Antistaminici nellallergia e in altre patologie Antistaminici Giuseppe

Antistaminici nell’allergia e in altre patologie Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

Istamina -Imidazoliletilamina Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

I 4 recettori dell’istamina sono recettori di tipo 2 Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Distribuzione tessutale dei 4 recettori dell’istamina Recettore H 1 H 2 H 3 H 4 Localizzazione (funzione) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

Anno 2000 recettore H 4 Elevata omologia con H 3 Localizzazione: cellule sistema immunitario Potenziale utilizzo di antagonisti come antiinfiammatori Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5

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diacilglicerolo H 1 attivazione fosfolipasi C Ca++ inositolo 1, 4, 5 trifosfato H 2 attivazione adenilato ciclasi attivazione protein chinasi C Traslocazione della pompa protonica dal compartimento intracellulare alla membrana (stomaco) c. AMP Antistaminici Attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (cuore) Ipereccitabilità neuronale (cervello) Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

H 3 inibizione adenilato ciclasi c. AMP H 4 Inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (neuroni) simile a H 3 trasduce tramite Gi Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

Istamina v presente in numerose cellule; le cellule con un più alto contenuto di istamina sono: § mastociti § ECL (enterochromaffin-like) gastriche § neurolipomastociti (mastociti di secondo tipo) § neuroni (neurotrasmettitore modulatorio) § alcune cellule degli endoteli capillari v Presente in tutti i tessuti, particolarmente in quelli ricchi di mastociti: cute, mucosa gastrointestinale e bronchiale Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

Meccanismi capaci di attivare il rilascio di istamina v Immunologici (rilascio dipendente dall’interazione dell’antigene con l’Ig. E) v Farmacologici § morfina § tubocurarina § agonisti muscarinici e alfa-adrenergici § reserpina § mezzi di contrasto § vancomicina (red-man syndrome) v Mezzi fisici Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Meccanismi capaci di inibire il rilascio di istamina v agonisti -adrenergici v PGE 2 v istamina Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

Istamina effetti principali L’iniezione intradermica causa la “triplice risposta di Lewis” 1) arrossamento (per vasodilatazione diretta) 2) eritema diffuso (per attivazione assonica) 3) gonfiore (per aumento della permeabilità) Dolore e prurito In fisiopatologia contribuisce alla risposta allergica immediata (515 min) § ipotensione, aumentata permeabilità capillare ed edema § broncocostrizione Mentre l’istamina lega tutti i recettori (H 1 con maggiore affinità), alcuni farmaci stimolano o bloccano selettivamente i diversi recettori Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 13

Istamina effetti cardiovascolari Contrazione di arterie e vene di grosso calibro (H 1 della muscolatura liscia vasale) Vasodilatazione del microcircolo (H 1 endoteliali e H 2 della muscolatura liscia vasale) Aumento della permeabilità capillare (H 1 endoteliali) pressione arteriosa Effetti sul cuore Ø Diretti: inotropoismo (H 1 e H 2); cronotropismo (H 2); tempo di conduzione AV (H 1) Ø Indiretti: inotropismo cronotropismo (in risposta alla caduta pressoria) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14

Istamina effetti cardiovascolari Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 15

SHOCK da ISTAMINA Componenti cardiovascolari § Vasodilatazione – aumento della permeabilità capillare § Caduta della pressione § Diminuzione del volume ematico, del ritorno venoso e della gittata § Collasso cardiocircolatorio Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16

Altri effetti dell’istamina • Muscolatura liscia extravascolare – contrazione della muscolatura liscia bronchiale (H 1) – contrazione della muscolatura liscia GI (H 1) • Aumento della secrezione gastrica (H 2) • Aumento della secrezione bronchiale, nasale, intestinale, lacrimale, salivare (H 1) • SNC: aumento dello stato di veglia (H 1) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

Usi clinici dell’istamina (storico) Esclusivamente diagnostici Ø Test di funzionalità polmonare (stimolazione di iperreattività bronchiale)(usato raramente) Ø Valutazione della secrezione acida gastrica (sostituita dalla pentagastrina) Ø Diagnosi di feocromocitoma (sostituita da metodi basati sulla valutazione dei livelli ematici di catecolamine e dei loro metaboliti) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 18

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Di solito gli anti-H 1 Anelli arilici o metili eteroarilici sono etilendiammine sostituite O N C etanolamine difenidramina etilendiammine pirilamina, antazolina alchilamine clorfeniramina Esistono anche anti-H 1 piperazinici (ciclizina, cetirizina), piperidinici (terfenadina, fexofenadina, desloratadina, loratadina), fenotiazinici (prometazina) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

