Myrbetric Mirabegrona Nova classe teraputica para tratamento da

Myrbetric® (Mirabegrona) Nova classe terapêutica para tratamento da bexiga hiperativa: vantagens do novo mecanismo de ação Dr. Cristiano M. Gomes Professor Livre Docente de Urologia FMUSP Setor de Disfunções Miccionais HCFMUSP

Conflitos de interesse u Astellas Palestrante; colaborador em estudo u Medtronic Proctor u Boston - AMS Palestrante; proctor

Bexiga Hiperativa u. Síndrome baseada em sintomas u Urgência u com ou sem incontinência u aumento da freqüência u Noctúria Afastar fatores irritativos vesicais Infecção, litíase, câncer etc

BRASIL LUTS u Homens e mulheres ≥ 40 anos (n = 5184) BELÉM RECIFE u 5 regiões geográficas (representatividade populacional, por sexo e idade) u Estudo epidemiológico, transversal GOI NIA SÃO PAULO PORTO ALEGRE u Entrevistas por telefones u Dados demográficos u Ocorrência e frequência de LUTS individuais u Ocorrência e frequência de incômodo com LUTS individuais 4

LUTS Brasil – Prevalência de sintomas de OAB em mulheres OAB em homens 24. 4 75. 6 24. 5 75. 5 sim não

LUTS Brasil –OAB com e sem incontinência por urgência OAB em mulheres 39 61 com UUI sem UUI OAB em homens 38 62 com UUI sem UUI

Como avaliar e tratar?

Tratamento atual da bexiga hiperativa Tratamentos: • Comportamental • • • Treinamento vesical Exercícios assoalho pélvico Mudanças de estilo de vida Medicamentoso – Antimuscarínicos – Beta-3 agonista – DDAVP – Outros (PDE-5 i, alfabloqueadores, estrógeno) 3ª linha – Toxina Botulínica – Neuromodulação sacral Fatores que influenciam: • Severidade dos sintomas • Qualidade de vida • Preferência do paciente • Eventos adversos • Custo • Comorbidades • Conveniência • Disponibilidade • Durabilidade do tratamento

Educação e mudança comportamental Melhora insuficiente Antimuscarínicos ou β 3 -agonista (mirabegrona) Melhora insuficiente ou efeitos adversos Aumento de dose, troca de agente antimuscarínico ou mudança para miraberona Melhora insuficiente ou efeitos adversos Toxina botulínica no detrusor ou neuromodulação sacral ou estimulação do nervo tibial Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline amendment Gormley EA et al. J Urol. 2015; 193(5): 1572 -80.

Antimuscarínicos foram bem estudados em pacientes com BH Todos os antimuscarínicos são mais efetivos que placebo Chapple CR, et al. Eur Urol 2008; 54: 543 – 562

Painel de Drogas Antimuscarínicos Nível Grau Solifenacina 1 A Tolterodina 1 A Oxibutinina 1 A Darifenacina 1 A

Efeitos sistêmicos de agentes antimuscarínicos Tontura 2 Sonolência 2 Problemas de memória 2 Piora cognitiva 2 Visão embaçada 2, 3 Cardiovascular: taquicardia 1, 3 Boca seca 1, 2 Constipação 1– 3 Problemas miccionais 2, 3 1. Chapple CR, et a. l 2002 Urology 60(Suppl 5 A): 82– 9. 2. Chapple CR, et al. 2008 Eur Urol 54: 543– 62. 3. Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3 rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26– 29, 2004. Pbo Antimu sc Boca seca levemoderada 8. 5 29. 3 Boca severa 2. 7 13. 1 Constipação 3. 9 7. 7 Visão embaçada 2. 6 3. 8 Sonolência 1. 9 3. 1 Fadiga 0. 6 1. 6 Retenção urinária 0. 2 1. 1

Persistência no tratamento com antimuscarínicos no seguimento de 12 meses • • Dados extraídos de prontuários de >1, 200, 000 sendo que 4833 tinham diagnóstico de bexiga hiperativa Após 12 meses <35% persistiam no tratamento Wagg A et al. BJU Int. 2012; 110(11): 1767 -1774.

Razões para abandono de tratamento § Falta de eficácia (41. 3%) § Eventos adversos (22. 4%) § Custo (18. 7%) EAU Guidelines for Incontinence, 20

Aderência ao tratamento medicamentoso associa -se com melhores resultados clínicos u 115 (62. 5%) mulheres aderentes vs 69 (37. 5%) não aderentes durante 8 semanas de tratamento com fesoterodina u Mulheres aderentes: u Maior chance de apresentar melhora dos sintomas (84% vs. 24%; P<0. 001) u Menor chance de apresentar sintomas ‘‘moderados’’ ou ‘‘severos’’ (44% vs. 74%; P=0. 03). u Melhora superior nos escores de QV ( 7. 9 vs. 1. 8; P=0. 003) Andy U. et al. Neurourology and Urodynamics 35: 738– 742 (2016)

Objetivos do tratamento farmacológico da BH u Melhorar qualidade de vida através da melhora dos sintomas de BH u Tratamento deve ser: u u seguro eficaz Bem tolerado Permitir aderência de longo prazo

É possível atingir o equilíbrio ideal? Eficácia Tolerabilidade Alívio dos sintomas de BH Mínimos efeitos colaterais Equilíbrio Ideal Adesão/ Persistência Maximizar a duração do tratamento

Como funciona o Myrbetric®

Myrbetric® é o primeiro agonista potente e seletivo do β 3 AR u Em modelos de BH com animais, Myrbetric® (mirabegrona) aumentou o armazenamento urinário ao estimular os β 3 -ARs na bexiga 1, 2 u Aumento do volume eliminado por micção e redução da frequência de contrações sem micção, sem afetar a pressão miccional ou o volume residual 1 u Redução da frequência de micções 2 (R)-2 -(2 -aminotiazol-4 -yl)-4 -{2 -[(2 -hidroxi-2 -feniletil)amino]etil}acetanilida 1. Takasu T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321(2): 642– 7. 2. Someya A, et al. Eur Urol Suppl 2010; 9: 111.

