Standardy leczenia wspomagajcego w chemioterapii Krzysztof Ronowski Klinika

Standardy leczenia wspomagającego w chemioterapii Krzysztof Rożnowski Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Leczenie wspomagające definicja Celem leczenia wspomagającego (supportive care) jest uzyskanie możliwie największego komfortu, możliwości funkcjonowania i wsparcia socjalnego dla chorych i ich rodzin na każdym etapie choroby i leczenia. European Society for Medical Oncology

Cele leczenia wspomagającego • Zapewnienie skuteczności chemioterapii poprzez podanie zaplanowanej dawki terapeutycznej w odpowiednim czasie • Poprawa/utrzymanie jakości życia • Zapobieganie wystąpieniu zdarzeń niepożądanych • Zmniejszenie całkowitych kosztów leczenia

Leczenie wspomagające Leczenie: - Małopłytkowości - Neutropenii - Niedokrwistości - Nudności i wymiotów - Zespołu wyniszczenia nowotworowego - Zespołu zmęczenia - Zaburzeń psychicznych Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Red. M. Krzakowski, Via Medica, Gdańsk 2007

Zastosowanie cytostatyków w leczeniu chorób nowotworowych • Chemioterapia jako metoda wyłączna stosowana z założeniem wyleczenia • Chemioterapia jako element skojarzonego radykalnego leczenia przeciwnowotworowego stosowana sekwencyjnie lub jednoczasowo z innymi metodami, w celu poprawy odległych wyników leczenia • Chemioterapia paliatywna

Intensywność dawki cytostatyków • Całkowita dawka leków podana w określonym czasie trwania • Intensywność dawki jest szczególnie istotna w leczeniu z założeniem radykalnym

Zmiana intensywności dawki: redukcja lub opóźnienie podania leków Intensywność dawki = (mg/m 2/tydz) Całkowita dawka podana Czas terapii Dawki Czas Dawka Intensywność dawki Czas Podana intensywność dawki RDI (%) = Standardowa intensywność dawki X 100 Hryniuk WM. Important Adv Oncol. 1988; 121 -142.

Odsetek przeżycia wśród pacjentek, które otrzymały > 85% zaplanowanej dawki chemioterapii - 28, 5 letni czas obserwacji Bonadonna et al. , BMJ, doi: 10. 1136/bmj. 38314. 622095. 8 F

• Neutropenia i gorączka neutropeniczna – jedne z najczęstszych efektów niepożądanych stosowanej chemioterapii • Neutropenia i gorączka neutropeniczna - zwiększenie ryzyka ciężkich, zagrażających życiu zakażeń • Neutropenia jest najczęstszą przyczyną zmniejszeniem intensywności dawki stosowanej chemioterapii, wpływając przez to na pogorszenie odległych wyników leczenia przeciwnowotworowego Crawford J, et al. Cancer 2004; 100: 228 -237 Johnston EM and Crawford J. Semin Oncol 1998; 25: 552 -561

Konsekwencje neutropenii Neutropenia Gorączka neutropeniczna opóźnienie/redukcja dawki chemioterapii 2 powikłania infekcyjne 1 zmniejszona skuteczność leczenia 3 dożylne stosowanie antybiotyków ryzyko śmierci hospitalizacje 1 Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2004; 22(14 S): Abstract 6049 RCF, et al. Br J Cancer 2003; 89: 2062 -2068 3 Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995; 332: 901 -906 2 Leonard

Neutropenia w przebiegu chemioterapii Łagodna Umiarkowana Ciężka Bardzo ciężka ANC* x 109/L: <2, 0 <1, 5 Stopień 1 Stopień 2 <1, 0 Stopień 3 <0, 5 Stopień 4 *Absolute neutrophil count; Common Toxicity Criteria for Adverse Effects Version 3. 0 [electronic document]. Bethesda, Md: National Cancer Institute; 1999 Available at: http: //ctep. info. nih. gov/reporting/ctc. html. Accessed January 4 2005

