ESKEHR 2013 TEMEL FARMAKOKNETK Anadolu Universitesi Eczaclk Fakltesi

ESKİŞEHİR 2013 TEMEL FARMAKOKİNETİK Anadolu Universitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı 1

DERSİN İÇERİĞİ GİRİŞ Farmakokinetik (FK) Parametreler FK Modelleme Doğrusal FK Doğrusal olmayan FK 2

Prof. Dost (Germany) 1953 Der Blutspiegel (Kan profilleri) farmakokinetik Michaelis ve Menten 1913 Enzim kinetiği (nonlineer farmakokinetik) 3

FARMAKOKİNETİ İlaçların (etkin K maddelerin) EMİLİM (ABSORPSİYON) DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM (ELİMİNASYON) kinetiklerini inceler organizmaya verilişten sonra (plazma, kan, FK idrar, tükürük, lenf ve omurilik sıvısı) biyolojik sıvılarda oluşturduğu profilleri inceler ve bu profilleri matematiksel denklemlerle tanımlar 4

Ç A İL Hastalıkların tanı ve tedavisinde ayrıca hastalıklardan korunma amacı ile kullanılan madde Şekil 1 FK ilacın vücutta zaman içindeki hareketini inceler 5

MA A L U G Y U İLAÇ YOLLARI ? ? ? A: ENTERAL 1 - Oral 2 - Ağız içi 3 - Rektal İlk geçiş etkisi B: PARENTERAL 1 - İntravasküler a) intravenöz b) intraarteriyel 2 - İntramusküler 3 - Subkütan Uygulama yolu ilacınetkin maddenin çözünürlüğüne, tedavi amacına (hızlı-yavaş, uzun-kısa etki) C: DİĞER UYGULAMA YOLLARI 1 - İnhalasyon 2 - İntranazal 3 - İntratekal/intraventriküler 4 - Topik 5 - Transdermal 6

1 -İLAÇLARIN EMİLİMİ Emilim: Uygulama bölgesinden kan dolaşımına geçiş etkinliği e v ı z ı h Emilim bağlıdır a n u l o y a uygulam iv u ygu kan lamad a dola şım EM tam ına geç amı iyor A: İlaçların GİS’ten taşınması 1 - Pasif Difüzyon 2 - Aktif Transport B: p. H’nın EM emilimine etkisi C: Emilimi etkileyen fiziksel etkenler 1 - Emilim bölgesindeki kan akımı 2 - Emilimin gerçekleştiği yüzeyin alanı 3 - Emilim yüzeyi ile temas süresi 7

BİYOYARARLANIM 1 Mu 2 Ba tlak ( A ğıl (Re bsolu lati t ve) e) Bir farmasötik şekilden bir etkin maddenin veya onun terapötik kısmının, genel dolaşıma taşınan oranı ve hızı 1 - ilacın tamamen kana geçtiği bir yolla verilmesi ile elde edilen kan derişimi-zaman eğrisi ve AUC %100 kabul edilir = referans olarak kullanılır 2 - Kana geçişin tam olduğu kabul edilen bir preparat ile BY karşılaştırılması kan derişimi-zaman eğrisi ve AUC Şekil 2 8

Biyoyararlanımın belirlenmesi Şekil 3 Biyoyararlanımı etkileyen faktörler 1 - Karaciğerden ilk geçiş eliminasyonu 2 - İlacın çözünürlüğü 3 - Kimyasal kararsızlık 4 - İlaç formülasyonunun yapısı 9

BİYOEŞDEĞERLİK yö B tm izim e yo liğim k! ! izde ne Aynı EM aynı miktarda içeren fakat farklı imalatçılar tarafından farklı yardımcı madde ve farklı teknolojilerle hazırlanmış ve ticari isimleri de farklı olan müstahzarlar KİMYASAL EŞDEĞER kabul edilir Algo, Asabrin, ASP, Aspinal, Aspirin, Asporan, Ataspin, Ecoprin, aynı miktarda ASA içeriyor. . . Kimyasal eşdeğerliği olan 2 müstahzarın dozaj şekilleri ve biyoyaralanımları da aynı ise FARMASÖTİK EŞDEĞER kabul edilir 10

