Farmaci antiasmatici Asma bronchiale definizione Progetto Mondiale ASMA

Farmaci antiasmatici

Asma bronchiale: definizione Progetto Mondiale ASMA 2011 • L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: • Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse • e senso di costrizione toracica • Ostruzione bronchiale (di solito reversibile • spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) • Iperreattività bronchiale • Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 2

Asma bronchiale: definizione Progetto Mondiale ASMA 2011 • La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma è in genere correlata all’ entità dell'ostruzione bronchiale, ma queste possono essere percepite in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia • La relazione tra infiammazione e conseguenze fisiopatologiche, e tra queste e le manifestazioni cliniche e funzionali dell’asma, non è stretta, e ciò ha conseguenze rilevanti nella valutazione della malattia e nelle scelte terapeutiche © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 3

Asma bronchiale Generalmente gli attacchi asmatici consistono di due fasi: - Fase immediata che si manifesta principalmente con broncospasmo -- Fase tardiva con infiammazione dei bronchioli: con vasodilatazione, edema, secrezione muco e broncospasmo causati dai mediatori dell’infiammazione rilasciati da eosinofili e altre cellulle

Asma bronchiale Importanti mediatori sono i leucotrieni C 4 e D 4, diverse chemochine e chemotassine (in entrambe le fasi) e proteine eosinofile distrugenti i tessuti (fase tardiva) Nell’asma acuta grave l’ostruzione delle vie aeree può provocare la morte

Epidemiologia dell’asma Progetto Mondiale ASMA 2011 • L’asma colpisce circa 300 milioni di persone al mondo ed è pertanto una delle patologie più diffuse • L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo considerevole da nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione • La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale • La variazione geografica è simile per bambini e adulti • In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispetto a quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 10

Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13 -14 anni) Progetto Mondiale ASMA

Distribuzione geografica della prevalenza dell’asma in atto (ECRHS: popolazione 20 -45 anni) Progetto Mondiale

Prevalenza di sibili e asma in bambini ed adolescenti italiani Progetto Mondiale ASMA 2011 Studio SIDRIA (1994 -95) 30 Maschi Femmine 25 20 % 15 10 5 0 Sibili nella Asma nella vita 6 - 7 anni 13 - 14 anni SIDRIA Collaborative Group - Eur Respir J 1997; Eur Respir J 1999 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 13

Prevalenza di asma in Italia in Medicina Generale al dicembre 2009 Progetto Mondiale ASMA

Prevalenza di asma diagnosticata e non diagnosticata, e di sintomi asmatiformi in Italia Progetto Mondiale ASMA 2011 Accordini et al. Int Arch Allergy Immunol 2011 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 15

Epidemiologia dell’asma (dati attuali) Progetto Mondiale ASMA 2011 • Per 20 anni (fino agli anni ’ 90) la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti Paesi, soprattutto nei bambini • All’inizio dell’ultimo decennio, il trend dell’asma negli adulti sembrava stabilizzato, specie nei paesi con maggiore prevalenza, probabilmente sia per un miglioramento dei trattamenti antiasmatici che per il raggiunto sviluppo della patologia in tutti i soggetti “suscettibili” • Negli ultimi anni, la prevalenza dell’asma (specie nei bambini) sembra in ulteriore crescita, sia nei paesi industrializzati che in quelli in via di sviluppo, per motivi differenti © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 16

Fattori di rischio di asma (II) Progetto Mondiale ASMA 2011 Fattori individuali Fattori ambientali Maggiori § Predisposizione genetica § Atopia § Iperreattività bronchiale Minori § Sesso § Etnia § Obesità Allergeni n Sensibilizzanti professionali n Fumo di tabacco n Inquinamento atmosferico n Infezioni delle vie respiratorie n Minori Fattori socio-economici n Dimensioni del nucleo familiare n Abitudini alimentari e farmaci n Stile di vita prevalente in ambienti interni n Stress e fattori psico-sociali n © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 17

