Um novo step no tratamento da asma Cenrio

Um novo step no tratamento da asma Cenário atual da asma na infância e necessidades não atendidas Prof. Dr. Joaquim Carlos Rodrigues Unidade de Pneumologia

Investigações epidemiológicas sobre a prevalência de asma v Prevalência média mundial (ISAAC III): Escolares (6 -7 anos): 11, 6 % (2, 4 – 37, 6%) Adolescentes(13 -14 anos): 13, 7% (1, 5 - 32, 6%) Brasil: v Prevalência de sintomas de asma em crianças escolares : 23, 2% (Estudo PENSE) v Asma grave: 5 - 10% das crianças com asma / alto custo The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC ii) Lancet, v. 351, n. 9111, p. 1225 -1232, Apr 1998. Lai CKW. Thorax 2009 Barreto LM. Rev Bras Epidemiol- Estudo Pense 2014; 106 -115

Sintomas de Asma Grave 13 -14 anos ISAAC Fase III Lai CKW et al. Thorax 2009 O Brasil também apresenta centros com alta prevalência de asma grave (> 7, 5% dos casos)

Data SUS 2008 -2013 Redução: 10% 2013: 2047 mortes (5 mortes/dia) Redução: 36% 120. 000 hospitalizações em 2013 Aumento: 25% Cardoso TA. J Bras Pneumol 2017; 43: 163 -168

(www. datasus. gov. br) Faixa etária 5 -35 anos: redução de 81, 3% na taxa de mortalidade Graudenz GS. J Bras Pneumol 2017; 43: 24 -31

Estratégias para o manejo e controle da asma em crianças e adolescentes: Controle da asma : • Diagnóstico correto • Controle dos sintomas • Identificar fatores de risco para má evolução • Medida da função pulmonar Tratamento • Medicamentos de acordo com as diretrizes • Verificar a técnica inalatória a cada consulta • Estimular a adesão Comorbidades • Rinite , sinusite, doença do RGE, obesidade, apneia obstrutiva do sono, depressão , ansiedade Evitar os desencadeantes: higiene ambiental , anti-infecciosa GINA - updated 2017 Szefler SJ. J Allergy Clin Immunol 2015 ; 114: 834

Função pulmonar Martinez FD. Lancet 2013; 382: 1360 -72

ASMA Controle x Não controle

Controle atual e prevenção de riscos futuros Controle da Asma Reduzir Obter Controle Atual Avaliado por Sintomas Med. Resgate Limitações atuais Atividade Função Pulm. Riscos Futuros Definido por Instabilidade/ piora Exacerbações Riscos Efeitos Adversos futuros do Tratamento Perda da Função Pulmonar GINA - updated 2017 ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008

AVALIAÇÃO DO CONTROLE ATUAL DA ASMA BASEADO NOS SINTOMAS Classificação CONTROLE DOS SINTOMAS Achados nas últimas 4 semanas Controlada Parcialmente controlada Não controlada NENHUM 1 -2 Achados 3 -4 Achados Sintomas diários > 2 x/semana SIM NÃO Qualquer limitação das atividades SIM NÃO Sintomas/despertares noturnos SIM NÃO Tratamento de alívio > 2 x/semana SIM NÃO GINA - updated 2017 © Iniciativa Global para a Asma

ASTHMA CONTROL TEST FOR CHILDREN – c-ACT (http: //www. asthmacontrol. com) ACT<20 ASMA NÃO CONTROLADA

(http: //www. asthmacontrol. com) ACT< 20 Asma não controlada

Solé D. Asthma Research and Practice 2017; DOI 10. 1186/s 40733 -017 -0032 -3

Controle da asma e necessidades não atendidas v Falta de acesso aos Serviços de Saúde v Falta de acesso aos medicamentos v Sub-diagnóstico v Terapêutica inadequada v Falta de adesão v Educação em asma v Diretrizes não são aplicadas na vida real Solé D. Asthma Research and Practice 2017; DOI 10. 1186/s 40733 -017 -0032 -3