Aynı molar dozda, zamana karşı derişim profilleri, terapötik ve/veya istenmeyen etkileri yeterince benzer olup, klinik olarak anlamsız farklı olmaları durumunda, farmasötik ürünler BİYOEŞDEĞER kabul edilir Benzer biyoyararlanımlı + farmasötik eşdeğer %80 -125 Yeterince yakın biyoyararlanım gösteren farmasötik eşdeğer 11

Aynı tedavi edici etkiyi ve güvenliği gösteren, farmasötik eşdeğerler TERAPÖTİK EŞDEĞER kabul edilir Biyo e da b şdeğer p u ta nım reparat k la değe rlend apsamın r da irileb ilir Benzer klinik yanıtı gösteren farmasötik eşdeğer ilaçlar KLİNİK EŞDEĞER kabul edilir 12

Müstahzardaki etkin maddenin kimyasal olarak aynı çekirdek olmakla birlikte, farklı türevler, farklı tuzlar, farklı dozaj şekilleri veya farklı dozlarda içeren ilaçlar FARMASÖTİK SEÇENEK (ALTERNATİF) kabul edilir 1 - Eritromisin etil süksinat –eritromisin stearat 2 - Tetrasiklin HCl ile tetrasiklin fosfat (farklı türev) (farklı tuz) 3 - Parasetamol tablet ile parasetamol kapsül 4 - Aspirin tb. 500 mg ile Aspirin Bebek çiğneme tb. 100 mg (farklı dozaj şekli) (farklı dozaj şekli-farklı doz) Kandaki EM çekirdeği derişimlerinin biyoeşdeğer olması kaydıyla 13

2 -İLAÇLARIN DAĞILIMI Kan dolaşımından hücreler arası alan ve/veya doku hücrelerine geçiş G dön eri üşü m lü İlacın plazmadan hücreler arası alana geçmesi özellikle kan akımı, kılcal damarların geçirgenliği, ilacın doku ve plazma proteinlerine bağlanma derecesi ve ilacın nispeten hidrofobik özelliğine bağlıdır 14

1 - Kan akımı Farklı doku ve organlarda kan akımı değişken 2 - Kılcal damarların geçirgenliği a) Kılcal damarların yapısı (Şekil 4 -5) Endotel hücreleri arasındaki yarıklar a. 1. ) BBB Şekil 4 Karaciğer b) İlacın yapısı Elektron dağılımı düzenli + elektrik yükü yok + hidrofobik = GEÇEBİLİR 3 - İlacın doku ve plazma proteinlerine bağlanma derecesi Geri dönüşümlü bağlanma dolaşımda daha uzun süre kalmayı sağlar Bağlanma genellikle albumine olur ve depo görevi görür Şekil 5 Beyin 15

DAĞILIM HACMİ A: Vucuttaki sıvı kompartmanları 1 - Plazma : (MA ve PP’ne bağlanma yüksek) 2 - Hücre Dışı (extraselüler sıvı) : (Hidrofil+MA küçük yarıklardan geçerek emilir ancak hücre içine giremez) 3 - Total vücut sıvısı : (Hidrofob+MA küçük yarıklardan geçerek emilir ve hücre içine de girer) 4 - Diğer: Fetüs B: Sanal dağılım hacmi (Daha sonra değinilecek) Toplam sıvı 42 L /70 kg *Hücre içi *Hücre dışı Hücreler arası Plazma 28 L 14 L 10 L 4 L Şekil 6 16