Evoluzione degli antistaminici orali Primo farmaco antistaminico descritto da Bovet (N. P. 1957) Istituto Pasteur, Parigi anni ‘ 30 Primo antistaminico usato nell’uomo brevettato in Francia nel 1941 dalla Rhone Poulenc Prima generazione Seconda generazione Nuovi <1970 1980 -90 1990 -2000 Cetirizina 1987 Ebastina 1992 Idrossizina Difenidramina Clorfeniramina Terfenadina 1979 Loratadina 1987 Fexofenadina 1995 2000+ Desloratadina 2002 Levocetirizina 2002 Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21

antistamici H 1 1° generazione (classici)(prometazina, difenidramina, ciclizina) Sono in grado di agire anche come antagonisti dei recettori M, M ed anche -adrenergici e 5 -HT Esplicano marcati effetti centrali sedanti Alcuni hanno una buona attività anestetica locale 2° generazione Basse concentrazioni nel SNC sedazione minore (cetirizina, levocetirizina) o assente (desloratadina, fexofenadina, loratadina) Selettivi per i recettori H 1 Alcuni composti sono potenzialmente cardiotossici Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 22

antistaminici H 1 farmacocinetica differenze prima/seconda generazione Sono ben assorbiti per os Prima generazione (etanolamine, etilendiamine, alchilamine, fenotiazine) ha emivita breve: circa 6 ore Seconda generazione più lunga Sono eliminati per via urinaria, dopo metabolismo epatico, tranne: loratadina e cetirizina (immodificate per via renale) fexofenadina (immodificata per via biliare) La maggior parte dei composti agiscono da induttori enzimatici Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 23

Farmacocinetica degli antistaminici di seconda generazione Emivita (h) Tmax (h) Vol. Dist. (l/kg) Desloratadina 27 1 -3 49* Fexofenadina 11 -15 1 -3 5. 6 Cetirizina 10 1 0. 4 Levocetirizina 8 1 0. 4 Loratadina 8 1 120* Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

Antistaminici: caratteristiche farmacologiche associate a penetrazione nel SNC e sonnolenza IL SISTEMA NEURONALE ISTAMINERGICO PROIETTA DALL’IPOTALAMO POSTERIORE A QUASI TUTTE LE AREE CORTICALI Ciclo sonno-veglia Memoria e apprendimento Assunzione di cibo Funzioni vestibolari , … Anti-H 1 Lipofilia Ionizzazione Trasportatori di Influsso: OATP, OCT, MCT, RST, … Trasportatori di Efflusso : P-gp, MRPs, OAT, … Simons. N Engl J Med. 2004 ; 351: 2203.

Antistaminici: complessità dei meccanismi di penetrazione nel SNC Anti-H 1 di 1 agenerazione: non sono substrato della Pgp Tutti gli antistaminici sono lipofilici (seconda generazione di più) Anti-H 1 Lipofilicità Ionizzazione Trasportatori di Influsso: OATP, OCT, MCT, RST, … Trasportatori di Efflusso : P-gp, MRPs, OATPs, Anti-H 1 di 2 a generazione: OAT, … (desloratadina, loratadina fexofenadina, cetirizina) sono substrato P-gp Simons REF, NEJM 2004 ; 351 : 2203 -17 Chen et al. Drug Metab Dispos 2003

Antistaminici: complessità dei meccanismi di penetrazione nel SNC MECCANISMI DI BASSA CONCENTRAZIONE CEREBRALE DELLA DESLORATADINA LIPOFILIA buona: discreta penetrazione cerebrale Basso uptake: Trasportatore sconosciuto Alto efflusso via P-gp Anti-H 1 Lipofilicità Ionizzazione Trasportatori di Influsso: OATP, OCT, MCT, RST, … Trasportatori di Efflusso : P-gp, MRPs, OAT, … Simons REF, NEJM 2004 ; 351 : 2203 -17 Chen et al. Drug Metab Dispos 2003

Meccanismi di penetrazione nel SNC diversità tra gli antistaminici di seconda generazione q Cetirizina, levocetirizina e fexofenadina sono molecole idrofile a bassa penetrazione cerebrale (Zwitterioni, a carica sia positiva che negativa). Ciò nonostante, esse mostrano uno scarso efflusso attraverso la via P-gp e raggiungono una certa concentrazione nel SNC q Desloratadina, molecola altamente lipofila, ha una bassa concentrazione nel SNC grazie a un efficiente efflusso via P-gp che ne impedisce l’uptake Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28

Antistaminici di seconda generazione: aumento della sonnolenza vs placebo Farmaco Riportato aumento di sonnolenza vs placebo* Desloratadina No Levocetirizina Sì Fexofenadina No Loratadina No Cetirizina Sì Ebastina Sì Mizolastina Sì Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29

