21 Judith Wolf Judith K K Wolf MD

卵巢癌的治疗 21世纪及展望 Judith Wolf Judith K. K. Wolf, MD Professor • Department of Gynecologic Oncology • University Professor of Texas M. D. Anderson Cancer Center • Houston, TX Gynecologic Oncology

卵巢癌: 2010年 • 一生罹患卵巢癌的风险： 1/71 1 • 5年生存率(不同诊断年份)2 – 1990 -1992 42. 5% – 1993 -1995 43. 5% – 1996 -2003 45% • 统计学上：死亡率没有变化，但5年生存 率统计学上有显著提高。 1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. http: //seer. cancer. gov/statfacts/html/ovary. html. Accessed April 22, 2007. 2. http: //seer. cancer. gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary. pdf. Accessed April 22, 2007.

卵巢癌 FIGO 分期系统 分期 描述 发生率 生存率 I 局限于卵巢 20% 73% II 局限于盆腔 5% 45% III 局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 Jelic S, et al. Program and abstracts of the 27 th Congress of the European Society for Medical Oncology; 2002; Nice, France. Mocharnuk R. Medscape Web site. http: //www. medscape. com/viewarticle/444134. Accessed May 2, 2007. 17% <5% FIGO = 国际妇产科联盟

化疗 • 目前美国标准的一线化疗为：卡铂, AUC 6 到 7. 5, 紫杉醇 175 mg/m 2 ，每 21天用药， 重复6疗程 • 近几十年来几项研究的结果 – GOG 1111 和 OV 102研究 – 紫杉醇/顺铂 vs 环鳞酰胺/顺铂 – GOG 1583 和 AGO OVAR-34研究 – 卡铂替换 顺铂 1. Mc. Guire WP, et al. N Engl J Med. 1996; 334(1): 1 -6. 2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(9): 699 -708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(17): 3194 -3200. 4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003; 95(17): 1320 -1329. GOG = Gynecologic Oncology Group AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie

卵巢癌一线治疗中紫杉醇给药方案 中位 PFS (月) 中位 OS (月) 顺铂 75 mg/m 2 紫杉醇 135 mg/m 2 (24 h) 19. 4 48. 8 卡铂 AUC 7. 5 紫杉醇 175 mg/m 2 (3 h) * 20. 7 56. 7 研究 入组患者 GOG 1581 792例 III 期满意 减灭术后 患者 798例 IIB-IV期 患者 顺铂 75 mg/m 2 紫杉醇 185 mg/m 2 (24 h) 19. 1 44. 1 卡铂AUC 6 紫杉醇185 mg/m 2 (3 h) 17. 2 43. 3 HR = 1. 050 (95% CI) HR =1. 045 (95% CI) AGO 2 方案 * 疾病进展的相对危险度为 0. 88 (95% CI) 疾病死亡的相对危险度为 0. 86 (95% CI) HR =0. 86 (99% CI) 顺铂联合化疗组毒性反应更大 1. Bookman MA, et al. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13(s 2): 149– 155. 2. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003; 95(17): 1320 -1329. AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie CI = 可信区间 GOG = 妇科肿瘤组 HR = 比值比; OS = 总生存时间 PFS = 无进展生存时间

GOG 0182 -ICON 5: 总生存时间 生 存 的 患 者 比 例 Median OS and HR (95% CI) 40. 0 40. 4 42. 8 39. 1 40. 2 1. 000 0. 978 0. 972 1. 068 1. 035 (0. 838 -1. 141) (0. 832 -1. 136) (0. 918 -1. 244) (0. 888 -1. 206) 随机化分组后的时间（月） Bookman MA. J Clin Oncol. 2006; 24(18 S): Abstract 5002. C = 卡铂 D = 脂质体阿霉素 G = 吉西他宾 P = 紫杉醇; 0 S = 总生存时间 T = 吉西他宾

传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 无进展生存时间 无进展生存的患者比例 Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506. 1. 0 0. 9 剂量密集型TC 传统TC 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 0 6 12 18 24 30 36 随机化入组后的时间（月） n 进展 中位PFS, 月 319 200 17. 2 �量密集TC 312 160 28. 0 治� ��TC 42 48 54 P值 HR 95 %CI . 0015 0. 714 0. 581 -0. 879

