PANDEMIA DE INFLUENZA A H 1 N 1

PANDEMIA DE INFLUENZA A (H 1 N 1) Situação no Brasil CLÍNICA TRATAMENTO Criança e Recém-nascido Heloisa Helena S. Marques Instituto da Criança Unidade de Infectologia

Histórico • 24 de abril, a Organização Mundial da Saúde (OMS) notificou os países membros da ocorrência de casos humanos de Influenza A(H 1 N 1) no México, a partir de 18 de março. • 25 de abril, OMS declarou este evento como Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (ESPII). • Em 11 de junho, com quase 30. 000 casos em 74 países a OMS estabelece a fase 6 de pandemia.

PANDEMIA H 1 N 1 OMS, 21 Agosto 2009 Região África Américas Mediterrâneo Leste Europa Sudeste Asiático Oeste Pacífico Total Cumulativo Casos* Mortes 1. 469 3 105. 882 1. 579 2. 532 8 > 32. 000 53 13. 172 106 27. 111 50 > 182. 166 1. 799 • Número total subestimado: mudança critérios de notificação.

Situação no Brasil • Até 31/07/09 havia >17. 000 suspeitos – MSaúde: mudança nos critérios diagnósticos e de notificação • Em 19/08/09: www. portal. saude. gov. br • 20. 820 casos notificados com doença respiratória grave • Muitos casos ainda aguardando PCR • 3712 confirmação laboratorial de Influenza A • 3087 ( 83%) confirmados H 1 N 1 - 368 óbitos ( 12%) • Óbitos em gestantes (16%) • 58% em mulheres • Mediana idade: 26 anos (>ia entre 15 e 49 anos).

Duração do período epidêmico: 8 a 12 semanas Informe epidemiológico, no 2, agosto 2009 (data referência 15/08/09)

INFLUENZA HUMANA Virus da Influenza: A, B e C Os Vírus A e B causam epidemias (quase todos os anos) O Vírus A tem sido o responsável por Pandemias. O Vírus C- raramente gripe humana- gripe canina.

INFLUENZA HUMANA • Influenza A → classificado segundo as proteínas de superfície → hemaglutinina (H) e neuraminidase (N) • Hemaglutinina → facilita a entrada do material genético do vírus na célula • H 1 a H 15 • Neuraminidase → facilita a saída das partículas virais do interior das células infectadas • N 1 a N 9

INFLUENZA HUMANA Virus da Influenza A Variação antigênica Antigenic DRIFT: pequenas modificações , pontuais ( surtos epidêmicos anuais ) Antigenic SHIFT: grandes modificações , rearranjo genético (pandemias de influenza- a cada 10 a 40 anos)

Mecanismos de emergência de cepa pandêmica do vírus da influenza A reservatório Infecção por Vírus aviário Vírus humano Vírus suíno

Transmissão dos vírus suínos para humanos e vice-versa

MECANISMOS DE REARRANJO VIRAL X PANDEMIA Nature Reviews, dezembro de 2006

Influenza Suína em Humanos- EUA • 1976, Fort Dix – ~500 infectados – 1 óbito – ~500 casos de síndrome de Guillian-Barré e 30 óbitos após aplicação de 40 milhões de doses de vacina • 1988, Wisconsin – 1 óbito • 2005 a início de 02/2009 – 12 casos • A partir de 04/2009: epidemia/ pandemia • A disseminação da gripe de 1918 demorou 6 meses, do atual quadro: 6 semanas.

Pandemias de influenza H 2 N 2 H 1 N 1 H 3 N 8 1895 1905 1889 Russian influenza H 2 N 2 1915 Pandemic H 3 N 2 1925 1900 Old Hong Kong influenza H 3 N 8 1955 1918 Spanish influenza H 1 N 1 1965 1975 1985 1995 Novos vírus influenza aviária H 9* H 5 H 7 1980 1965 1975 1985 2005 2010 2015 2009 Pandemic influenza H 1 N 1 1968 Hong Kong influenza H 3 N 2 1957 Asian influenza H 2 N 2 1955 H 1 N 1 1999 1997 2003 1996 1995 2002 2005 European Centre for Disease Prevention and Control, 2009 Animated slide: Press space bar

PANDEMIAS NO SÉCULO XX 1918: GRIPE ESPANHOLA- H 1 N 1 - (20 A 40 MILHÕES) 1957: GRIPE ASIÁTICA- H 2 N 2 (1 MILHÃO) 1968: GRIPE HONG KONG- H 3 N 2 ( 700 MIL) Gripe Espanhola 1918/9 No Brasil → cerca de 65% da população infectada → cerca de 35. 240 óbitos

2009

INFLUENZA A (H 1 N 1) EM HUMANOS- 2009 • O novo subtipo do vírus de Influenza A(H 1 N 1) foi classificado como (A/CALIFORNIA/04/2009) • Este novo subtipo do vírus é um rearranjo quadrúplo de genes humanos, aviários e suínos, não identificado anteriormente.