Farmacologia do Myrbetric®: atividade agonista u A mirabegrona é um agonista total dos β 3 -ARs em animais, com baixa atividade intrínseca nos receptores β 1 e β 2 Humanos β 1 β 2 β 3 EC 50 (nmol/l) AI EC 50 (nmol/L) AI EC 50 (nmol/l) AI Mirabegrona – 0, 1 – 0, 2 1, 5 [0, 89 a 3, 2] 0, 8 Isoproterenol 34 [23 a 50] 1, 0 21 [10 a 42] 1, 0 49 [39 a 61] 1, 0 EC 50 (concentração que induz 50% da resposta máxima pelo isoproterenol) expressa na forma de média (intervalo de confiança de 50%). Valor de AI (atividade intrínseca) em relação à máxima resposta do agonista total isoproterenol. AR = adrenorreceptor, NA/DA = noradrenalina/dopamina Advisory Committee Briefing Document Mirabegron (YM 178). Abril de 2012. Disponível em: http: //www. fda. gov/downloads/Advisory. Committees/ Committees. Meeting. Materials/Drugs/Reproductive. Health. Drugs. Advisory. Committee/UCM 298285. pdf. Acessado em novembro de 2012.

Expressão tecidual dos receptores Beta em humanos Cérebro: β 1 • β 2 • β 3 Coração: β 1 • β 2 Fígado: β 2 Vesícula biliar: β 3 TGI: β 2 • β 3 Útero: β 2 • β 3 Músculo esquelético: β 2 Vasos sanguíneos: β 2 Pulmões: β 2 Rins: β 1 • β 2 Pâncreas: β 2 Adiposo: β 1 • β 3 97% do total de receptores β na bexiga são β 3 -AR 1. Yamaguchi O. 2002 Urology 59(5 Suppl 1): 25– 9 2. Krief et al. 1993 J Clin Invest 91: 344 -9 3. Daly and Mc. Grath 2011 Trends Pharmacol Sci 32(4): 219 -226

Modo de ação do Myrbetric® Vias nervosas do controle vesical normal Modo de ação dos tratamentos para a BH PARASSIMPÁTICO (controle colinérgico) (controle adrenérgico) ativa o receptor muscarínico M 3 bloqueiam o receptor ativa o receptor adrenérgico β 3 noradrenalina acetilcolina contração relaxamento músculo detrusor inibe contrações involuntárias Bexiga Esvaziamento Agonista do β 3 -AR (Mirabegrona) tian nicos arí sc mu músculo detrusor ativa o receptor aumenta o relaxamento Bexiga Armazenamento Adaptado de Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006; 119(3 Suppl 1): 3– 8. Retarda a micção ↑ capacidade de armazenamento + ↑ intervalo entre as micções

Myrbetric®: indicação e administração u Dose recomendada: 50 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos. u A dose de 25 mg é reservada a populações especiais. u Ajustes de dose para 25 mg são necessários para pacientes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática moderada. Indicação u Tratamento sintomático da urgência miccional, do aumento da frequência de micções e/ou da incontinência de urgência que podem ocorrer em pacientes adultos com síndrome da BH u Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus excipientes. Sumário das Características do Produto Myrbetric™. 1. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: <http: //www. anvisa. gov. br/datavisa/fila_bula/index. asp>.

Myrbetric® (mirabegrona) Programa de estudos clínicos de fase 3

Exposição ao Myrbetric®: Sumário da experiência clínica 41 estudos clínicos com 10. 552 participantes 29 estudos de fase 1: 1. 800 voluntários, dos quais 1. 462 receberam mirabegrona 12 estudos de fase 2/3: 8. 752 pacientes (BH, LUTS), dos quais 5. 863 receberam mirabegrona Pacientes com BH em fase 2/3: 8. 433 pacientes*, dos quais 5. 648 receberam mirabegrona *622 pacientes com BH receberam mirabegrona por ≥ 1 ano

Desenho na Fase 3 Estudos 046, 047 e 074 Etapa de preparação com placebo Tratamento duplo-cego Seguimento Estudo 046 (Europa e Austrália) 1 Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Placebo (n = 494) Estudo 047 (EUA e Canadá)2 Mirabegrona 50 mg (n = 442) Final do estudo Mirabegrona 100 mg (n = 496)* Final do tratamento Randomização Triagem Mirabegrona 50 mg (n = 493) Mirabegrona 100 mg (n = 433)* Placebo (n = 453) Estudo 074 (Europa/EUA e Canadá) 3 Mirabegrona 25 mg (n = 433) Mirabegrona 50 mg (n = 440) Placebo (n = 433) 2 SEMANAS *Mirabegrona 100 mg não é uma dose aprovada 12 SEMANAS 2– 4 SEMANAS* *A duração do seguimento foi de 2 semanas no estudo 074 e 30 dias nos estudos 046 e 047 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013; 189(4): 1388 -1395. 3. Herschorn S, et al. Urology. 2013; 82(2): 313 -320.