卵巢癌缓解患者的随访选择 • 二探手术 • 体格检查 – 包括盆腔检查 • CA-125 • 影像学 – CT 扫描 – MRI? – PET 扫描? CT = computed tomography MRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography

卵巢癌何�复�? 患者人群 研究 �意减��后的III期 GOG 114 治� IV 卡� & 紫杉醇, IP �� 无�展生 存 28 月 GOG 172 IV 紫杉醇, IP �� & 紫杉醇 24 月 GOG 158 IV 紫杉醇 & 卡� 21 月 GOG 114 IV 紫杉醇 & �� 22 月 GOG 158 IV 紫杉醇 & �� 19 月 GOG 172 IV 紫杉醇 & �� 18 月 GOG 111 IV 紫杉醇 & �� 18 月 GOG 162 IV 紫杉醇 �� 12 月 GOG 152 IV 紫杉醇 �� 11 月 IC-IV期 SCOTROC 多西他塞 卡� 15 月 IC-IV期 SCOTROC 紫杉醇 卡� 15 月 所有 III & IV期 GOG 182 IV 紫杉醇/卡� x 8 16 月 非�意减�的III/IV期 Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel; GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = intraperitoneal; Pac = paclitaxel

无铂间期对于反应率的影响 �二���化�的反�率（%） 无��期 (月) Markman 0 -6 7 -12 13 -18 19 -24 >24 27% Gore 17% 33% 27% 59% 57% Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991; 9(3): 389 -393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990; 36: 207 -211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989; 59: 650 -653. 非��治� Blackledge 10% 15% 29% 20% 63% 30% 94% 30%

ICON 4 反应率 (差异为 12%; 95% CI -0. 1% - 24%; p=0. 06) Parmar MK, et al. Lancet. 2003; 361: 2099 -2106. CR = 完全缓解; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解;

ICON 4: 总生存时间 Hazard ratio = 0. 82 (95% CI 0. 69 - 0. 97; p = 0. 023) 2年时的绝对差异 = 7% (50% to 57%; 95% CI 1% to 12%) 1. 0 生存患者的比例 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 Pac-Plat 0. 1 0. 0 0 有风险的患者 紫杉醇-铂类 392 410 铂类 1 2 3 4 从随机化入组开始计算的时间（年） 306 295 Parmar MK, et al. Lancet. 2003; 361: 2099 -2106. 167 150 96 68 43 33 ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group; Pac = paclitaxel; Plat = platinum

AGO OVAR 2. 5 有效性结果: 总生存时间 1. 0 中位 = 18. 0 个月 死亡: 18. 5% 生存的患者比例 0. 9 0. 8 吉西他滨组 (N=178) 卡�� (N=178) 0. 7 0. 6 Log-rank p-value = 0. 7349 0. 5 未�整 HR = 0. 96 (0. 75 to 1. 23) 0. 4 ��整* HR = 0. 92 (0. 72 to 1. 16) 中位 = 17. 3 mo 死亡: 22. 5% 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 * 根据无�展生存�期、�瘤大小、患者一般状��整 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 4699 -4707. AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡� 54 60

卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存 作者 年代 患者 Janicke 1992 Segna 1993 Zang 2000 Gadducci 2000 Eisenkop 2000 Munkarah 2001 Scarabelli 2001 Tay 2002 30 100 60 30 114 25 148 46 �数/范� 553 中位生 存�� 月 16 16. 6 13 21 16. 8 26 13 -26 �展� 期 月 <12 <12 <17. 5 <12 <24 <12 中位生 存�� 月 8 8 15 25 42 12 6 6 -42 �展� 期 月 >12 >12 >17. 5 >36 >24 12 -24 >24 中位生存� � 月 (P) 29 (0. 002) 22. 9 (0. 007) 12 (0. 02) 25 (0. 04) 56. 8 (0. 005) 57 (NS) 32 (0. 001) 39 (0. 001) TTP = �展�期

无铂间期对反应率的影响 �二���化�的反�率（%） 无��期 (月) Markman 0 -6 7 -12 13 -18 19 -24 >24 27% Gore 17% 33% 27% 59% 57% Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991; 9(3): 389 -393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990; 36: 207 -211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989; 59: 650 -653. 非铂类治疗 Blackledge 10% 15% 29% 20% 63% 30% 94% 30%

