Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioqumica

Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II Caso Clínico: Icterícia SO 18 Ricardo Abreu Rita Sousa Rita Lourenço Rita Camarneiro Roberto Jarimba Rúben Carvalho Rui Cunha Rute Pereira Sabrina Magueta

OBJECTIVOS 1. Heme: síntese e catabolismo 2. Icterícia: tipos e causas 3. Caso-clínico

HEME 4 aneis pirrólicos ligados por pontes metilénicas – anel porfirínico Cada pirrol tem 2 cadeias laterais acetil, propionil, metil ou vinil Heme Hemoglobina Mioglobina Citocromos Protoporfirina IX + Fe 2+

SÍNTESE DO HEME Medula óssea Fígado

CATABOLISMO DO HEME RE do figado, baço e medula óssea

C A T A B O L I S M O D O H E M E

ICTERÍCIA • Coloração amarela da pele e mucosas devido à deposição de bilirrubina (BRB). • Surge no decurso do aumento marcado da bilirrubinémia, com valores superiores a pelo menos 2 a 3 vezes o limite superior do normal. [Bilirrubina] > 40 μmol/l [N<22 μmol/l (0. 3 -1 mg/dl)]

TIPOS DE ICTERÍCI A

Icterícia pré-hepática • Não atravessa filtro glomerular não surge na urina • Atravessa barreira hemato-encefálica lesão SNC • Depois de conjugada Estercobilinogénio na urina Icterícia intra-hepática • Defeito na captação de bilirrubina pelos hepatócitos BRB não conjugada • Defeito na conjugação - BRB não conjugada • Defeito na secreção de bilirrubina no canal biliar – aumenta BRB conjugada Icterícia pós-hepática • Obstrução dos canais biliares extra-hepáticos BRB conjugada eliminada a nível renal coloração acastanhada da urina • Não chega BRB ao intestino não há Urobilinogénio • Descoloração das fezes e Urinas escuras

Icterícia Neo-natal • Neonatal (KERNICTERUS): Sistema enzimático imaturo (UDP-glucuronil transferase) aumento da bilirrubina nãoconjugada atravessa a barreira hematoencefálica toxicidade SNC Tratamento Fototerapia - conversão da bilirrubina num derivado solúvel

OUTRAS CAUSAS Defeito da captação da bilirrubina (doença de Gilbert) Ausência de UDP-glucuronil transferase (doença de Crigler-Najjar) Defeito na excreção hepática (síndrome de Dubin. Johnson) Cirrose/hepatite (hepatite viral ou cirrose alcoólica) Obstrução biliar (ex. icterícia obstrutiva por cálculos biliares, tumores)

CASO CLÍNICO HISTÓRIA PREGRESSA: IMT, 45 anos, sexo feminino, recorre ao Serviço de Urgência com dor no hipocôndrio direito (lado superior direito do abdómen), tipo cólica iniciada três dias antes, mas com agravamento nesse dia. Desde o dia anterior que iniciou um quadro de vómitos amargos (sabor a fel), cor amarelada da pele e dos olhos, que se agravou entretanto, fezes mais claras e urina cor de vinho do Porto. ANTECEDENTES PESSOAIS: Sem história de doenças prévias. Sem hábitos tabágicos, consumo de bebidas alcoólicas e/ou toma habitual de medicamentos. ANTECEDENTES FAMILIARES: irrelevantes. EXAME OBJECTIVO: Desidratação moderada. Obesa. Pele e mucosas ictéricas. Apirética. Abdómen com dor à palpação da zona hepato-biliar. Sem outras alterações.

CASO CLÍNICO HIPÓTESE DIAGNÓSTICA: Cólica biliar com cálculo encravado na via biliar. EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO: Análise bioquímica do plasma: Transaminases: AST= 2 x N; ALT= 3 x N Bilirrubinas (BRB): BRB total= 7, 0 mg/dl (N< 1, 0 mg/dl); BRB Directa= 5, 0 mg/dl Fosfatase Alcalina: 6 x N; γGT: 5 x N Análise sumária de urina: presença de grandes quantidades de bilirrubina. Sem uroblinogénio. Ecografia abdominal: Cálculos na vesícula biliar e via biliar principal, que se encontra dilatada. Sem outras alterações. DIAGNÓSTICO FINAL: ICTERÍCIA OBSTRUTIVA POR LITÍASE BILIAR

QUESTÕES 1. A partir da história clínica, como é que interpreta as alterações observadas na cor das fezes e da urina?

Bilirrubina Urobilinogénio O 2 Estercobilina O 2 Estercobilinogénio Cor escura das fezes Urobilina

Cálculo na via biliar ↓ BRB-DG para intestino Fezes mais claras ↓ Urobilina e Estercobilina

↓ BRB-DG para intestino BRB-DG para sangue (é hidrossolúvel) Urina cor de vinho do Porto Atravessa filtro glomerular

QUESTÕES 2. Qual o papel do fígado no metabolismo da bilirrubina?

QUESTÕES 3. Como é que interpreta as alterações do estudo bioquímico do sangue? Seria de esperar um aumento da bilirrubina indirecta?

Análise bioquímica do plasma: Transaminases: AST= 2 x N ALT= 3 x N Bilirrubinas (BRB): BRB total= 7, 0 mg/dl (N< 1, 0 mg/dl) BRB Directa= 5, 0 mg/dl Fosfatase Alcalina: 6 x N γGT: 5 x N Transaminases: ambas estao aumentadas possível lesão hepática Fosfatase alcalina : família de enzimas, usada para o diagnóstico de patologias hepáticas, porque se encontra principalmente nos canalículos biliares e na superfície sinusoidal dos hepatócitos aumenta devido à obstruçao biliar γGT : o seu aumento é indício de doenças no fígado e na via biliar, tal como a fosfatase alcalina

Como o problema é pós-hepático, à partida não seria de esperar um aumento da bilirrubina indirecta, apenas da directa. No entanto: Obstrução da via biliar Células hepáticas podem degenerar e entram em necrose A função do fígado fica comprometida Hipertensão biliar Bílis extravasada Aumento da bilirrubina indirecta

QUESTÕES 4. Qual o interesse do método de Van den Bergh, para o doseamento da bilirrubinémia?

O Método de Van der Bergh permite o doseamento das formas conjugada e não-conjugada da bilirrubina no sangue, ajudando na determinação da causa da hiperbilirrubinémia. Reacção directa de Van der Bergh BRB conjugada Sais diazotados (ácido sulfanílico diaotinizado) Azobilirrubina Reacção indirecta de Van der Bergh BRB não-conjugada Sais diazotados (ácido sulfanílico diaotinizado) Solvente orgânico (etanol, metanol ou DMSO) Azobilirrubina

QUESTÕES 5. O que esperaria encontrar no doseamento da BRB plasmática num caso de anemia hemolítica (ex: esferocitose hereditária)? Justifique.

↑hemólise ↑ catabolismo do heme ↑ produção de bilirrubina ↑ concentração de bilirrubina indirecta no plasma No entanto, o fígado possui uma capacidade elevada de processamento de bilirrubina, pelo que este aumento é apenas ligeiro, mesmo em casos de hemólise aguda.

BIBLIOGRAFIA J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer (2002) Biochemistry, 5 th Edition, Freeman, NY D. L. Nelson, M. M. Cox (2005) – Lenhinger Principles of Biochemistry, 4 th Edition, Freeman, NY R. K. Murray, et al. (2003) - Harper’s Illustrated Biochemistry, 26 th Edition, Lange J. Koolman, K. H. Roehm (2005) - Color Atlas of Biochemistry, 2 nd Edition, Thieme