27 Resultados de eficácia e segurança

Dados demográficos e características iniciais Pacientes dos estudos de fase 3 046, 047 e 074 (SAF) Sexo [n (%)] Masculino Feminino Idade (anos) Média (DP) Grupo etário 1 (anos) [n (%)] ≥ 65 Grupo etário 2 (anos) [n (%)] ≥ 75 Raça [n (%)] Brancos Negros ou afro-americanos Asiáticos Outros IMC (kg/m 2) Média (DP) Estudo 0461 (n = 1. 978) Estudo 0472 (n = 1. 328) Estudo 0743, 4 (n = 1. 305) 549 (28, 0%) 1429 (72, 0%) 341 (25, 7%) 987 (74, 3%) 408 (31, 2%) 897 (68, 7%) 59, 1 (12, 57) 60, 1 (13, 57) 59, 0 (12, 97) 734 (37, 1%) 528 (39, 8%) 482 (36, 9%) 173 (8, 7%) 201 (15, 1%) 124 (9, 9%) 1960 (99, 1%) 7 (0, 4%) 6 (0, 3%) 5 (0, 3%) 1167 (87, 9%) 116 (8, 7%) 26 (2, 0%) 19 (1, 4%) 1183 (90, 7%) 100 (7, 7%) 17 (1, 3%) 5 (0, 4%) 27, 8 (4, 93) 30, 2 (7, 01) 29, 5 (6, 45) População da análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013; 189(4): 1388 -1395. 3. Herschorn S, et al. Urology. 2013; 82(2); 313 -320. 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/13/0003/EU).

29 Histórico de BH e características iniciais: Estudos de fase 3 046, 047 e 074 (FAS) Estudo 0461 (n = 1. 906) Estudo 0472 (n = 1. 270) Estudo 0743, 4 (n = 1. 251) Incontinência de urgência 756 (39, 7%) 377 (29, 7%) 437 (34, 9%) Mista 431 (22, 6%) 487 (38, 3%) 409 (32, 7%) Frequência (micções frequentes) 719 (37, 7%) 406 (32, 0%) 405 (32, 6%) Cirurgia prévia para BH [n (%)] 100 (5, 2%) 148 (11, 7%) 108 (8, 6%) Tratamento farmacológico prévio para BH [n (%)] 946 (49, 6) 714 (56, 2%) 642 (51, 3%) Tipo de BH [n (%)] Motivo para descontinuação de tratamento prévio para BH [n (%)] Efeito insuficiente 633 (66, 9%) 464 (65, 0%) 433 (67, 4%) Baixa tolerabilidade 253 (26, 7%) 158 (22, 1%) 164 (25, 6%) FAS-I n = 1. 165 n = 933 n = 773 Média 2, 75 2, 8 2, 53 11, 60 (2, 902) 11, 7 (3, 4) 11, 61 (3, 075) 158, 6 157, 0 162, 8 Número de episódios de incontinência/24 h Número de micções/24 h Média (DP) Volume eliminado por micção Média (ml) População total para análise (FAS): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo, dos quais havia uma medida miccional registrada no diário inicial e ≥ 1 visita pós-inicial com medida miccional. FAS-I = FAS com incontinência. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013; 189(4): 1388 -1395. 3. Herschorn S, et al. Urology. 2013; 82(2): 313 -320. Epub 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/12/0008/EU).

Desfechos coprimários: 046 Alteração média nos episódios de incontinência por visita Alteração media no número médio de episódios de incontinência/24 h, em relação aos valores iniciais Inicial 0 Semana 4 Semana 8 Semana 12 -0. 5 * -1. 5 NS * -2 -2. 5 Placebo (n = 291) Mirabegrona 50 mg (n = 293) Tolterodina ER 4 mg (n = 299) FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0, 05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95.

Desfechos coprimários: 046 Alteração media no número médio de micções/24 h, em relação aos valores iniciais Alteração média na frequência de micções por visita Inicial 0 Semana 4 Semana 8 Semana 12 -0. 5 * -1. 5 NS NS * -2. 5 Placebo (n = 480) Mirabegrona 50 mg (n = 472) Tolterodina ER 4 mg (n = 475) FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0, 05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95.

Alteração media no incômodo dos sintomas, entre a avaliação inicial e a visita final Melhora A mirabegrona melhorou significativamente o incômodo dos sintomas (OAB-q) em cada visita: 046 Inicial 0 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita final * * * -5 -10 -15 * * -20 -25 Placebo (n = 475) Mirabegrona 50 mg (n = 465) FAS = População total para análise. OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0, 05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95. Tolterodina ER 4 mg (n = 469)

Eventos adversos surgidos no tratamento comuns (≥ 2% em pelo menos um dos grupos): 046 Placebo (n = 494) Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Mirabegrona 50 mg (n = 493) Hipertensão 38 (7, 7) 40 (8, 1) 29 (5, 9) Cefaleia 14 (2, 8) 18 (3, 6) 18 (3, 7) Boca seca 13 (2, 6) 50 (10, 1) 14 (2, 8) Nasofaringite 8 (1, 6) 14 (2, 8) Gripe 8 (1, 6) 7 (1, 4) 11 (2, 2) Infecção do trato urinário 7 (1, 4) 10 (2, 0) 7 (1, 4) Constipação 7 (1, 4) 10 (2, 0) 8 (1, 6) Eventos adversos, n (%) Os dados referem-se à população de segurança. Os eventos adversos, definidos de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (Med. DRA, versão 9. 1), foram reportados depois da primeira dose e não mais de 30 dias após a última dose de tratamento duplo-cego do estudo. Pacientes com um ou mais eventos adversos dentro de um termo do Med. DRA foram contados apenas uma vez naquele termo. Dados de mirabegrona 100 mg não apresentados. Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283– 95.