GOG 近期对铂类耐药卵巢癌 的II期研究 研究 126 -K 126 -L 126 -M 126 -N 药物 奥沙立铂 吉西他滨/顺铂 Ixabepilone 紫杉醇周疗 126 -O 126 -P 126 -Q 126 -R Triapine-顺铂 紫杉醇 & Celecoxib 培美曲塞 Abraxane Bookman MA. Semin Oncol 2002; 29(suppl 1): 20 -31. 有效率/评价 1/25 (4%) 无活性 9/57 (16%) 中度活性 7/50 (14%) 中度活性 10/48 (21%) 活性 (紫杉醇化疗后) 不可行 提前终止 10/48 (21%) 活性 正在患者入组阶段 CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplatin) GOG = gynecologic oncology group

GOG 的经验 • GOG 160: Trastuzumab • GOG 170 人白介素-12 (170 B) Gefitinib (170 C) Bevacizumab (170 D) Imatinib (170 E) Bay 43 -9006 (170 F) Lapatinib (170 G) Vorinostat (170 H) Temsirolimus (170 I) Enzastaurin (170 J) Mifepristone (170 K) 无足�活性 下��尚早 有活性 GOG正在�行的 II期研究 GOG = Gynecologic Oncology Group

卵巢癌��性治�中抗血管生成�物 �物 配体�合: �伐�抗 VEGF-Trap 受体�合: Volociximab IMC-1121 B 受体酪氨酸激酶抑制�: Valatanib Sunitinib AMG-706 Sorafenib 非受体激酶抑制�: Temsirolimus, everolimus Enzastaurin Dasatinib 靶点 VEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和 -2 5 1 integrin VEGFR-2 VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit PDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3 VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit Raf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- m. TOR PKC- Src 激酶 EGFR = 表皮因子生�受体; Mab = �克隆抗 体; m. TOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生�因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生�因子

以VEGF为靶点的药物 通路 抗-VEGF 抗 体 VEGF 可溶性 VEGFRs (�伐�抗) (VEGF-TRAP) 抗-VEGFR 抗体 P P VEGFR-1 P P VEGFR-2 内皮�胞 Podar K, et al. Blood. 2005; 105(4): 1383 -1395. P P 小分子抑制� VEGF = 血管内皮生�因子 VEGFR = VEGF受体

贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究 Cannistra 2007 Burger 2007 Garcia 2008 44 62 70 2= 52% 3= 48% 1= 34% 2 = 66% Median = 2 Range 1 -3 16% (PRs) 18% (PRs) 3% (CRs) 24% (PRs) 胃�道穿孔 11% 0% 6% �脉血栓栓塞 7% 0% 4% 死亡 7% 0% 4% 患者人数 先前用�的 化�方案数 有效率 Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(33): 5180 -5186. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(33): 5165 -5171. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(1): 76 -82. CR = 完全反� GI = 胃�道 PR = 部分反�

贝伐单抗用于卵巢癌治疗的 胃肠道穿孔情况 研究 胃�道穿孔 Burger (GOG 170 D) 0/62 (0) Garcia (ASCO 2005) 2/29 (6. 9) Cannistra (ASCO 2006) 5/44 (11. 4) Wright (ASCO 2006) 4/62 (6. 5) Friberg (ASCO 2006) 2/13 (15. 4) Monk (Gyn Oncol 2006) 1/32 (3. 1) Wright (Cancer 2006) 2/23 (8. 7) Bidus (Gyn Oncol 2006) 0/3 (0) Penson (ASCO 2006) 0/30 共计 16/298 (5. 4%) Han E, et al. Gynecol Oncol. 2007; 105(1): 3 -6. GI = 胃�道

NCI 已注册的 II期临床实验: 其他抗血管生成药物 方案 �物 GOG 170 -J Enzastaurin (TKI) NCT 00391118 化� +/[Enzastaurin Enzastaurin] GOG 170 -E 靶点 PKC -b Imatinib (TKI) PDGF-R NCT 00516841 Volociximab (MAb) 5 1 Integrin NCT 00479817 AMG 386 (Peptibody) Angiopoietins NCT 00039585 研究��人 Status Usha �停 (未列出) �行中 Schilder Kohn 完成 多人 �行中 (未列出) �行中 CT = chemotherapy; GOG = gynecologic oncology group; EGFR = 表皮生�因子受体; Mab = �克隆抗体; PDGF-R = 血小板源性生�因子受体; PKC-b = 蛋 白激酶 C-beta; TKI = 酪氨酸激酶抑制