 Baker KF, Isaacs JD. Ann Rheum Dis 2017; 0: 1– 13.

Pan-Jak vs Inhbidores selectivos? - 1 citoquina Varias combinaciones de JAK - 1 JAK varias vías - Diferentes combinaciones de JAK Distintas vías de señalización de citoquinas pero puede haber solapamiento entre algunas combinaciones de JAK - No es posible predecir si las diferentes selectividades de cada fármaco resultan en diferencias reales en términos de eficacia y seguridad - Inhibición de las JAK dosis dependiente, convirtiéndose en pan. JAKs en dosis más altas, pudiendo tener efectos OFFTARGET con las dosis más altas - doi: 10. 1038/nrd. 2017. 201 Published online 06 Nov 2017 NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY Más selectivos, menos efectos adversos? ? ? La relativa especificidad de cada Jakinib no siempre explica la efectividad y la seguridad diferencial de los jakinibs

Efectos dosis-dependientes IC 50: concentración máxima inhibitoria media: es la concentración necesaria del fármaco para inhibir el proceso. A menor IC 50 más se inhibe la enzima o más se reduce una citoquina con menor dosis del fármaco Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheum. 2017

Eficacia demostrada en AR - Rápida Mantenida Monoterapia Superior a MTX Similar a TNFi Reumatol Clin 2017; 13: 201 -9 - Vol. 13 Num. 4

Jakinibs y selectividad: seguridad Aumento Hb Neutropenia Hipertransaminsemia INTERFERONES IL 6 JAK 1 JAK 3 Linfocitos Cels NK TBC VVZ Hemopoyesis (EPO, GM-CSF, TPO, IL 3) IL 12 / IL 23 JAK 3 Ty. K 2 Anemia Neutropenia Trombopenia

Efectos adversos generales de los Jakinibs • INFECCIONES ⁃ Más frecuentes: neumonía, ITU, piel y tejidos blandos ⁃ No aumento de incidencia respecto a otras terapias biológicas EXCEPTO riesgo de infecciones víricas: Reactivación Virus herpes Zoster • Relacionado con la supresión de la inmunidad innata (IL 6, Interferones, NK) • Más riesgo si tratamiento concomitante con GC, metorexate, asiáticos, ancianos • Riesgo mayor que con otras terapias biológicas • No es frecuente que sean formas diseminadas o multidermatoma • Dosis-dependiente • Vacunación? Virus vivos atenuados ⁃ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento o interrupir ⁃ Riesgo aumentado de TBC, similar a otras TB ⁃ Otras infecciones oportunistas: Pneumocistys, CMV, toxoplasmosis

Efectos adversos generales de los Jakinibs • Tumores: ⁃ No observado aumento de tumores, pero se necesitan datos a mas largo plazo • Hematológicos/ Alteraciones de Laboratorio: ⁃ ⁃ ⁃ Hiper. Transaminasemia Descenso linfocitos, neutrófilos, NK y plaquetas Descenso Hb (Baricitinib) Aumento creatinina y descenso FG (no descritos casos de insuf renal grave) Aumento de lípidos: HDL y LDL colesterol Aumento de CK (no casos de rabdomiolisis, IR o complicaciones) Dosis-dependiente Revierten tras suspensión

Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheum. 2017

Las Citoquinas señalizan a través de diferentes vías intracelulares 4 5 2 6 2 2 2 BTK 3 JAK 1. O’Sullivan LA, et al. Molec Immunol. 2007; 44: 2497 -2506; 2. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009; 11(5): 378 -385; 3. Qiu Y et al. Oncogene. 2000; 19: 5651 -5661; 4. Rommel C, et al. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 191 -201; 5. Taskén K, et al. Physiol Rev. 2004; 84(1): 137 -167; 6. Baier G, et al. Curr Opin Cell Biol. 2009; 21(2): 262 -267.

Vía MAPK (mitogen-activated protein kinase ) Kinasas citoplasmáticas, vía final de muchas vías de señalización. Su activación inapropiada se ha relacionado con LES, AR, EII y cancer. Descritas Tres familias MAPK, con funciones específicas 1: ● ERK 1 y 2 ● JNK 1 -3 ● P 38 p 382 ● Potente reguladora de citoquinas proinflamatorias ● Está activada en la sinovial reumatoide ● Induce el incremento de expresión de TNF, IL 6, COX 2 y MMPs ERK=extracellular signal-regulated kinase; JNK=c-Jun N-terminal kinase. 1. Waldburger J, et al. Arthritis Res Ther. 2009; 11: 206 -216; 2. Hammaker D, et al. Ann Rheum Dis. 2010; 69: i 77 -i 82; Figure adapted from Hammaker D, et al. Ann Rheum Dis. 2010; 69: i 77 -i 82. 53