İLAÇLARIN PLAZMA PROTEİNLERİNE BAĞLANMAS A: Albuminin bağlama kapasitesi Zayıf bağlarla – 1 albumine 1 ilaç veya 1 albumine 1’den fazla ilaç (yüksek bağlanma) Zayıf asitler ve hidrofobik ilaçlara afinitesi yüksek Hidrofobik ve nötraller bağlanmaz B: İlaçlar arasında bağlanma bölgesi için yarışma Albumine yüksek afinitesi olan ilaçlar birlikte verildiğinde bağlanma bölgesi için yarışırlar Doz x Albunine bağlanma kapasitesi = YÜKSEK ve DÜŞÜK oluşuna göre 1. Grup I İlaçlar 2. Grup II İlaçlar Bağlı ilacın ayrılmasının klinik önemi 17

1. Grup I İlaçlar İlacın dozu albuminin bağlama kapasitesinden düşükse (Kullanılan çoğu ilaç) 2. Grup II İlaçlar İlacın dozu albuminin bağlama kapasitesinden yüksekse (İlacın çoğu serbest) Bağlı ilacın ayrılmasının klinik önemi İlaçları gruplandırmanın önemi Tolbutamid gibi I. Grup ilaçlar ile Sulfonamid antibiyotikleri gibi II. Grup ilaçlar birarda kullanıldığında ortaya çıkar Tek başına Tolbutamid (sülfanilüre yapısında ve pankreastan insülin salgılanmasını sağlıyor)’in bağlanma oranı %95 (%5 serbest) ken hiçbir farmakolojik etki gösterememektedir. Sulfonamid verildiğinde serbest Tolbutamid %100’e hızlı bir şekilde ulaşır ve hücreler arasındaki sıvıya geçerek yeni bir denge kons. oluştururur 18

İlac bölg a m n a l ğ a ın b esinde Grup I İlaç : Min Doz Grup II İlaç : Max Doz Grup I ve Grup II İlaç birlikte kullanıldığında Grup II verildiğinde Grup I ayrılıyor Şekil 7 19

C. Bağlı ilacın ayrılmasının Vd ile ilişkisi Etkin maddenin albuminden ayrılmasının Vd de yaratacağı etki ilacın terapötik indeksine bağlı Vd büyük serbest EM konsantrasyonunda oluşan etki önemsiz Vd küçük serbest EM konsantrasyonunda oluşan etki önemli 20

ka 3 -İLAÇLARIN ra METABOLIZASYONU g Pro-dru ciğ er Organizmadaki enzimler etkin maddeyi kimyasal biyotransformasyonlara uğratır ki, buna metabolizma (anabolizma+ katabolizma) denmektedir A. Metabolizmanın kinetiği 1. Birinci Derece Kinetik: İlaçların metabolik transformasyonunu enzimler katalize eder ve reaksiyonların pek çoğu Michaelis-Menten Kinetiğine uyarlar v= ilaç metabolizmasının hızı= Vmax [C] / Km +[C] << Km v = Vmax [C] / Km 2. Sıfırıncı Derece Kinetik: Aspirin , etanol gibi ilaçların kullanılan dozu çok yüksektir. Bu nedenle; Km << [C] v = Vmax [C] / [C] 21

A. İlaç Metabolizması reaksiyonları Böbreklerin hücre zarlarını geçerek distal tübüler tarafından geri emilen lipofilik ilaçları vücuttan yeterli derecede atmaları mümkün değildir. Bu nedenle yağda çözünen ilaçlar Faz I ve II adı verilen iki ana mekanizma ile önce karaciğerde metabolize edilmelidirler 1 - Faz I : lipofilik moleküller –OH veya –NH 2 gibi fonksiyonel gruplar kazandırarak yada fonksiyonel polar grupları ortaya çıkararak polar moleküllere çevirirler Faz I metabolizması ilaçların etkilerini arttırabilir, azaltabilir veya değiştirmeyebilir 22