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: micções Valor inicial Alteração media no número de micções em 24 h, entre o início do estudo e a visita final 0. 00 -0. 20 Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg 11, 89 11, 49 11, 99 (n = 159) (n = 160) (n = 155) -0. 40 -0. 60 -0. 80 -1. 00 -1. 20 -1. 40 -1. 60 -1. 80 -1. 03 -0, 08 -1. 11 (IC: -0, 64 a 0, 47) -0, 59 (IC: -1, 15 a -0. 04) -1. 62 -2. 00 -2. 20 FAS = População total para análise. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37 th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™.

Conclusões dos estudos de fase 3 de 12 semanas u A mirabegrona demonstrou em 12 semanas eficácia superior à do placebo nos principais sintomas de BH u A mirabegrona é um tratamento efetivo para a BH (em pacientes virgens de tratamento antimuscarínico e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio) u A mirabegrona é efetiva em pacientes que descontinuaram um tratamento antimuscarínico prévio por falta de eficácia u A tolterodina ER 4 mg demonstrou resposta similar à do placebo u A mirabegrona é bem tolerada em pacientes com BH u As taxas de boca seca foram similares às do placebo e acentuadamente mais baixas que as da tolterodina ER 4 mg

Segurança em longo prazo (estudo 049)

Estudo de segurança em longo prazo (Europa e AN): Objetivos Objetivo primário u Avaliar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 mg e 100 mg 1 x/d em pacientes com sintomas de BH Objetivos secundários u Avaliar a eficácia do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg u Comparar a segurança e a eficácia da mirabegrona em longo prazo à tolterodina ER 4 mg* AN = América do Norte (Estados Unidos e Canadá); 1 x/d = uma vez ao dia. *Não foram realizadas análises estatísticas formais para comparar a eficácia da tolterodina ER à da mirabegrona. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305.

Estudo de segurança em longo prazo (Europa, Estados Unidos, Canadá) Preparação com placebo Tratamento duplo-cego Mirabegrona 100 mg (n = 820)* Tolterodina ER 4 mg (n = 812) 2 SEMANAS 52 SEMANAS *Os resultados referentes à mirabegrona 100 mg não serão apresentados, pois essa não é uma dose aprovada. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305. Final do tratamento Randomização Triagem Mirabegrona 50 mg (n = 812)

Dados demográficos e características da BH similares Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Mirabegrona 50 mg (n = 812) Masculino 212 (26, 1%) 210 (25, 9%) Feminino 600 (73, 9%) 602 (74, 1%) Brancos 780 (96, 1%) 778 (95, 8%) Idade (média) 59, 6 59, 2 < 65 anos 509 (62, 7%) 523 (64, 4%) < 75 anos 729 (89, 8%) 737 (90, 8%) Incontinência de urgência 317 (39, 0%) 296 (36, 5%) Incontinência mista (estresse/urgência) 210 (25, 9%) 232 (28, 6%) Aumento da frequência miccional 285 (35, 1%) 284 (35, 0%) 447 (55, 0%) 446 (54, 9%) 83, 8 87, 4 Variável Tipo de incontinência Usaram tratamento prévio para BH, n (%) Duração média da BH (meses) População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305.

EAs surgidos no tratamento comuns (≥ 2% em pelo menos um dos grupos) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) n (%) Mirabegrona 50 mg (n = 812) n (%) Hipertensão 78 (9, 6%) 75 (9, 2%) Infecção do trato urinário 52 (6, 4%) 48 (5, 9%) Cefaleia 20 (2, 5%) 33 (4, 1%) Nasofaringite 25 (3, 1%) 32 (3, 9%) Dor lombar 13 (1, 6%) 23 (2, 8%) Constipação 22 (2, 7%) 23 (2, 8%) Boca seca 70 (8, 6%) 23 (2, 8%) Sinusite 12 (1, 5%) 22 (2, 7%) Tontura 21 (2, 6%) 22 (2, 7%) Gripe 28 (3, 4%) 21 (2, 6%) Cistite 19 (2, 3%) 17 (2, 1%) Artralgia 16 (2, 0%) 17 (2, 1%) Diarreia 16 (2, 0%) 15 (1, 8%) Taquicardia 25 (3, 1%) 8 (1, 0%) Evento adverso População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. EAs = evento adversos. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305.

Alterações da frequência cardíaca (diário do paciente) entre o início do estudo e o final do tratamento Manhã Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Tarde Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) -3 -4 Redução em relação ao valor inicial -2 -1 0 Sem alteração 1 BATIMENTOS POR MINUTO 2 3 4 Aumento em relação ao valor inicial As barras horizontais representam os IC-95% da média ajustada. Modelo de ANCOVA (análise de covariância) com o grupo de tratamento, o gênero, o histórico prévio de estudos e a região geográfica expandida como fatores fixos e o valor inicial como covariável. Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305.