Asma = Malattia genetica complessa Progetto Mondiale ASMA 2011 © 2011 PROGETTO LIBRA •

Epidemiologia dell’asma negli immigranti Progetto Mondiale ASMA 2011 • La prevalenza dell’asma negli immigranti in Italia dai Paesi in via di sviluppo: – È maggiore rispetto ai nativi italiani – Si associa a comparsa di sensibilizzazione allergica ad allergeni locali, che si manifesta entro pochi anni dall’arrivo in Italia • L’asma negli immigranti è spesso più grave, anche per il minor accesso ai servizi sanitari e le peggiori condizioni socio-economiche • Gli immigranti dovrebbero essere considerati come una categoria ad elevato rischio di asma, e di asma non controllato © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 19

Epidemiologia dell’asma Il controllo della malattia Progetto Mondiale ASMA 2011 • I dati internazionali e nazionali dimostrano che, nonostante la diffusione delle Linee Guida, il controllo dell’asma è ancora insufficiente • Solo una minoranza dei pazienti asmatici viene vista dallo specialista, e molti non vengono mai visitati da un medico • Il controllo è migliore nei soggetti che effettuano la spirometria e che posseggono un piano scritto di gestione dell’asma e delle riacutizzazioni © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 20

Distribuzione del controllo dell’asma in Europa (ECRHS II; 1999 -2002) Progetto Mondiale ASMA 2011 468 soggetti con asma corrente, diagnosticata dal medico che usano CSI negli ultimi 12 mesi 15% 49% 36% Buon controllo Parziale controllo Non controllo Cazzoletti et al, JACI 2007 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 21

Ricorso alle cure e/o al ricovero e/o al Pronto Soccorso per asma in Italia (Verona) 72, 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 50, 1 14, 0 10, 3 l ta H os pi is si o D ay m Ad Ca re y nc er ec Em sp U se of e iv at Pr ge tv lis ia ec sp S H N ia lis tv is its to Vi si ts 6, 4 ns P 8, 0 G Percentage of patients Progetto Mondiale ASMA 2011 Dal Negro et al, Resp Med 2007 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 22

Terapia farmacologica Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci per il controllo Farmaci per il sollievo dei sintomi dell’asma § Glucocorticosteroidi inalatori • ß 2 -agonisti inalatori a rapida azione § ICS + ß 2 -agonisti a lunga durata • Glucocorticosteroidi sistemici • Anticolinergici d’azione § Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi § Anti-Ig. E (omalizumab) § Glucocorticosteroidi orali § Metilxantine a lento rilascio L’uso dei beta 2 -agonisti long acting non associati ai corticosteroidi inalatori è controindicato per il rischio di gravi riacutizzazioni * * (FDA annoncement on LABAS, 18 feb 2010 e raccomandazione AIFA 2011) § Cromoni © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 23

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA Progetto Mondiale ASMA 2011 NELL’ADULTO Opzione principale Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 β 2 -agonisti a breve azione al bisogno Scegliere uno: CSI a bassa dose + LABA Aggiungere 1 o più: Aggiungere in progressione: CSI a alta dose + LABA Anti-leucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni Teofilline-LR CSI a media dose + LABA Anti-leucotrieni Anti-Ig. E (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β 2 -agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di Ig. E totali sieriche compresi tra 30 e 1500 U/ml *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 25

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci quotidiani per il controllo Step 1 n Altre opzioni Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2– agonisti a breve durata d’azione q. o. , in uso occasionale © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 26

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci quotidiani per il controllo Step 2 Scegliere uno: n Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Antileucotrieni n Cromoni n Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 27

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci quotidiani per il controllo Step 3 Scegliere uno: n Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più β 2 - agonisti inalatori a lunga durata d’azione Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Glucocorticosteroidi inalatori (200– 500 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o n Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) n Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2– agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 28