2 - Faz II : Konjugasyon reaksiyonları meydana gelir. Faz I’in metaboliti yeterince polar ise böbreklerden atılabilir (istisnai durumlar sözkonusu) –OH, –NH 2 veya –COOH grubu içeren ilaçlar doğrudan Faz II’ye girebilirler. Yüksek derecede polar hale gelen ilaç konjugatları böbrekler veya safra yolu ile atılabilirler Bütün ilaçlar Faz I ve Faz II reaksiyonlarını sıralı geçirmezler. Faz II ile başlayıp sonradan Faz I’e uğrayabilir 23

4 -İLAÇLARIN ELIMINASYONU etkin madde vücuttan idrar, ter, tükürük, akciğerler, safra-feçes gibi atılım yoluyla uzaklaştırılır İlaçların böbrekler yoluyla atılımı 1. 2. 3. 4. Glomerüler Filtrasyon Proksimal tübüler sekresyon Distal tübüler geri emilim İlaç metabolizmasının rolü Şekil 8 Şekil 9 24

Farmakokinetik Parametreler Her etkin maddenin kendine özgü farmakokinetik parametresi vardır 1 - Metabolizma Hız Değişmezi 2 - Atılım Hız Değişmezi 3 - Uzaklaşma Hız Değişmezi 4 - Biyolojik Yarı Ömür 5 - Ortalama Yaşam Süresi 6 - Sanal Dağılım Hacmi 7 - Klirens 8 - Emilim Hız değişmezi 9 - Plazma Doruk Konsantrasyonu 10 - Plazma Doruk süresi 11 - Eğri Alında Kalan Alan 12 - Biyoyararlanım Katsayısı 13 - Michealis Hız Değişmezi 14 - Michealis Değişmezi 25

Zinc kom irleme part mod man eli Denetimli salım preparatı kr 0 veya kr 1 GİS ka Kan kd = km + kel Yükleme Dozu Uzaklaşma 26

1 - Metabolizma Hız Değişmezi (km) Metabolizma yolaklarının reaksiyonları paralel reaksiyonlar hız değişmezleri aritmetik olarak toplanır ve metabolizma genel hız değişmezini oluşturur: km = km 1+km 2+. . . +kmn 2 - Atılım Hız Değişmezi [Burada km, metabolizma reaksiyonlarının tümünü tanımlamaktadır] (kel) Değişik yolların her birinin hız değişmezleri paralel reaksiyonlar olması dolayısıyla toplanmaktadır kel = kel 1+kel 2+. . . +keln Gerek metabolizma ve gerekse atılım olayları da paraleldir. Dolayısıyla hız değişmezleri toplanarak uzaklaşma olayını oluştururlar. 27

ilim m e kd 3 - Uzaklaşma Hız Değişmezi (kd, β veya λ 1) [Cl Genel uzaklaşma hız değişmezi, olmaktadır. , kl =C l/V ire d ns ve V d, kd = km + kel san al d ağ ılım ha cm Burada kd, etkin maddenin plazmadan genel çıkışını, yani bütün atılım ve metabolizma yollarının tümünü kapsamaktadır. Birimi, zaman-1’ dir (genellikle saat-1 olarak kullanılır). Em ilim r be a ı ar a şm ve yl la r be o ve d ağıl ım b ittik ten son ra i] sad ece uza kla şm a kla a uz Şekil 10 t* Emilimin bittiği kabul edilir 28

4 - Biyolojik Yarı Ömür (t 1/2) Etkin maddenin yarısının organizmayı 'terk etmesi' için gereken süre t 1/2= ln 2 / kd = 0. 693/ kd Etkin maddelerin biyolojik yarı-ömürleri birkaç dakikadan 10 güne kadar değişmektedir (İstisnalar hariç) 29