GORĄCZKA NEUTROPENICZNA DEFINICJA Temperatura w pojedynczym pomiarze >38, 3 st C lub 38 st C utrzymująca się przez ponad godzinę z towarzyszącą liczbą neutrofilów poniżej 0, 5 G/l lub poniżej 1 G/l, jeśli przewidywane jest dalsze obniżenie do wartości niższej niż 0, 5 G/l. Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych (IDSA)

Gorączka neutropeniczna (GN) jeden z objawów neutropenii Częstość występowania GN zależy od: – rodzaju chemioterapii – rodzaju choroby nowotworowej 4 – czasu trwania ciężkiej neutropenii 5 1 ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors. J Clin Oncol. 1994; 12: 2471 -2508 2 Ozer H, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3558 -3585 3 ESMO recommendations for the application of hematopoietic growth factors (h. GFs). http: //www. esmo. org/reference_guidelines. htm 4 Boyle P, et al. J Clin Oncol 2004; 22(14 S): Abstract 9706 5 Meza L et al. Proc Am Soc Oncol. 2002;

Częstość występowania neutropenii w stopniu III/IV w zależności od rodzaju choroby nowotworowej i zastosowanego leczenia Rak piersi(1 -5) Rak jajnika(6 -8) NSCLC(9, 10) SCLC(11 -13) Chłoniaki(15, 16) Rak jądra 14 1, 2 -Jassem et al. JCO Vol 19, No 6; 2001: 1707 -1715, 2 -Wood et al. NEJM 1994; 330: 1253 -1259, 3 -Martin M, Pieńkowski T et al. NEJM 2005; 352: 230213, 4 -Blomqvist C. et al. JCO 1993; 11: 467 -473, 5 -De Lena M. et al. Cancer 1975; 35: 1108 -15, 6 -Decker DG et al. Obstet Gynecol 1982; 60: 481 -7, 7 -Bokkel Huinink W et al. JCO 1997; 15: 2183 -93, 8 -Mc Guire et al. NEJM 1996; 334: 1 -6, 9 -Klastersky et al. JCO 1989; 7: 1087 -92, 10 -Von Pavel J et al. Semin. Oncol. 1996; 23(5 suppl 12): 7 -9, 11 -Crawford J et al. NEJM 1991; 325: 164 -170, 12 - Thatcher N et al. BJC; 60: 98 -101, Smith IE et al. JCO 1990; 8: 899905, 13 -Langer CJ et al. JCO 1995; 13: 1860 -70, 14 -Williams et al. NEJM 1987; 317: 1433 -38, 15 -Fisher RI et al. NEJM 1993; 328: 1002 -1006, 16 Mabthere data sheet Jully 2002

Częstość neutropenii 1 w stopniu 3/4 w codziennej praktyce klinicznej Chorzy z guzami litymi i nowotworami hematologicznymi leczeni standardowymi dawkami cytostatyków (n= 30 753) 18% 1 5. 5 % 16% 1 2. 5 % 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Stopień 3 WHO Stopień 4 WHO (%) chorych 1… Adelphi database: 1997 -2002, n = 30753 chorych; Niemcy, Włochy, Hiszpania, Francja

Częstość występowania gorączki neutropenicznej podczas standardowej chemioterapii 1 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 23% 20 % 10 % 0% Breast n=6935 NSCLC n=3721 SCLC n=1728 Ovarian n=2467 NHL n=4431 HD n=1628 AML n=1437 total Gorączka neutropeniczna (FN): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1. 0 x 109/L i temperatura ciała > 38. 3°C 1… Adelphi database: 1997 -2002, n = 30753 patients; Germany, Italy, Spain, France

Śmiertelność w przebiegu gorączki neutropenicznej 20% 18. 0% 15% 10. 9% 10. 1% 10% 8. 5% 5% 0% guzy lite chłoniaki białaczki całość n = 41, 779 chorzy hospitalizowani z FN; 1995 -2000; PBSCT wykluczeni Kuderer N, et al. Proc ASCO 2002; 21: Abstract 998