Desfechos de eficácia (52 semanas) Alteração media ajustada no º de episódios de incontinência/24 h, em relação ao valor inicial Melhoras dos episódios de incontinência e micções 0. 0 Baseado em medidas repetidas (população FAS-I) dos episódios de incontinência em 24 horas -0. 5 -1. 0 -1. 5 -2. 0 Inicial Mirabegrona 50 mg (n = 479) Tolterodina ER 4 mg (n = 488) 1 3 6 9 12 Meses Alteração media ajustada no º de micções/24 h, em relação ao valor inicial 0. 0 Baseado em medidas repetidas (população FAS) das micções em 24 horas -0. 5 -1. 0 -1. 5 Mirabegrona 50 mg (n = 789) Tolterodina ER 4 mg (n = 791) -2. 0 Inicial 1 3 6 Meses Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 296 -305. 9 12 FAS = população total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência.

u Estudo retrospectivo com 21. 996 pacientes no UK u Avaliação do tempo para discontinuação e da persistência em 12 meses u Baseada nas prescrições dadas e utilizadas pelos pacientes u Motivos para descontinuação não avaliados Chapple CR, et al. Eur Urol (2017) http: //www. europeanurology. com/article/S 0302 -2838(17)30062 -3/fulltext

Persistência no tratamento medicamentoso para BH no Reino Unido Chapple CR, et al. Eur Urol (2017) http: //www. europeanurology. com/article/S 0302 -2838(17)30062 -3/fulltext

45 Informações para Prescrição de Myrbetric® u INDICAÇÕES: MYRBETRIC é um agonista dos receptores adrenérgicos do tipo beta-3 indicado para o tratamento sintomático da urgência miccional, aumento da frequência de micções e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa (BH). CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a quaisquer dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Comprometimento renal: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se redução da dose de 25 mg nessa população. Mirabegrona não é recomendada para uso em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15‑ 29 m. L/min/1, 73 m 2) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP 3 A. Comprometimento hepático: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. O uso de mirabegrona não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP 3 A. Hipertensão e aumento da pressão arterial: Mirabegrona não foi avaliada em pacientes hipertensos graves não controlados (pressão arterial sistólica ≥ 180 mm. Hg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mm. Hg) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com hipertensão de estágio 2 (pressão arterial sistólica ≥ 160 mm. Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mm. Hg). O monitoramento da pressão arterial deve ocorrer periodicamente, especialmente em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos de Fase 3, a mirabegrona 50 mg levou a um aumento médio da pressão arterial de 0, 4 a 0, 6 mm. Hg sem relevância clínica ou hipertensão clinicamente significante comparado ao placebo. Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido: Mirabegrona em doses terapêuticas não demonstrou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante em estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes com história conhecida de prolongamento do intervalo QT ou que estão fazendo uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT não foram incluídos nesses estudos, os efeitos da mirabegrona nesses pacientes são desconhecidos. Deve haver cautela ao administrar mirabegrona a esses pacientes. Pacientes com obstrução infravesical e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para BH: A retenção urinária em pacientes com obstrução infravesical (OIV) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que usam mirabegrona. Um estudo clínico de segurança controlado em pacientes com OIV não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratados com mirabegrona; no entanto, mirabegrona deve ser administrada com cautela em pacientes com OIV clinicamente significativa. Mirabegrona também deve ser administrada com cautela a pacientes que usam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH. Pacientes em uso de medicamentos metabolizados pelo CYP 2 D 6: Mirabegrona é um inibidor moderado do CYP 2 D 6. A monitorização apropriada é recomendada e o ajuste de dose pode ser necessário para substratos do CYP 2 D 6 com índice terapêutico estreito.

46 Informações para Prescrição de Myrbetric® u Angioedema: Angioedema da face, lábios, língua e/ou laringe tem sido relatado com MYRBETRIC. Em alguns casos, angioedema ocorreu após a primeira dose. Casos de angioedema foram relatados horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. Angioedema associado a edema das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, deve-se descontinuar imediatamente MYRBETRIC e iniciar tratamento e/ou medidas apropriadas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas. Gravidez: O uso de mirabegrona não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. Aleitamento: Mirabegrona não deve ser administrada durante o aleitamento. Fertilidade: O efeito de mirabegrona sobre a fertilidade humana não foi estabelecido. Efeitos sobre a habilidade para dirigir e operar máquinas: Mirabegrona tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Polimorfismo de CYP 2 D 6: Não é necessário ajuste de dose para mirabegrona quando administrada com inibidores de CYP 2 D 6 ou a pacientes que são metabolizadores fracos de CYP 2 D 6. Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre mirabegrona e medicamentos que inibem, induzem ou são um substrato de uma das isozimas CYP ou transportadores, exceto para o efeito inibitório da mirabegrona sobre o metabolismo dos substratos de CYP 2 D 6. Outras interações: Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada quando mirabegrona foi coadministrada com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou um medicamento contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Não se recomenda o ajuste de dose. POSOLOGIA: USO ORAL. Adultos (incluindo idosos): A dose recomendada de MYRBETRIC é de 50 mg. Comprometimento hepático e renal: Recomenda-se um ajuste da dose para 25 mg em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15 -29 m. L/min/1, 73 m 2) ou insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B); ou insuficiência renal leve (TFG 60 -89 m. L/min/1, 73 m 2) ou Moderada (TFG 30 -59 m. L/min/1, 73 m 2) ou insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) que estejam recebendo concomitantemente fortes inibidores de CYP 3 A Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 m. L/min/1, 73 m 2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. REAÇÕES ADVERSAS: Infecção do trato urinário, taquicardia, náusea, constipação, diarreia, tontura, dor de cabeça, infecção vaginal, cistite, palpitação, fibrilação atrial, aumento da pressão arterial, dispepsia, gastrite, urticária, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, prurido, inchaço das articulações, prurido vulvovaginal, elevação de GGT, elevação de AST, elevação de ALT, edema palpebral, edema de lábio, vasculite leucocitoclástica, púrpura, angioedema, glaucoma, distensão abdominal, sinusite, rinite, aumento da LDH, litíase renal, dor na bexiga. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS-1. 7717. 0009. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. Do. C - Documentação Científica: docbr@astellas. com. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. A fim de monitorar a segurança dos produtos Astellas, encorajamos profissionais de saúde para relatar possíveis eventos adversos que ocorram com seus pacientes, através de nosso SAC, pelo telefone 0800 -600 70 80