5 - Ortalama Yaşam Süresi (Mean Residence Time ; MRT) Organizmaya verilmiş etkin madde moleküllerinin her biri organizmayı değişik zamanlarda terk eder. Bütün moleküllerin organizmada kaldıkları sürelerin ortalaması alınabilseydi, bu parametre ortaya çıkardı MRT iv = 1/ kd MRT iv = t 1/2 / ln 2 = t 1/2 / 0. 693 30

6 - Sanal Dağılım Hacmi (Vd) Tek kompartımanlı model için bütün vücut homojen bir kompartıman gibi düşünülmektedir Etkin maddeler organizmaya verildiklerinde bütün vücuda dağılırlar ve plazmada da belli bir derişim oluştururlar Şekil 11 Plazma haricindeki bölümlere de dağıldığı için çok yüksek değerler alabilir = sanal dağılım hacmi Vd ext = D / Co Yalnızca plazmada dağılıyorsa Vp = D / C o Şekil 12 31

7 - Klirens (Cl, arınma) Organizmadaki sıvıların, birim zamanda etkin maddeden arınmış hacmi (m. L. dk-1, L. saat-1) Uzaklaşma hızı (miktar. zaman-1) = d. A/dt = CI*C Cl = kd Vd Cl= DİV / AUC 0 ∞ Şekil 13 32

8) Emilim hız değişmezi (ka) İlaç şekilleri organizmaya emilmeli yollardan verildiğinde, emilim hız değişmezi ortaya çıkacaktır. İlaçlar büyük oranda oral yoldan verildiklerinden, bu parametre oral emilim hız değişmezi olarak rol oynayacaktır. Diğer emilmeli yolların da (rektal, transdermal, vajinal, İ. M. , nazal, v. b. ) kendilerine özgü emilim hız değişmezleri olması söz konusudur 33

9) Plazma doruk derişimi (Cmax) Plazmada izlenen en yüksek derişimdir. Oldukça önemli bir parametredir. Emilim hızının bir göstergesi olarak kabul edilir. Ayrıca biyoyararlanımda da değerlendirilir. İki tane Cmax söz konusudur: 1) Deneysel Cmax : Deneysel verilerden elde edilen en yüksek değerdir (Resmi otoriteler bunu kabul ederler. Ancak bu, farmakokinetik deneyin iyi tasarlanmış olmasını gerektirir. Eğer deneysel noktalar arasında çok aralıklar varsa, gerçek Cmax iki nokta arasında kalabilir) Şekil 14 34

2) Kestirim Cmax: Farmakokinetik modelleme sonrasında elde edilen denklemden bulunan Cmax 'tır. Dikkatli şekilde yapılırsa, daha tutarlı bir sonuç vermesi beklenir. Cmax, doğal olarak alınan dozun bir fonksiyonu olup, doğrusal farmakokinetiğe uyan ilaçlar için doza paralel olarak değişir. Dolayısıyla doza bağımlı bir farmakokinetik parametredir 35

10) Plazma doruk süresi (tmax) Plazma seviyesinin Cmax'a çıkabilmesi için gerekli olan süre kalitatif bir biyoyararlanım parametresidir. Bunun nedeni, tmax'ın kolay saptanamamasıdır Değeri, çoğu oral ilaç için 2 -4 saat dolaylarında olmakla beraber, deneklerarası varyansı yüksektir İlaçla beraber alınan besin miktarı ve türü bu değeri etkilemektedir Emilme hızıyla ters orantılı bir parametredir 36

11 - Eğri altında kalan (AUC, E AA) Plazma derişim-zaman eğrisinin (plazma profilinin) altında kalandır. İki tane alan sözkonusudur: 1) Sıfırdan sonsuza alan (AUC ): Eğri altındaki tüm alandır 0 ∞ 2) Son deneysel noktaya kadar olan alan (AUC^j; (AUC): 0 n last Son deneysel noktaya kadar olan alandır. Güvenilir olabilmesi için değeri, AUC'nin en az % 80'i olmalıdır. 0 ∞ AUC hesa 1 - İntegral Yöntemi 2 - Trapez Yöntemi (yamuk yöntemi) a) Doğrusal Trapez Yöntemi b) Logaritmik Trapez Yöntemi plam a yö ntem leri 37