Ciclo de tratamento da asma baseado no controle em crianças e adolescentes • Diagnóstico • Controle dos sintomas e fatores de risco comorbidades • Técnica de uso do inalador e adesão ao tratamento • Sintomas • Exacerbações • Efeitos colaterais • Qualidade vida • Medicamentos para asma • Tratar os fatores de risco e as comorbidades GINA 2014, Quadro 6 -5 GINA - updated 2017

Níveis de controle da asma e opções terapêuticas REDUZIR Degrau 1 AUMENTAR Degrau 2 Degrau 3 Degrau 4 Degrau 5 Educação em asma Controle ambiental Beta 2 agonista de ação rápida s/n OPÇÕES SELECIONE 1 Corticosteróide inalatório em dose BAIXA Antileucotrieno SELECIONE 1 CI em dose BAIXA + beta agonista de longa ação CI dose MÉDIA ou ALTA CI dose BAIXA +Antileucotrieno ADICIONE 1 OU + CI em dose MÉDIA ou ALTA + beta agonista de longa ação Corticosteróide oral (menor dose possível) Antileucotrieno Tiotropio (+teofilina) ADICIONE 1 OU + Anti Ig. E (omalizumabe) Anti-IL 5 (+ teofilina) Guide for Asthma Management and Prevention In Children – GINA - updated 2017

Níveis de controle da asma e opções terapêuticas REDUZIR Degrau 1 AUMENTAR Degrau 2 Degrau 3 Degrau 4 Degrau 5 Educação em asma Controle ambiental Beta 2 agonista de ação rápida s/n OPÇÕES SELECIONE 1 Corticosteróide inalatório em dose BAIXA Antileucotrieno SELECIONE 1 CI em dose BAIXA + beta agonista de longa ação CI dose MÉDIA ou ALTA CI dose BAIXA +Antileucotrieno ADICIONE 1 OU + CI em dose MÉDIA ou ALTA + beta agonista de longa ação Corticosteróide oral (menor dose possível) Antileucotrieno Tiotropio (+teofilina) ADICIONE 1 OU + Anti Ig. E (omalizumabe) Anti-IL 5 (+ teofilina) Guide for Asthma Management and Prevention In Children – GINA - updated 2017

Bush A. Respirology 2017; doi: 10. 1111/resp. 13085

GINA ETAPA 4 ETAPA 5 ASMA GRAVE: CI EM ALTAS DOSES + BETA AGONISTA DE LONGA AÇÃO NÃO CONTROLE DIAGNÓSTICO CORRETO ? ASMA PROBLEMÁTICA ASMA DIFÍCIL DE TRATAR: • COMORBIDADES • ADESÃO • FATORES DE AGRAVO • FATORES AMBIENTAIS NÃO CONTROLE ASMA RESISTENTE AO TRATAMENTO GINA – updated 2017 Bush A. Respirology 2017; dol: 10. 111/resp. 12085

GINA ETAPA 4 ETAPA 5 CI (ALTAS DOSES) + BETA-AGONISTA DE LONGA AÇÃO DIAGNÓSTICO CORRETO? NÃO CONTROLE ASMA PROBLEMÁTICA EXCLUSÃO DE COMORBIDADES TIOTRÓPIO ASMA RESISTENTE AO TRATAMENTO GINA – updated 2017 Bush A. Respirology 2017; dol: 10. 111/resp. 12085

Objetivas Relato do paciente e/ou dos cuidadores Testes de função pulmonar Testes de broncoprovocação / hiperresponsividade Peak Flow Efeitos adversos dos medicamentos Marcadores biológicos: Fe. NO, escarro induzido, periostin, lavado bronco-alveolar , biopsia brônquica, condensado do ar expirado da via aerea Questionários de controle Qualidade de vida Visitas médicas/ seguimento clinico Plano de ação por escrito Brouner ML. Expert Review of Respiratory Medicine 2016; DOI: 10. 1080/17476348. . 1240034

MÉTODOS PARA AVALIAR A INFLAMAÇÃO NA VIA AÉREA Procedimentos menos invasivos • Eosinófilos e seus produtos no sangue e na urina • Escarro induzido • Óxido nítrico exalado • Analise de citocinas inflamatórias • Condensado do ar exalado • Periostin Procedimentos invasivos • Lavado broncoalveolar • Biópsia brônquica Leung TF. Ther Adv Respir Dis 2013; 7: 297 -308 Pijnenburg MW. Eur Respir J 2015; 45: 906 -925