Vía MAPK (mitogen-activated protein kinase): intervenciones terapeúticas - Potencial efecto antinflamatorio En AR Estudios con resultados no satisfactorios por alta toxicidad (hepatotoxicidad) o pobre eficacia Acumapimod (actualmente Fase II, NCT 02700919), molécula prometedora en EPOC Brimaptide (XG-102) Inhibidor JNK Fase II, enfermedad ocular inflamatoria, NCT 02508337 Comibetnib Inhibe. ERK, a través de MEK 1 y MEK 2 Melanoma CC-90001 Inhibidor selectivo JNK 1 Fase II, Fibrosis pulmonar idiopática, NCT 021104020

Las Citoquinas señalizan a través de diferentes vías intracelulares 4 5 2 6 2 2 2 BTK 3 JAK 1. O’Sullivan LA, et al. Molec Immunol. 2007; 44: 2497 -2506; 2. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009; 11(5): 378 -385; 3. Qiu Y et al. Oncogene. 2000; 19: 5651 -5661; 4. Rommel C, et al. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 191 -201; 5. Taskén K, et al. Physiol Rev. 2004; 84(1): 137 -167; 6. Baier G, et al. Curr Opin Cell Biol. 2009; 21(2): 262 -267. 57

Vía NFκB TNF receptor Muy importante en la regulación de multiples genes con funcines críticas como superviviencia, diferenciación, proliferación e inflamación. Principal regulador de la respuesta immune innata y producción de citoquinas inflamatorias en AR En condiiones de reposo celular, inactivo en citoplasma (IKK) Activacion mantenida de NFκB, conduce a la inflamación crónica Los inhibidores del NFk. B tienen eficacia en reducción de la inflamación y erosión en modelos murinos Múltiples vías de activación de NFk. B: potencial terapeútico prometedor Toll/IL-1 receptor IKK P IκB Degradation CYTOPLASM NFκB NUCLEUS Increases in cytokine expression (IL-6, TNF, IL-8) and other inflammatory genes (COX-2)2 COX-2=cyclo-oxygenase 2; IκB=inhibitors of κB; IKK=inhibitor of NF-κB kinase; IL=interleukin; NFκB=nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells; P=phosphate; TNF=tumor necrosis factor. 1. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009; 11: 378 -385; 2. Tak PP, et al. J Clin Invest. 2001; 107: 7 -11. Figura adaptada de. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009; 11: 378 -385. Bortezomib: inhibe la degradación del proteosoma Aprobado para mieloma multiple - Estudios preclínicos en modelos murinos en nefritis lúpica y AR - Fase I en LES (NCT 02102594) Ixazomib: aprobado para mieloma multiples - Fase I en LES (NCT 02176486) Gadina M. Journal of Autoimmunity. 2017 (85): 20 -31 58

Las Citoquinas señalizan a través de diferentes vías intracelulares 4 5 2 6 2 2 2 BTK 3 JAK 1. O’Sullivan LA, et al. Molec Immunol. 2007; 44: 2497 -2506; 2. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009; 11(5): 378 -385; 3. Qiu Y et al. Oncogene. 2000; 19: 5651 -5661; 4. Rommel C, et al. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 191 -201; 5. Taskén K, et al. Physiol Rev. 2004; 84(1): 137 -167; 6. Baier G, et al. Curr Opin Cell Biol. 2009; 21(2): 262 -267. 59

Vía Syk (Spleen tyrosine kinase) Expresada en 1: Cels B, , mastocitos, neutrofilos, macrofagos, Sinoviocitos y Celulas hematopoyeticas Syk se encuentra unida al dominio citoplasmático de los receptores con residuos tirosina (ej, Receptor Fc)1 • • La activación Syk aumenta la expresión de IL-6 and MMPs 3 La activación Syk es necesaria para la activacion y degranulación de mastocitos 4 FOSTAMATINIB: • Eficacia en modelos preclínicos de AR. • Ensayo en fase II en AR: resultados contradictorios. Respuesta en refractarios a MTX pero no en refractarios a anti. TNFi. Pte resultados fase III con mejor diseño. • HTA y neutropenia Hernandez-Florez D. Reum Clin. 2016; 12(2): 91 -99 60

CONCLUSIONES 1. Los avances en el conocimiento de vías de transducción de señal por receptores inmunes claves ofrece numerosas oportunidades para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas orales. 1. Más de 60 citoquinas señalizan a través de la vía JAK-STAT, y existen evidencias genéticas que demuestran la importancia de estos factores en la señalización celular. 1. El kinoma humano comprende 518 kinasas, por lo que el potencial terapeútico de estas vías es prometedor. 1. Baricitinib y tofacitinib ya han sido aprobados en AR y existen datos de la utilidad de los jakinibs en otras enfermedades autoinmunes. 1. Otros inhibidores de la señalización celular, como los bloqueadores de las Syk y las Bik están siendo probados en estas patologías. 1. Ventajas: moléculas VO, vida media corta. 1. Por determinar: seguridad a largo plazo, ventajas de las selectividad.

MUCHAS GRACIAS