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci quotidiani per il controllo Step 4 Aggiungere una o più: n Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000μg BDP o equivalenti) più β 2 - agonisti inalatori a lunga durata d’azione Aggiungere (in ordine di efficacia globale) Antileucotrieni, o n Teofillina a lento rilascio, n Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2– agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 29

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 5: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 Farmaci quotidiani per il controllo Step 5 Aggiungere in progressione: § Glucocorticosteroidi inalatori ( > 1000 μg BDP o equivalenti) più β 2 -agonisti a lunga durata d’azione § più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Anti Ig. E (omalizumab) - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Altre opzioni § Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q. o. , in uso occasionale. © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 30

Step 5: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 n Nell’asma grave (asma di difficile controllo) è necessario utilizzare tutte le opzioni terapeutiche, aggiungendo alle alte dosi di corticosteroidi inalatori + beta 2 -agonisti a lunga durata d’azione, gli altri farmaci, in maniera progressiva e in ordine di relativa maggiore efficacia n I corticosteroidi sistemici dovrebbero essere inseriti per ultimi, e possibilmente limitati a brevi periodi n È essenziale valutare la aderenza del paziente al trattamento, individuare e trattare appropriatamente eventuali comorbilità responsabili di scarso controllo n L’obiettivo è il miglior controllo possibile © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 31

Step 5: Adulti Progetto Mondiale ASMA 2011 n Gli anticorpi monoclonali anti-Ig. E (omalizumab) possono essere usati in questi pazienti non sufficientemente controllati con alte dosi di glucocorticoidi inalatori + beta 2 -agonisti a lunga durata d’azione, per ridurre il numero delle riacutizzazioni, migliorare la qualità di vita e ridurre i costi socio-economici legati alla malattia (A) n Le indicazioni da includono i soggetti in cui la terapia (CSI ad alta dose e LABA) non riesce a tenere sotto controllo l’asma, con asma allergico da allergeni perenni, e con un livello di Ig. E (30 -1500 U/L) e un peso corporeo che permetta di usare il farmaco secondo tabelle prestabilite n L’efficacia del trattamento dovrebbe essere verificata dopo 16 settimane, per decidere sul prolungamento della terapia © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 32

Nuovi farmaci in studio per l’asma Progetto Mondiale ASMA 2011 Asma grave persistente: il golimumab (anti-TNFalfa) • Nei pazienti con asma grave persistente, il trattamento con l’anticorpo monoclonale, golimumab, NON è indicato in quanto è associato ad un aumentato rischio di comparsa di tumore Asma grave persistente: il mepolizumab (anti-IL 5) • Nei pazienti con asma grave persistente con un’infiammazione eosinofila e frequenti riacutizzazioni, due studi suggeriscono che il trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-5 (IL 5), mepolizumab, riduce il numero di riacutizzazioni e permette di ridurre l’uso dello steroide sistemico Haldar P, NEJM 2009 Nair P, NEJM 2009 Wenzel SE, AJRCCM 2009 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 33

Farmaci per l’asma Ø Broncodilatatori: o Agonisti β 2 adrenergici o Anticolinergici muscarinici o Antagonisti dei leucotrieni o Teofillina Ø Anti-infiammatori: o Glucocorticoidi o Cromoni o Anticorpi monoclonali

Terapia farmacologica Progetto Mondiale ASMA 2011 • Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità • I corticosteroidi inalatori: – Riducono la mortalità per asma – Prevengono le riacutizzazioni – Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza – Migliorano la funzione polmonare – Riducono l’infiammazione bronchiale, anche se non ci sono evidenze che modifichino la storia naturale dell’asma © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 35

Corticosteroidi inalatori Ø Migliorano la funzionalità polmonare Ø Riducono l’iperresponsività bronchiale Ø Riduce i sintomi Ø Riduce numero e gravità delle esarcerbazioni Ø Prevenzione del danno polmonare a lungo termine responsabile di broncocostrizione irreversibile Ø Migliorano la qualità della vita