12 - Biyoyararlanım katsayısı (F x F*) Buradaki birinci F, emilimli yoldan verilmiş etkin maddenin emilme oranını ve F*'da, emilmiş olan etkin maddenin karaciğerdeki ilk geçiş oranını gösterir. Bu ikisinin çarpımına biyoyararlanım katsayısı denmektedir. Değerinin bulunabilmesi ancak kıyaslamalı farmakokinetik çalışmalarla yapılabilir. 38

13 - Michaelis hız değişmezi (Nonlineer farmakokinetik, Vm) Doğrusal farmakokinetiğe uymayan etkin maddelerin organizmadan en yüksek uzaklaşma hızını gösterir 14 - Michaelis değişmezi (Nonlineer farmakokinetik, Km) Doğrusal farmakokinetiğe uymayan bir etkin maddenin, sistem en yüksek hızın yarısındayken, ortamdaki derişimini gösterir. Önemli bir parametredir. Farmakokinetik parametrelerin bazıları, veriliş yoluna da bağlıdır. Örneğin bir etkin madde oral, rektal, İ. M. veya transdermal yoldan verildiğinde, bütün bu yollarda emilim olayları söz konusu olmakla beraber, her bir yolu tanımlayan emilim hız değişmezleri farklı olacaktır. Ayrıca biyoyararlanım katsayısı, formülasyona bağlı olabilir. Buna karşılık uzaklaşma hız değişmezi veya sanal dağılım hacmi, veriliş yolundan bağımsız olup, hep aynı kalacaktır 39

FARMAKOKİNETİK MODELLEME 40

1. Doğrusal Farmakokinetik 2. Doğrusal Olmayan Farmakokinetik 41

1. Doğrusal Farmakokinetik Etkin maddelerin alınan dozları ile elde edilen kan düzeyleri arasında doğrusal bir ilişki vardır Doğrusal farmakokinetiğe uyan ilaçların kan düzeyleri birinci dereceden kinetiğe uymaktadır d. C/dt = -kd * C C = C 0 * e –kd t 1. Derece kinetikte salım hızı =kr 1 = kd / kr 1 * Cted * Vd 42

Şekil 14 43

2. Doğrusal Olmayan Farmakokinetik Etkin maddelerin alınan dozları ile elde edilen kan düzeyleri arasında doğrusal bir ilişki yoktur Artan dozlara oranla, daha da fazla artan kan düzeyi elde edilecektir Dolayısıyla bu maddelerle zehirlenmeler de daha kolay ve de tehlikeli olacaktır Nonlineer davranış gösteren etkin maddeler düşük dozlarda doğrusal farmakokinetiğe uyar görünümdedir Yani, doz ile kan düzeyleri arasında sanal bir paralellik vardır 44

Nonlineer davranışın nedenleri: Bu etkin maddeleri metabolize eden enzim sistemlerinin genellikle kapasitesi sınırlıdır. Yüksek miktarda organizmaya yükleme yapıldığında, bu sistemlerin kapasiteleri dolmakta ve artan miktarlarda daha fazla metabolizma olamamaktadır Doğrusal farmakokinetiğe uymayan ilaçların kan düzeyleri Michaelis-Menten kinetiğine uymaktadır 45

inetiğ k n e t n e M s li Michae i Etanol, difenilhidantoin, bazı B vitaminleri, papaverin, metilen mavisi vs. 46