Origem Genética do virus da pandemia (H 1 N 1) 2009: rearranjo H 1 N 1 Norte-americano (suíno/aviário/humano) H 1 N 1 suíno Eurásia PB 2 PB 1 PA HA NP NA MP NS Linhagem clássica suína EUA Linhagem aviária EUA Sazonal humano H 3 N 2 Linhagem suína Eurásia PB 2 PB 1 PA HA NP NA MP NS

Influenza A (H 1 N 1) • Potencial para ser tão ou mais grave que a influenza sazonal • Vírus novo → suscetibilidade mundial é elevada → pandemia • Circulação do vírus → recombinações genéticas com outros vírus influenza → possível aumento da letalidade http: //sciencenow. sciencemag. org/cgi/content/full/2009/429/1

Taxa de doença clínica influenza sazonal x pandemia Taxa de doença clínica (%) 45% (Taxa de doença clínica na 1 a. onda das epidemias) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Influenza sazonal 1918 New York State 1918 Leicester 1918 Warrington and Wigan 1957 SE Londres European Centre for Disease Prevention and Control, 2009 1968 Kansas City

Comparação de Influenza sazonal X pandemia proporção das manifestações Mortes Hospitalização Mortes Hospitaliza ção CLÍNICA Assintomáticos SAZONAL ASSINTOMÁTICOS PANDEMIA European Centre for Disease Prevention and Control, 2009

Pandemia de Gripe Espanhola em 1918 -19 • Primeira onda → Casos moderados de influenza • Segunda onda → elevada letalidade – Vírus sofreu mutações → aumentou sua virulência – Maioria dos óbitos → segunda onda • Principalmente na faixa de 20 a 40 anos • H 1 N 1 atual pode retornar ano que vem – Necessário manter população informada – Serviços de saúde preparados

Pandemia 1918/1919: A(H 1 N 1) mortes, 3 ondas epidêmicas Deaths in England Wales 18, 000 16, 000 14, 000 12, 000 10, 000 8, 000 6, 000 4, 000 2, 000 1918 Week no. and year 1918/19: Mortes Inglaterra e País de Gales A pandemia atingiu adultos jovens, crianças pequenas e idosos European Centre for Disease Prevention and Control, 2009 Courtesy of the Health Protection Agency, UK 18 16 14 12 10 8 6 4 2 51 49 47 45 43 41 39 37 35 33 31 29 27 0 1919 Transmissibilidade: número reprodutivo básico estimado (Ro) Ro = 2 -3 (US) Mills, Robins, Lipsitch (Nature 2004) Ro = 1. 5 -2 (UK) Gani et al (EID 2005) Ro = 1. 5 -1. 8 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006) Ro = 1. 5 -3. 7 (Geneva) Chowell et al (Vaccine 2006)

Enfermaria durante Pandemia de 1918, Camp Funstion, Kansas The National Museum of Health and Medicine, Washington, DC www. slate. com/id/2127872

PANDEMIA NO BRASIL 1918/9 Hospital na Bahia 1918/9 Clube Paulistano 1918/9

N Engl J Med June 2009: 361

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Dor de garganta Tosse Febre Letargia anorexia Náuseas Vômitos Diarréia

PERÍODO DE CONTAGIOSIDADE A duração da replicação viral do novo vírus A (H 1 N 1) É desconhecida. Duração estimada segundo a influenza sazonal DESDE 1 DIA ANTES DO INÍCIO DA DOENÇA E ATÉ A RESOLUÇÃO DOS SINTOMAS. CONSIDERAR EM MÉDIA: PARA ADULTOS: 1 A 2 DIAS ANTES ATÉ 7 DIAS APÓS INÍCIO CRIANÇAS E ESPECIALMENTE AS PEQUENAS: 10 DIAS OU + E TAMBÉM PESSOAS IMUNODEPRIMIDAS O período de contagiosidade relaciona-se com o de febre. www. cdc. gov/swineflu

Sobrevida do Virus Influenza Superfícies e efeito da umidade e temperatura* • Superfícies não porosas 24 -48 horas – Plástico, aço inoxidável • Recuperação por > 24 horas • Transferência para as mãos por até 24 horas • Superfícies contaminadas por sangue e fezes • Recuperação por 5 horas • Roupas, papel, tecidos – Recuperável por 8 -12 horas – Transferência para as mãos até 15 minutos • Viável nas mãos ( não lavadas) por 5 – 30 minutos se títulos virais elevados – Potencial para transmissão por contato indireto * Umidade 35 -40%, Temperatura 280 C Bean B, et al. JID 1982; 146: 47 -51