Komplikacje neutropeniczne po standardowych schematach chemioterapii 1000 pacjentów otrzymujących standardowe schematy chemioterapii Ciężka neutropenia : ~ 30 % Ciężka neutropenia ~ 300 pacjentów Gorączka neutropeniczna: ~ 20% Gorączka neutropeniczna ~ 200 pacjentów redukcja dawki opóźnienie cyklu krótsze przeżycie Śmiertelność: 8, 5 - 18% Śmiertelność ~ 20 pacjentów

Profilaktyka neutropeniiczynniki stymulujące kolonie granulocytarne

Stosowanie G-CSF w profilaktyce neutropenii/GN G-CSF powinien być stosowany w profilaktyce w celu: Utrzymania intensywności dawki w stosowanych schematach chemioterapii Zalecana w przypadku kiedy zmniejszenie intensywności dawki wiąże się z gorszym rokowaniem, np. u pacjentów otrzymujących leczenie z intencją wyleczenia lub istotnego przedłużenia życia Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku

Porównanie wytycznych ASCO 2006 do ASCO 2000 ASCO 2006 ASCO 2000 ryzyko wystąpienia GN > 20% ryzyko wystąpienia GN > 40% Czynniki ryzyka zależne od pacjenta Lista szczegółowa Lista ogólna Znaczenie intensywności dawki chemioterapii Leczenie wspomagające w zależności od oceny ryzyka i celu leczenia Brak wsparcia dla użycia GCSF Użycie G-CSF w profilaktyce wtórnej U pacjentów, u których redukcja dawki może zmniejszyć przeżycie wolne od choroby, całkowite przeżycie lub pogarszać zamierzony cel leczenia Rozważ redukcję dawki przed zastosowaniem G-CSF, GM-CSF i pegfilgrastim Brak Użycie G-CSF w profilaktyce pierwotnej Rekomendowane preparaty

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka gorączki neutropenicznej • Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii 1 – Krok 1: Ocena ryzyka gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii 1 NCCN. Dostępne na stronie: http: //www. nccn. org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Przykłady schematów chemioterapii z wysokim ryzykiem gorączki neutropenicznej (> 20%) • Rak pęcherza – TC – MVAC • Nowotwory złośliwe jajnika – Paclitaxel – Docetaxel • Nowotwory piersi – AC→T – AT – TAC • Niedrobnokomórkowy rak płuca – VIG – DP • Rak szyjki macicy – TC • Mięsaki – MAID – Doxorubicin/ifosfamide • Nowotwory głowy i szyi – TIC • Chłoniaki nieziarnicze – VAPEC-B – A(N)CVB – DHAP • Drobnokomórkowy rak płuca – CAE – Top. T Ref. NCCN MGF Guidelines – v 1 2005;

Przykłady cytostatyków z 10 -20% ryzykiem gorączki neutropenicznej. • Gruczolakoraki – GPT • Chłoniaki nieziarnicze – FM – R-CHOP • Nowotwory piersi – Docetaxel – AC • Nowotwory złośliwe jajnika – Topotecan • Ziarnica złośliwa – Stanford V • Niedrobnokomórkowy rak płuc – TC • Rak drobnokomórkowy płuc – EP Ref. NCCN MGF Guidelines – v 1 2005;

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej • Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii 1 – Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii – Krok 2: Oceń czynniki ryzyka ze strony pacjenta, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej 1 NCCN. Dostępne na stronie: http: //www. nccn. org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Krok 2: ocena czynników ryzyka zależnych od pacjenta – – – Wiek ≥ 65 lat 1, 2 Zły stan ogólny 1, 2 Zaawansowana choroba 1, 2 Ciężkie choroby współistniejące 2 Cytopenia związana z zajęciem przez nowotwór szpiku kostnego 2 Płeć żeńska 1 Stężenie hemoglobiny <12 g/dl 1 Zły stan odżywienia 1, 2 Złożony schemat chemioterapii 2 Wcześniejszy epizod gorączki neutropenicznej 1, 2 Obecność otwartych ran lub czynnego zakażenia 2 1 Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku; 2 Smith TJ i wsp. J Clin Oncol 2006; 24: 3187– 3205