Şekil 15 47

Şekil 16 48

KİNETİK DAVRANIŞLAR Etkin madde ve ilaçların organizmadaki davranışlarını anlamada Kompartıman modelleme başarıyla kullanılmıştır • Dozaj Rejimi Saptanmasında • Plazma Seviyeleri • Farmakodinamik Ve Toksik Etkiler Arasında İlişki Kurmada faydalanılmaktadır Etkin madde çeşitli organizmaya verilebilir. yollardan 1 - İntravenöz enjeksiyon (İV bolus) 2 - İntravenöz infüzyon (İV infusion) 3 - Emilmeli yollar (oral, kas içi-İM, rektal, vajinal, transdermal, nazal, v. b. ) Şekil 17 A- Tek Kompartımanlı Model B- Çift Kompartımanlı Model C- Üç veya Daha Fazla Kompartımanlı Model 49

Şekil 18 Şekil 19 50

Şekil 20 51

Şekil 21 52

A-Tek Kompartımanlı Model En basit model Bu sisteme uyan etkin maddeler verildiğinde organizma, tek kompartımanlı bir davranış gösterir. Etkin maddenin plazma derişimi, kompartımanın derişimini temsil eder Şekil 22 53

Tek Kompartımanlı Model 1. İlaç dolaşım sıvıları ile yalnızca merkezi kompartmana dağılır (örn: penisilin, sefalosporin) 2. İlaç dolaşım sıvıları ile merkezi kompartmana ve periferik kompartmanlara dağılır. PK daki EM derişimi göz ardı edilebilecek kadar düşüktür (örn: aminoglikozitler) 3. İlaç periferik kompartmanlara ciddi bir oranda dağılır. Bu durum göz ardı edilerek tek kompartman gibi değerlendirildiğinde oluşacak hata kabul sınırları arasında olmaktadır (örn: teofilin) 54

Tek kompartmanlı modelin karakteristik özellikleri 1. Etkin maddenin alımının ardından farklı doku ve organlardaki EM konsantrasyonu hemen dengeye ulaşır İntr ave 2. Farklı dokularda EM konsantrasyonunda farklılık gözlenebilir 3. Denge durumunun ardından kandaki EM konsantrasyonundaki (saptama yapılan) değişiklikler diğer dokulardaki EM konsantrasyonundaki (saptama yapılamayan) değişiklikleri yansıtır nöz enj eks iyon Şekil 23 55

Extravasküler uygulama B-Çift Kompartımanlı Model Şekil 24 İntravenöz enjeksiyon EM organizmada iki ayrı bölgede yoğunlaşmıştır v merkezi kompartıman v periferik kompartıman Şekil 25 56

Şekil 27 57

Şekil 26 Üç çeşit çift kompartımanlı model söz konusudur: 1 - Sadece merkezden uzaklaşma olan model 2 - Sadece periferden uzaklaşma olan model 3 - Hem merkezden, hem de periferden uzaklaşma olan model 58

C-Çok Kompartımanlı Model Birçok etkin madde, ikiden fazla kompartıman modeline uymaktadır. Bunlar arasında, digoksin, diazepam, C vitamini ve K vitamini gibi çok kullanılanlar vardır. Bu etkin maddelerin farmakokinetiği çalışılıp, literatürde yayınlanmıştır. Doğal olarak, daha karmaşık matematik denklemler sözkonusudur 59

Gerçekleşen reaksiyonlar; q Sıfırıncı derece q Birinci derece q İkinci derece q Üçüncü derece q Geri dönüşümlü q Paralel q Ardışık 60

Kinetik Modelleme § § § § § Sıfırıncı derece Birinci derece Higuchi modeli Hixson-Crowell modeli Korsmeyer-Peppas modeli Baker-Lonsdale modeli Weibull modeli Hopfenberg modeli Gompertz modeli Regresyon modeli o Doğrusal birinci derece regresyon modeli o Kuadratik modeli ya da ikinci dereceden regresyon model o Doğrusal olmayan regresyon modeli §Benzerllik faktörünün kullanıldığı modellerden bağımsız yaklaşım 61

Kay. NAKLAR 62