Técnica de Processamento do Escarro: Separar o escarro da saliva Tratar com DTT a 0, 1% e PBS Filtrar com filtro de nylon 40µ Câmara de Neubauer Citocentrífuga Corar com Leishman Contagem diferencial de 400 cel não escamosas, não metacromáticas Pizzichini E. AJRCCM 1996; 154: 308 -317 James A. Curr Treat Opnions Allergy 2016; 3 : 439 -52

eosinófilo macrófagos neutrofilo Macr eosinófilos Eos neutrófilos

linfócitos Neutr Células epiteliais

Avaliação do exame do escarro Padrão inflamatório % eosinófilos % neutrófilos Eosinofílico ≥ 2, 5% < 54% Neutrofílico < 2, 5% ≥ 54% Misto ≥ 2, 5% ≥ 54% Paucigranulocítico < 2, 5% < 54% Hastle AT , JACI 2010; 123: 1028 -1036

AVALIAÇÃO DO PADRÃO INFLAMATÓRIO Padrões de inflamação das vias aéreas em pacientes asmáticos: EOSINOFÍLICA: Relacionada a atopia Maior HRB e crises Melhor resposta a corticosteroides NEUTROFÍLICA: Pobre resposta aos corticosteroides Pode representar padrão eosinofíico resolvido PAUCICELULAR: Resposta variável aos corticosteroides Pode representar padrão eosinofíico resolvido Fleming L. Thorax 2012; 67: 675 -81 Hastie AT. JACI 2010 ; 1231028 -1036

Fleming L. Thorax 2012; 67: 675 -81

12 meses Sputum inflammatory phenotype was not stable in 61% of children in this study Fleming L. Thorax 2012; 67: 675 -81

Oxido nítrico exalado (Fe. NO) Nivel de NO (ppb) ≤ 12 anos ≥ 12 anos Baixo <20 <25 Intermediário 20 -35 25 -50 Alto >35 >50 Dweick RA. ATS Commitee on interpretation of FENO for clinical aplications. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 602 -1

Petsky HL. Thorax 2012; 67: 199 -208

Petsky HL. Thorax 2012; 67: 199 -208

Petsky HL. Thorax 2012; 67: 199 -208

Endotipos e antagonistas especificos em asma grave Quais citocinas são marcadores em asma grave em crianças ? Fitzpatrick AM. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 851 -857 Bush A. Respirology 2017; doi: 10. 1111/resp. 13085

N: 53 crianças asmáticas (31 graves) Fluido do LBA: 23 citocinas Análise discriminatória linear X controles IL 13 e IL 6 diferenciaram asmáticos de controles Citocinas que melhor distinguem asma grave : não Tipo 1 ou Tipo 2 : GRO (growth related oncogene), Rantes (regulated on activation normal T cell expressed e secreted) IL 10, IL 12; IFN gama Lisado de macrófagos alveolares: IL 6 maior discriminador dos grupos Conclusão : asma grave em crianças tem distintos fenótipos moleculares que não tem padrão claro Th 1 ou Th 2 Fitzpatrick AM. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 851 -857

Resposta. Th 2 IL 4, IL 5, IL 13 Bossley CJ. JACI 2012; 129: 974 -82

Bossley CJ. JACI 2012; 129: 974 -82

Interleucina 5 interleucina 13 NS Bossley CJ. JACI 2012; 129: 974 -82

Anderson KA. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1819 -29

Anderson KA. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1819 -29

Neutrophil-low X Neutrophil-high Dois fenotipos totalmente diferentes ? Resposta diferenciada na habilidade de montar uma resposta neutrofílica? : Anderson KA. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1819 -29

Conclusões • Antagonistas específicos de citocinas inflamatórias são de uso discutível , até o momento, em crianças com asma grave que não respondem ao tratamento • Um anticolinérgico inalatório inespecífico, como o tiotrópio, pode ser útil como terapêutica adjuvante aos CI para controlar asma moderada e grave em crianças e adolescentes