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka wystapienia gorączki neutropenicznej • Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii 1 – Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii – Krok 2: Ocena czynników ryzyka zależnych od pacjenta, mogących zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej – Krok 3: Określenie całkowitego ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej. Profilaktyka G-CSF jest zalecana u pacjentów z całkowitym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej ≥ 20% 1 NCCN. Dostępne na stronie: http: //www. nccn. org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Etapy oceny ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej wg EORTC Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanego z zaplanowaną chemioterapią Ryzyko GN < 10 % Ryzyko GN=10 - Ryzyko GN≥ 20 % Etap 2 Ocena czynników zależnych od pacjenta zwiększających ryzyko wystąpienia FN Wysokie ryzyko: wiek > 65 lat Zwiększone ryzyko: zaawansowana choroba, wcześniejszy epizod GN, bez planowanej profilaktyki G-CSF Inne czynniki: zły stan ogólny i zły stan odżywienia Całkowite ryzyko FN≥ 20 % Zalecana profilaktyka G- Etap 3 Ocena całkowitego ryzyka wystąpienia FN Całkowite ryzyko FN < 20 % Brak konieczności użycia

Preparaty rekomendowane w profilaktyce gorączki neutropenicznej wg wytycznych z 2006 r • Filgrastim – dawka dzienna= 5 mcg/kg m. c. – początek podawania: 1 -3 dni po zastosowanej chemioterapii, – długość stosowania: do uzyskania ANC = 2 - 3 x 109/l • Pegfilgrastim – Jedna dawka na cykl chemioterapii= 6 mg – Początek podawania: 24 h po zastosowanej chemioterapii, • Lenograstim* *- zalecany przez EORTC • Sargramostim** **- zalecany przez ASCO

Częstość występowania neutropenii zależnie od czasu rozpoczęcia terapii G-CSF 75% goraczki neutropenicznej (%) Częstość wystąpienia 80 66% 60 40 20 33% 16% 0 24 h 48 h 96 h Grupa kontrolna Godziny po zakończeniu chemioterapii 72 cykle chemioterapii, 38 pacjentów. Cel badania: określenie najbardziej korzystnego czasu podania G-CSF po chemioterapii zawierającej cyklofosfamid na podstawie oceny: częstości występowania i czasu trwania leukopenii, częstości występowania GN, konieczności podania antybiotyków, czasu podania i zależności pomiędzy efektemi poniesionymi kosztami 1. Koumakis G. et al. , Oncology 1999; 56: 28 -35

Czy pacjenci otrzymują Neupogen® odpowiednio długo? Neupogen® w znaczący sposób przyspiesza dojrzewanie i uwalnianie neutrofilów do krwi obwodowej 8, 9 8. Crawford J. , Curr Hematol Rep, 1 (2) 2002: pp 95 -102; 9. Lord B. I i wsp. , PNAS, 1989, Vol. 86, No 23: 9499 -9503.

Filgrastym odpowiednio długo stosowany znacząco skraca czas trwania neutropenii Początek podawania filgrastymu lub placebo Neupogen® (n = 101) 100. 0 Placebo (n = 110) 7 dni Log ANC ( 10 -9/L) 10. 0 Uwolnienie puli brzeżnej 1. 0 0. 5 0. 1 Neupogen® 5 mg/kg/d 0. 01 0 4 8 12 16 20 24 Dzień leczenia Ciężka neutropenia skrócona: z 6 do 3 dni w cyklu 1, oraz z 6 do 1 dnia we wszystkich (6) cyklach Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991; 325: 164 -170. 1991; 325: 164

Odpowiedni czas stosowania Neupogenu® (filgrastym) skutkuje zmniejszoną częstością występowania gorączki neutropenicznej. • Częstość występowania gorączki neutropenicznej przy podawaniu Neupogenu® przez 5 dni wynosi 12% • Zastosowanie Neupogenu® przez 10 dni zmniejsza ryzyko występowania gorączki neutropenicznej do 5%. 14 12 G-CSF < 7 dni (średnio 4, 7 dnia) 10 8 G-CSF ł 7 dni (średnio 10, 1 dni) 6 4 2 0 Średnia użycia Neupogenu® (dni) GN częstość(%) Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003; 9(2): 15 -21.