INFLUENZA- radiologia e tecido pulmonar www. medscape. com

Curso natural da Gripe Temperatura o. F 39, 4 o. C 38, 8 o. C 38, 3 o. C 37, 7 o. C Dias após início Coriza intensa Dor de garganta Mialgia Cefaléia Tosse Mal estar Carga viral (log 10)/ ml de sangue

MANIFESTAÇÕES EM CRIANÇAS Neonato Lactente/Pré-escolar Escolar/Adol Febre alta Sintomas GI Início súbito Letargia Febre >39, 5°C Febre alta Anorexia Tosse Apnéia Sintomas Respiratórios Calafrios Mal estar Cefaléia Dor de garganta Feigin RD, et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases.

MANIFESTAÇÕES GRAVES DA INFLUENZA A (H 1 N 1) RELATO DE 18 CASOS DO MÉXICO Sexo: M=F Idade: média 38 anos < 5 anos (17%) 5 -15 anos (12%) 15 -50 anos (61%) > 50 anos (11%) óbitos (7/18= 39%) 0/3 2/2 4/11 1/2 Sintomas Achados lab anormais Febre, tosse, dispnéia: 100% linfopenia < 1000 cs 61% Início súbito: 72% aumento CPK 62% Mialgia ou artralgia: 44% aumento DHL 100% Escarro com sangue: 33% Hipotensão e Ventilação > 50% Diarréia (só crianças) 22% N Engl J Med June 29

COMPLICAÇÕES DA INFLUENZA A (SAZONAL) A taxa de ataque em crianças saudáveis situa-se ao redor de 10% a 30% a cada ano, cerca de 1% das infecções = internação O risco de complicações no trato respiratório inferior é 0, 2% a 0, 5%. pneumonia, bronquite, bronquiolite, laringotraqueobronquite. É maior em crianças < 5 anos, especialmente < 2 anos. Taxa de complicações aumentadas em crianças portadoras de: hemoglobinopatias, asma, fibrose cística, displasia broncopulmonar cardiopatia congênita diabetes melito doença renal crônica neoplasias Red Book, 2006

COMPLICAÇÕES DA INFLUENZA A (H 1 N 1) A taxa de ataque estimada > 25% CENÁRIOS POSSÍVEIS Taxa de ataque 25% 50% Internação 0, 55% 3, 7% Letalidade 0, 37% 2, 5% European Centre for Disease Prevention and Control, 2009

INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL ESPÉCIME: ASPIRADO/ LAVADO NASOFARÍNGEO SWAB OROFARINGE ASPIRADO TRAQUEAL TECIDOS, OUTROS MÉTODOS: DETECÇÃO DE ANTÍGENO CULTIVO BIOLOGIA MOLECULAR

Espécime preferencial : secreção de nasofaringe Fase aguda da doença – até o 5º dia Técnica de coleta: Aspirado nasofaringe Swab combinado Nasal Oral

PESQUISA DIRETA POR IMUNOFLUORESCÊNCIA Vírus Respiratórios Sensibilidade Influenza A: 40 -70% Positividade: coloração esverdeada(maçã verde) em células

MÉTODO DE BIOLOGIA MOLECULAR- H 1 N 1 DETECÇÃO QUALITATIVA DO VÍRUS DA INFLUENZA A (H 1 N 1), SWAB PCR real time Primers do vírus A (H 1 N 1) ou O-SIV (cedidos pelo CDC) Gene alvo : I - influenza A (universal) Gene alvo : II - influenza A (suíno) Gene alvo : III - H 1 Interpretação: Se somente o alvo I for detectado: indica a presença do vírus da Influenza A (universal-sazonal) Se os alvos I e II forem detectados: indica a presença do vírus da Influenza A suína (não H 1) Se os alvos I, II e III forem detectados: indica a presença do vírus da Influenza A suína H 1

TRATAMENTO É recomendado para: Todos pacientes hospitalizados com quadro confirmado, provável ou suspeito de A (H 1 N 1). Pacientes que têm alto risco de complicações para a influenza sazonal O H 1 N 1 é resistente às adamantinas. Drogas indicadas: Oseltamivir, Zanamivir. No Brasil a disponível é Oseltamivir. CDC: SWINEFLU Baseado nos Guidelines IDSA, Clin Infect Dis 2009, 48: 1003 -32.

TRATAMENTO As evidências de benefício do tratamento antiviral baseadas nas observações da influenza sazonal são mais fortes se início < 48 horas. Todavia, alguns estudos com o tratamento com Oseltamivir em pacientes hospitalizados por gripe sazonal indicaram benefícios, incluindo redução na mortalidade ou na duração da hospitalização mesmo naqueles com início do tratamento depois de 48 horas. CDC: SWINEFLU Baseado nos Guidelines IDSA, Clin Infect Dis 2009, 48: 1003 -32.