75 anos, professora aposentada, bexiga hiperativa Sintomas: Urgência, urge-incontinência, frequência, noctúria Proteções: 2 absorventes/dia Comorbidades: HAS, arritmia, diabetes, AVCi, depressão, artrose, memória fraca, glaucoma Medicamentos: Furosemida, beta-bloqueador, antidepressivo, metformina, estatina, AAS, colírios Cirurgias: Prótese de joelho Outros: G II, PII, 2 PN; Constipação; sobrepeso (IMC= 29)

Coyne KS. BJU Int. 2009; 103 Suppl 3: 24 -32

Comorbidades reportadas e OAB* Dislipidemia Obstipação intestinal 28. 1 30. 8 38. 2 34. 4 Cardiopatia 26. 9 31. 7 HAS 29. 6 27. 9 Diabetes 36 Depressão/ansiedade Obesidade 27. 5 39. 2 39. 5 23. 7 32. 2 homens mulheres Fonte: Brazil LUTS

Comorbidades em idosos u Asma/bronquite 100 None 90 One Two u Artrite/reumatismo 70 Three u HAS 60 Four+ 80 % u Enfisema/DPOC u Diabetes 50 u Epilepsia 40 u Doenças cardíacas 30 u Cancer 20 u AVC 10 u Crohn 0 12 -19 20 -44 45 -64 65 -79 80+ u Depressão, Alzheimers, catarata, glaucoma, doenças da tireóide Public Health Agency of Canada using Statistics Canada, Canadian Community Health Survey, 2005

Antimuscarínicos e cognição u Uso de medicamentos com propriedades antimuscarínicas associa-se com menor performance cognitiva em idosos Lechevallier-Michel N et al. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 143– 51

Carga anticolinérgica u Efeito cumulativo de tomar medicamentos com carga anticolinérgica http: //www. anticholinergicscales. es

Carga anticolinérgica em pacientes com múltiplas comorbidades Níveis plasmáticos anticolinérgicos de medicamentos comuns em idosos Atropine Equivalents (ng/m. L) 0 Furosemide* Digoxin* Dyazide Dipyridamole Theophylline* Warfarin Prednisolone* Nifedipine* Isosorbide dinitrate Codeine Cimetidine* Captopril Ranitidine* 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1 *Medications with the five highest levels of anticholinergic activi Adapted from: Tune LE, et al. 1992 Am J Psychiatry 149: 1393– 4

Carga anticolinérgica u Avaliação do uso de medicamentos em 12. 423 pessoas com mais de 65 anos u Em dois anos de seguimento, uso de medicamentos com propriedades anticolinérgicas associou-se com: u Maior declínio mental - MMSE score (0. 33 points, 95%CI 0. 03 – 0. 64) u Maiores taxas de mortalidades (OR 1. 68; 95% CI 1. 30 – 2. 16) u Maior incidência do diagnóstico de demência Fox et al. J Am Geriatrics Soc, 2011; 59: 1477 -83.

Análise conjunta de subgrupos dos estudos fase III

Características demográficas 12 weeks studies Placebo (n=1328) 1 -year study Mirabegron 25 Mirabegron 50 Tolterodine ER mg (n=410) mg (n=1324) 4 mg (n=475) mg (n=789) 4 mg (n=791) All patients (FAS) Female 966 (72. 7%) 276 (67. 3%) 942 (71. 1) 346 (72. 8) 585 (74. 1) 585 (74. 0) Mean age, y (SD) 59. 2 (13. 2) 58. 8 (12. 7) 59. 7 (12. 6) 59. 1 (12. 8) 59. 2 (12. 5) 59. 7 (12. 4) White Black/ African American Asian 1227 (92. 4) 373 (91. 0) 1235 (93. 3) 472 (99. 4) 755 (95. 7) 761 (96. 2) 80 (6. 0) 31 (7. 6) 61 (4. 6) 2 (0. 4) 22 (2. 8) 18 (2. 3) 13 (1. 0) 5 (1. 2) 17 (1. 3) 1 (0. 2) 8 (1. 0) 5 (0. 6) Other 8 (0. 6) 1 (0. 2) 11 (0. 8) 0 4 (0. 5) 7 (0. 9) 29. 1 (6. 3) 29. 6 (6. 3) 29. 0 (6. 1) 27. 9 (5. 0) 28. 9 (6. 2) 28. 5 (5. 6) Race BMI (kg/m 2) (SD) Number of patients in subgroups ≥ 65 years 504 (38. 0) 147 (35. 9) 499 (37. 7) 184 (38. 7) 282 (35. 7) 296 (37. 4) ≥ 75 years 154 (11. 6) 32 (7. 8) 149 (11. 3) 33 (6. 9) 74 (9. 4) 79 (10. 0) All randomized patients who took at least 1 dose of double-blind study drug and who had a micturition measurement in the baseline diary and at least 1 postbaseline visit diary with a micturition measurement (Full Analysis Set [FAS]). SD= standard deviation; BMI= body mass index Wagg et al. Age and Aging 2014; 43: 66675