® Neulasta Proces „pegylacji” powoduje zwiększenie wielkości cząsteczki, a w konsekwencji: - zmniejszenie klirensu nerkowego - wydłużenie czasu działania - zwiększenie aktywności biologicznej – T 1/2 Neulasta® = 42 godziny – T 1/2 Neupogen® = 3, 5 godziny. Charakterystyka Produktu Leczniczego Neupogen, Charakterystyka Produktu Leczniczego Neulasta

Pegfilgrastimzarejestrowane wskazanie • Skrócenie czasu trwania neutropenii • Zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby nowotworowej • z wyjątkiem : przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych)

Jedno podanie leku pegfilgrastim tak samo skutecznie wyrównuje poziom neutrofili jak codzienne wstrzyknięcia filgrastimu Średnia całkowita liczba neutrofili (ANC) po podaniu filgrastimu lub jego pegylowanej postaci 1000. 00 Filgrastim, 5 µg/kg/dzień (n = 75) Pegfilgrastim 6 mg (n = 77) ANC (x 109/L) 100. 00 1. 00 0. 10 Chemio- Lek terapia badany 0. 01 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pegfilgrastim Dzień cyklu Filgrastim Green M, et al. Ann Oncol. 2003; 14: 29 -35. Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002; 20: 727– 731

Neulasta w profilaktyce gorączki neutropenicznej ® Częstość występowania FN (%) • o 42 % w porównaniu z codziennymi wstrzyknięciami filgrasti • o 71 % w porównaniu z grupą placebo 40 38† 30 50 71 20 11* 10 0 42 Pegfilgrastim FN = gorączka neutropeniczna 19* Filgrastim Bez G-CSF *Siena S, et al. Oncol Rep. 2003; 10: 715 -724; J, et al. Ann Oncol. 1999; 10: 553 -560. †Misset

Pegfilgrastim- wyniki złożonej analizy • W porównaniu z filgrastimem, dawka na cykl pegfilgrastimu pozwoliła : – Znacząco zmniejszyć ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej (P <0. 05) – Zmniejszyć częstość wystąpienia gorączki neutropenicznej o 42% (P <0. 05) – Zmniejszyć ryzyko hospitalizacji i zużycia dożylnych antybiotyków Siena S, et al. Oncol Rep. 2003; 10: 715 -724.

Pegfilgrastim • Zysk w porównaniu z filgrastimem: – Podawany raz na cykl – mniej wizyt u lekarza, mniej iniekcji – Zmniejsza częstość incydentów gorączki neutropenicznej, hospitalizacji i dożylnego podawania antybiotyków – Profil bezpieczeństwa i skuteczności porównywalny z filgrastimem oraz podobny koszt

Korzyści z zastosowania G-CSF • Neutropenia ogranicza standardowe stosowanie chemioterapii i zwiększa ryzyko wystąpienia zagrażających życiu infekcji. • Redukcja intensywności dawki zmniejsza efektywność leczenia • Optymalna terapia G-CSF zmniejsza częstość występowania infekcji i minimalizuje ryzyko opóźnienia i redukcji dawki chemioterapii • Stosowanie filgrastrimu przez 10 -11 dni skuteczniejsze w stosunku do terapii 5 -7 dniowej • Wyższa skuteczność pegfilgastimu od filgrastimu! *Kloess M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. Abstract ** Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003; 9(2): 15 -21