Effetti antiinfiammatori dei glucocorticoidi Tutti dipendenti da modulazione di espressione di proteine prodotte da geni bersaglio Molti effetti anti-infiammatori sono riconducibili alla modulazione della sintesi di lipocortina-1 che inibisce l’attivazione di fosfolipasi A 2 (PLA 2) PLA 2 Forma extracellulare di 14 k. D: secreta da cellule infiammatorie stimolate da citochine; attiva sulla stessa cellula che l'ha secreta e su contigue, inibita da glucocorticoidi via lipocortina-1 Forma citoplasmatica di 85 k. D: traslocata alla membrana da aumenti della [Ca 2+]i; non inibita dalla lipocortina-1 Eventi dell’infiammazione inibiti dai corticosteroidi: Iniziali: edema, vasodilatazione, chemotassi Tardivi: proliferazione capillari, fibroblasti, deposizione collagene (effetti anticicatriziali) Segnali infiammatori inibiti dai corticosteroidi Metabolismo acido arachidonico (lipocortina) Sintesi PAF (lipocortina) Produzione TNF da macrofagi attivati Produzione IL-1 Produzione p. TA (inibizione chemotassi)

Terapia farmacologica Progetto Mondiale ASMA 2011 DOSI QUOTIDIANE (in mcg) COMPARATIVE DI CORTICOSTEROIDI PER VIA INALATORIA FARMACO ADULTI $ Dose bassa Dose intermedia Dose Alta Beclometasone Dipropionato HFA 100 – 200 >200 – 400 >400 – 800 Budesonide 200 – 400 >400 – 800 >800 – 1600 Ciclesonide 80 -160 160 -320 320 -1280 Flunisolide 500 – 1000 >1000 – 2000 >2000 Fluticasone Propionato 100 – 250 >250 – 500 >500 – 1000 Mometasone furoato 200 -400 400 -800 800 -1200 $ confronto basato sui dati di efficacia © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 43

Nuovi corticosteroidi inalatori Progetto Mondiale ASMA 2011 Steroidi inalatori: MOMETASONE FUROATO • Il mometasone furoato (200 - 400 µg) somministrato una volta al giorno in pazienti con asma lieve e moderata migliora la funzionalità respiratoria ed il controllo dell’asma • L’efficacia del mometasone furoato somministrato una volta al giorno è paragonabile a quella degli altri steroidi somministrati due volte al giorno sia negli adulti sia nei bambini • Il mometasone furoato somministrato una volta al giorno migliora l’aderenza alla terapia steroidea negli asmatici • • Il mometasone furoato (400 µg) non altera l’asse ipotalamoipofisi- surrene Karpel JP et al. Curr Med Res Opin 2007 Zeidler M et al. Curr Med Res Opin 2010 Price D et al. BMC Pulm Med 2010 Kosoglou T et al. Chest 2010 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 44

Nuovi corticosteroidi inalatori Progetto Mondiale ASMA 2011 Steroidi inalatori: CICLESONIDE • La ciclesonide (80 µg) somministrata una volta al giorno in pazienti con asma lieve e moderato migliora la funzionalità respiratoria ed il controllo dell’asma; con un’efficacia paragonabile a quella del fluticasone (100 µg x 2 die) • L’efficacia e la sicurezza sono state confermate in un ampio studio osservazionale condotto su oltre 24. 000 pazienti ambulatoriali seguiti per 3 mesi Dahl R et al. Respir Med 2010 Vogelmeier CF et al. Respir Med 2011 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 45

Beta 2 agonisti Ø Stimolano selettivamente i recettori beta 2 adrenergici della muscolatura bronchiale, determinando un aumetno dell’AMPc endocellulare indispensabile per la risoluzione del broncospasmo Ø Alle dosi terapeutiche l’azione sui recettori beta 1 è trascurabile

Effetti collaterali

Farmaci biologici