MIRABEGRONA EM PACIENTES IDOSOS COM BEXIGA HIPERATIVA u Mirabegrona (25 mg e 50 mg) reduziu a frequência de episódios de incontinência e micções em pacientes idosos, no período de 12 semanas u Mirabegrona foi bem tolerada, independentemente da idade, nos estudos de 12 semanas e 1 ano u A incidência de Eas relacionados ao tratamento foi similar com o uso de mirabegrona e placebo na análise agrupada de 12 semanas. u A incidência de boca seca foi 6 vezes maior com o uso de tolterodina comparada à mirabegrona em pacientes ≥ 65 anos Wagg et al. Age and Aging 2014; 43: 66675

A total of 20 studies published between 1994 and 2014; 16 focused in mirabegrn, 2 in solabegron, 1 in TAK-677 and 1 in BRL 35135 Online mirabegron regulatory documents – FDA and NICE

Hipertensão arterial e mirabegrona u Nos hipertensos classes 1 e 2 as alterações nas pressões sistólica e diastólica e na frequência cardíaca foram similares à da população geral do estudo u Alterações nas pressões sistólica e diastólica foram equivalentes nas diferentes faixas estárias Rosa et al. Eur Urol 2016; 69: 311 -23

Uso concomitante de medicamentos cardiovasculares u Uso de β-bloqueadores – eficácia e tolerabilidade similares às da população geral u Mirabegrona não afetou a resposta cardiovascular aos β-bloqueadores Rosa et al. Eur Urol 2016; 69: 311 -323

A mirabegrona causa glaucoma/aumento da pressão intra-ocular?

Caso 1 • Mulher de 49 anos, incomodada por sintomas do trato urinário – Urgência, vários episódios/dia – Aumento da frequência miccional – Nocturia 2 x – Raros episódios de incontinência urinária aos esforços – Bom jato, sensação de esvaziamento completo – Não usa absorventes/forros; nega infecções do trato urinário – Tratamentos prévio com dois medicamentos • Antecedentes clínicos – Hipotireoidismo (levotiroxina) – Obstétricos: 2 gestações, 2 cesáreas

Caso 1 • Dificuldade para dirigir na hora do trânsito • Adaptações na vida social • “Mapeamento dos banheiros” • Evita tomar líquidos quando sai de casa • Diário miccional: • Frequência 11 x/24 hs; nocturia 1 -2 (sem poliuria) • Volume máximo = 210 m. L; usual= 130 m. L; • 24 horas= 1300 -1400 m. L

Caso 1 • Exame físico: • IMC= 25 • Pélvico: mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso • Sensibilidade perineal normal • Boa contração do assoalho pélvico

Caso 1 Total: 28

Caso 1 u. Urina l: normal u. Ultra-som: Rins e bexiga normais u. Resíduo pós-miccional= 10 m. L

Qual é o seu próximo passo? 1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental 2. Antimuscarínicos 3. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 4. Fisioterapia 5. Urodinâmica

Caso 1 • Tratamento comportamental + solifenacina (5 mg/dia) • Após 6 semanas: OAB-8= 24 • “Quase nenhuma melhora” • “Ainda corro toda hora para o banheiro” • Um pouco de boca seca • Disse que “não quer” fazer fisioterapia

Qual é o seu próximo passo? 1. Aumentar solifenacina para 10 mg/dia 2. Mudar o agente antimuscarínico 3. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 4. Tratamentos de 3ª linha 5. Combinar solifenacina com mirabegrona

Caso 1 u. Mirabegrona 50 mg/dia u. Após 30 dias: • OAB-8= 10 • Nocturia 1 x • Episódios ocasionais de urgência • “Muito satisfeita”

Caso 2 • Mulher de 76 anos, incomodada por sintomas do trato urinário – Urgência, vários episódios/dia – Vários episódios de urge-incontinência – Aumento da frequência miccional; nocturia 3 -4 x – Raros episódios de incontinência urinária aos esforços – Jato fraco, sensação de esvaziamento incompleto – 3 -4 absorventes/dia – Episódios ocasionais de cistites; sexualmente inativa – Nega tratamentos prévios

Caso 2 • Antecedentes clínicos – Diabetes há 15 anos (metformina) – Investigando queixa recente de “memória fraca” – Obstétricos: 3 gestações, 3 partos normais – Cirurgia para tratamento de incontinência urinária há 10 anos