PADRÃO DE RESISTÊNCIA DOS VIRUS INFLUENZA Relatos de resistência H 1 N 1 na Dinamarca, Japão, Austrália Fonte: CDC, Atlanta

DOSES DE OSELTAMIVIR IDADE/PESO < 1 ano TRATAMENTO (5 dias) PROFILAXIA (10 dias) < 3 meses 3 -5 meses 6 -11 meses > 1 ano 12 mg 2 x dia 20 mg 2 x dia 25 mg 2 x dia Não recomendado 20 mg/ dia 25 mg/ dia <15 kg 15 -23 kg 23 -40 kg 30 mg 2 xdia 45 mg 2 xdia 60 mg 2 xdia 30 mg/dia 45 mg/dia 60 mg/dia >40 kg adultos 75 mg 2 x dia 75 mg 2 xdia 75 mg/dia 75 mg/dia Lembrar: solução empresa: 12 mg/ml; solução HC: 15 mg/ml

Estudo Clínico Controlado Oseltamivir x Placebo em Crianças Eventos adversos • Generalmente bem tolerado • Eventos adversos com maior frequência com oseltamivir x placebo – Vômitos (15, 0% x 9, 3%); dor abdominal (4, 7% x 3, 9%); epistaxe (3, 1% x 2, 5%); – distúrbios auditivos, conjuntivite, menos frequentes • Não foram descritos eventos adversos graves • Baixa taxa de necessidade de suspensão do tratamento • Resistência 8, 6% (9/105) Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 127 -133.

OSELTAMIVIR- Efeitos adversos Náuseas Vômitos Distúrbios neuropsiquiátricos transitórios: insônia, pesadelos

OSELTAMIVIR- Efeitos adversos

MANEJO DO RECÉM-NASCIDO RN assintomático e mãe estável - Avaliar sinais e sintomas - Quarto privativo, isolamento para gotículas (14 dias ou até a alta) - Considerar afastamento se mãe: síndrome gripal (< 48 h tratamento, ainda com febre, tosse e secreções respiratórias intensas) - Mãe deve usar máscara cirúrgica para amamentar - Realizar coleta de secreção respiratória RN – 2º dia

MANEJO DO RECÉM-NASCIDO RN assintomático e mãe na UTI (quadro suspeito ou confirmado) - Avaliar sinais e sintomas - RN incubadora, isolamento para gotículas (14 dias ou até a alta) - Realizar coleta de secreção respiratória RN – 2º dia

MANEJO DO RECÉM-NASCIDO RN sintomático - UTI Neonatal - RN incubadora, isolamento para gotículas (14 dias ou até a alta) - Se necessário intubação e/ou aspiração vias aéreas: adotar precauções aerossóis - Iniciar Oseltamivir (função renal, hepática e GI) - Realizar coleta de secreção respiratória RN Dose sugerida: 2 mg/kg de 12/12 horas, durante 5 dias Do. H (Department of Health): www. dh. gov. uk

Vacina monovalente H 1 N 1 CDC/ACIP • Recomendações 1) Identificação de 5 grupos-alvo - gestantes, - pessoas que vivem ou lidam com crianças < 6 meses, - profissionais de saúde e que trabalhem em áreas de emergência, - crianças e adultos jovens com idade entre 6 meses e 24 anos, - pessoas de 25 -64 anos com fatores de risco para complicações de influenza. 2) Definir prioridade dentre esses grupo caso a disponibilidade da vacina seja inferior à demanda 3) Indicar o uso da vacina para o restante da população adulta caso a disponibilidade aumente. Crianças < 9 anos: 2 doses (intervalo > 21 dias) e tb para adultos jovens (provável). MMWR August 21, 2009; 58 (early release): 1 -8

Vacina A(H 1 N 1) no Brasil • Ministério da Saúde, agosto de 2009: - Até o final de dezembro 1 milhão de doses estarão disponíveis e prontas para serem utilizadas na população brasileira. - O Instituto Butantã (parceria com a empresa Sanofi Pasteur) irá produzir outras 17 milhões de doses para serem aplicadas no primeiro semestre de 2010, prevenindo contra uma possível segunda fase da gripe no inverno do próximo ano. (+ 15 milhões) • O Governo ainda não definiu quais grupos serão priorizados na vacinação que ocorrerá em dezembro, esta decisão será feita através da avaliação da evolução da gripe suína no Brasil.

Medidas de Controle, Etiqueta da Gripe Devem ser estimuladas reiteradamente.

FINALMENTE, A VINGANÇA DOS 3 PORQUINHOS OBRIGADA!