Antistaminici di seconda generazione interazione con farmaci e cibo Interazione potenziale Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina P-gp – NR +++ Eritromicina (+) NR ++ Ketoconazolo (+) NR ++ Intervallo QTc – Alcool – + – Cibo – – +* Antistaminici – P-gp = P-glicoproteina; NR = non riportato. *La somministrazione di antiacidi riduce la biodisponibilità di fexofenadina. Fonte: schede tecniche, at: http: //emc. medicines. org. uk Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

Recettore H 1 per l’istamina: un sottotipo importante nella reazione allergica rilascio di citochine secrezione di muco H 1 contrazione muscolo liscio H 1 H 3 fibre afferenti reclutamento e attivazione eosinofili H 1 H 4 VCAM-1 e P-selectina H 3 H 1 fibre simpatiche Istamina H 1 H 4 Edema Vasodilatazione H 4 H 1 mastociti LTB 4 macrofagi e attivazione APC Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

Sottotipi di recettori istaminici coinvolti nella risposta allergica Degranulazione del mastocita H 1 R REAZIONE INFIAMMATORIA Istamina H 4 R H 3 R tono simpatico rilascio noradrenalina Inibizione liberazione istamina De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26: 462.

Sottotipi di recettori istaminici coinvolti nella risposta allergica Degranulazione del mastocita Anti-H 1 H 1 R Blocco Istamina Nessun effetto Antagonisti duplici anti-H 1/H 4 = antistaminici di terza generazione? H 4 R H 3 R REAZIONE INFIAMMATORIA tono simpatico rilascio noradrenalina Inibizione liberazione istamina De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26: 462.

Affinità di legame degli antistaminici per il recettore H 1 umano ricombinante Anti-H 1 Ki (n. M) Affinità Relativa Desloratadina 0. 9 194. 4 Carebastina 10 17. 5 Mizolastina 22 8. 0 Terfenadina 40 4. 4 Cetirizina 47 3. 7 Ebastina 52 3. 4 Loratadina 138 1. 2 Fexofenadina 175 1. 0 Anthes et al. Eur J Pharmacol. 2002; 449: 229. Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 34

Proprietà degli antistaminici di seconda generazione PRINCIPIO ATTIVO RIPORTATO AUMENTO DI SONNOLENZA VS PLACEBO POTENZIALE DI INTERAZIONE CON FARMACI POTENZIALE DI INTERAZIONE CON CIBO Desloratadina No No No Levocetirizina Sì No No Fexofenadina No Sì Sì Loratadina No Sì No Cetirizina Sì No No Ebastina Sì Sì No Mizolastina Sì Sì No Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 35

Anti-istaminici anti-H 1 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bloccano competitivamente i recettori H 1 Riducono la risposta locale all’istamina incluso il broncospasmo indotto da istamina (non efficaci nel broncospasmo associato all’anafilassi) Antagonizzano la vasodilatazione da istamina Hanno una blanda azione antinfiammatoria Inibiscono la contrazione della muscolatura liscia GI Alcuni (difenidramina) hanno una buona attività anestetica locale Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

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Principali usi clinici degli antistaminici Reazioni allergiche Ø riniti (topico e sistemico) e congiuntiviti (topico) Ø orticaria (sistemico) Ø dermatite atopica Ø punture d’insetto (seconda scelta) Ø ipersensibilità ai farmaci Ø angioedema (non severo) INATTIVI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 38

Principali usi clinici degli antistaminici Ø Come antiemetici (seconda scelta rispetto agli anticolinergici) nella prevenzione delle cinetosi o altre cause di nausea, specialmente quelle associate a vertigini (labirintite): fenotiazine e piperazine di 1° generazione (ciclizina, clorfeniramina) Ø Come blandi sedativi e ipnoinducenti (fenotiazine ed etanolamine) Ø Per revertare gli effetti extrapiramidali degli antagonisti dopaminergici (difenidramina ed altre etanolamine con potente attività anticolinergica) Ø Morbo di Parkinson (difenidramina ed altre etanolamine con potente attività anticolinergica) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

Principali effetti avversi degli antistaminici da riferirsi in massima parte alla prima generazione Ø sedazione (potenziata da altri deprimenti del SNC) Ø nella intossicazione (bambini) eccitazione centrale Øsecchezza del cavo orale, tosse, ritenzione urinaria Øcontroindicati in pazienti con glaucoma ed iperplasia prostatica (no seconda generazione) Ø perdita di appetito, nausea, disturbi gastrointestinali Ø ipersensibilità (relativamente frequente in seguito a somministrazione topica) Ø aritmie (solo astemizolo e terfenadina) Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

fexofenadina Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

fexofenadina Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

Farmaci antistaminici: sintomi del sovradosaggio 1° generazione Sintomi periferici (anticolinergici: midriasi, tachicardia, febbre) Sintomi centrali (coma, convulsioni) 2° generazione Possibili aritmie Antistaminici Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

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