Caso 2 • Constrangida com seus problemas urinários • Não consegue ter vida social normal • “Passa muito tempo no banheiro” • “Medo de que as pessoas sintam o cheiro de urina” • “Não consigo dormir à noite” • Diário miccional: • Frequência 14 x/24 hs; nocturia 3 -4 (sem poliuria) • Volume máximo = 150 m. L; usual= 80 m. L; • 24 horas= 1000 -1100 m. L

Caso 2 • Exame físico: • IMC= 28 • Pélvico: vaginite atrófica severa; mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso • Sensibilidade perineal normal • Fraca contração do assoalho pélvico

Caso 2 Total: 36

Caso 2 u. Urina l: normal u. Glicose: 115 mg/d. L Cultura de urina: negativa Hemoglobina glicada: 6, 7% u. Ultra-som: Rins normais; bexiga parcialmente cheia u. Resíduo pós-miccional= 20 m. L

Qual é o seu próximo passo? 1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental 2. Creme de estrógeno vaginal 3. Antimuscarínicos 4. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 5. Fisioterapia 6. Urodinâmica

Caso 2 • Tratamento comportamental + estrógeno vaginal + fisioterapia (incluindo TENS nervo Tibial) • • • Após 8 semanas: OAB-8= 24 “Melhorada mas ainda péssima” “Ainda corro toda hora para o banheiro” “Ainda acordo 2 -3 x à noite” 2 absorventes/dia

Qual é o seu próximo passo? 1. Introduz medicamento antimuscarínico 2. Introduz Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 3. Injeção de Toxina botulínica no detrusor 4. Neuromodulação sacral 5. Urodinâmica

Caso 2 u. Mirabegrona 50 mg/dia u. Após 40 dias: • OAB-8= 12 • Nocturia 1 -2 x • Episódios ocasionais de urge-incontinência • 1 absorvente/dia • “ 80% satisfeita”

Pontos-chave u Os antimuscarínicos têm sido a base da farmacoterapia da BH, mas persistência no tratamento é baixa por resposta insuficiente ou intolerância u Myrbetriq (mirabegrona 50 mg) é o único agente agonista de receptores Beta-3 e representa uma nova maneira de tratar BH, sem os efeitos colaterais dos antimuscarínicos u Estudos confirmam sua eficácia e segurança no tratamento da BH, tanto em pacientes virgens de tratamento como nos que falharam tratamento medicamentoso prévio

Mirabegron para homens com LUTS

LUTS Neurogênicos

LUTS Neurogênicos

Mirabegron para crianças com LUTS

Combinação com antimuscarínicos: Estudo BESIDE Mac. Diarmid S, et al. J Urol 2016; 196: 809–

Estudo BESIDE u 2174 pacientes randomizados para combinação (727), solifenacina 5 (728) ou solifenacina 10 mg (719) u Melhora no incômodo com sintomas e QV foi maior no grupo combinação u Chance de obter melhora clinicamente significativa da incontinência urinária, frequência e QV foi maior na combinação vs solifenacina 5 mg (47%) ou 10 mg (28%) Mac. Diarmid S, et al. J Urol 2016; 196: 809–

Medicina personalizada u Personalizar o tratamento pra as características individuais de cada paciente u Classificar indivíduos em subpopulações de que diferem em: u Suscetibilidade a certas doenças ou complicações u Resposta a diferentes tratamentos u Exames diagnósticos e tratamentos podem ser reservados para quem vai se beneficiar, poupando eventos adversos e custos para quem não vai Illustration by Greg Clarke; https: //www. nature. com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1. 17411

Personalizando o tratamento da bexiga hiperativa u Revisão dos tratamentos atuais u Guidelines mais importantes u O paciente deve ser o centro da decisão sobre o tratamento u Nem todas as opções são boas para todos os pacientes u Considerar características específicas de cada indivíduo

Tratamento comportamental u Eficácia comprovada* u Não invasivo, sem morbidade u Requer tempo e esforço da paciente u Necessidade de acompanhamento contínuo u Dificuldades para: u Profissional qualificado u Deslocamento u Autorização do convênio Corcos J et al. . Canadian Urological Association Guideline on adult overactive bladder. Can Urol Assoc J 2017; 11(5): E 142 -73

Mirabegrona: resumo dos dados de eficácia u. Eficácia estabelecida no tratamento da BH u Eficácia nas medidas objetivas e subjetivas que compões a BH u Efeitos confirmados em vários estudos u Consistência dos efeitos demonstrada em todos os subgrupos avaliados u Eficácia demonstrada tanto em pacientes previamente tratados com antimuscarínicos como nos virgens de tratamento para BH u Durabilidade dos efeitos comprovada Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63(2): 283 -295; Nitti V, et al. J Urol 2013; 189(4): 1388 -1395 Herschorn S, et al. Urology 2013; 82(2): 313 -20; Chapple CR, et al. Eur Urol

Eventos adversos em análise agrupada Nitti et al, International Journal of Clinical Practice, 2013

BRASIL LUTS Comorbidades significativamente associadas à BH Comorbidade Homens OR (IC 95%) Mulheres OR (IC 95%) Depressão/ansiedade 2, 02 (1, 21 – 3, 39) 2, 59 (1, 90 – 3, 53) Diabetes 1, 84 (1, 15 – 2, 95) NS NS 1, 82 (1, 25 – 2, 64) 1, 88 (1, 02 – 3, 47) 1, 67 (1, 16 – 2, 40) Obesidade Obstipação intestinal * Regressão logística múltipla (p < 0, 05); OR = odds ratio ajustado; NS = não significativo