LSERATF KOLTTE MEDKAL TEDAV zetin zeti Prof Dr

ÜLSERATİF KOLİTTE MEDİKAL TEDAVİ (Özetin özeti) Prof. Dr. Ahmet Dobrucalı İÜ. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

ÜK de tedavinin amacı; o Remisyon sağlanması o Remisyonun sürdürülmesi o Komplikasyonların önlenmesi -Büyüme yetersizliği -Anemi -Kanser -Deri lezyonları (EN, PG) -Artropati -Cerrahi tedavinin optimizasyonu

ÜK tedavisinde halen kullanılmakta olan ilaçlar o Sulfasalazine (SASP) o Mesalamine (5 -ASA) -Oral -Topikal (Lavman / köpük / Supp. ) o Kortikosteroidler -Topikal (Lavman / köpük / Supp. ) -Oral -Parenteral o İmmunomodülatörler -6 -MP / AZA -Cy. A / MTX o Anti-TNF alfa (Infliximab) Enterik immun yanıt İnflamasyon

ŞİDDETLİ Cerrahi Cy. A Infliximab İV kortikosteroidler Infliximab ORTA %90 HAFİF HASTALIK AKTİVİTESİ Oral / Lokal kortikosteroidler veya 5 -ASA (Oral / Lokal)

ÜK de hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi (Truelove - Witts) (Klinik + Bioşimik + Endoskopik aktivite) HAFİF Dışkılama (# /gün) Dışkıda kan Vücut ısısı (C 0) Nabız (#/dk) Hb. (g /dl) <4 Seyrek Normal E. sed. hızı. (mm / saat) Radiografi Karın muayenesi <30 Normal ORTA >6 Sıklıkla >37. 5 >90 Normalin %75 den az <30 Parmak izi Hassasiyet (+) Rebound (-) ŞİDDETLİ >10 Her zaman >37. 5 >90 Transfüzyon ihtiyacı >30 Dilate kolon Hassasiyet (+) Distansiyon (+) Barsak sesleri Rebound (+)

-Pancolitis -Extended colitis -Left side colitis -Distal colitis -Proctitis

İndüksiyon Remisyon idamesi o Mesalamine -Oral -Topikal o Kortikosteroidler o Cyclosporine o Infliximab -Oral (Aynı dozda) -Topikal -Mesalamine (? ) -AZA / 6 -MP -Infliximab - AZA / 6 -MP

Sulfasalazine (SASP) Aktif ÜK İdame tedavisi o Standart doz: 2 -4 g/gün 1 -4 g/gün o Tedaviye yanıt: %64 -80 %68 -80 o İlaç etkileşimi: Digoxin’ in biyoyararlılığını etkileyebilir, folik asit absorpsiyonunu azaltır. o Yan etki (%20): Bulantı, deri döküntüsü, ateş, baş ağrısı, karın ağrısı hemoliz, hepatit pankreatit, nöropati, agranülositoz, infertilite, folat eksikliği o Kontrendikasyon: Salisilatlara ve sülfonamide aşırı duyarlılık, porfiria. o Fiyat: 30 -50 $ / ay. Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.

Sulfasalazine doz / toksisite %100 Cevap %50 Toksisite 1 In: Kirshner JB. ed. Inflammatory Bowel Disease, 5’th ed. 2000. 2 3 4 Sulfasalazine g/gün

5 -aminosalicylic acid (Mesalazine, 5 -ASA) Oral tedavi (Aktif ÜK) o Standart doz: 3 -4. 8 g/gün o Tedaviye yanıt: %40 -75 (İdame tedavisi) 1 -3 g/gün Lokal tedavi 2 -4 g/gün %55 -80 %60 -89 o İlaç etkileşimi: Warfarin kulananlarda PTZ nı uzatabilir, diüretiklerin etkisini, rifampisin in tüberkülostatik etkisini artırabilir. Lactulose kullanımı kolon p. H sını düşüreceğinden 5 -ASA salınımını azaltabilir. o Yan etki (%0. 01 -0. 1): Karın ağrısı, ishal (özellikle olsalazine ile), gaz, bulantı, kusma, baş ağrısı, myalji, artralji, pansitopeni, alopesi, KC fonksiyonlarında değişiklik, plöro-perikardit, nefrotoksisite, pulmoner toksisite (bronşial astım benzeri). o Kontrendikasyon: Salisilatlara ve mesalazine aşırı duyarlılık. o Fiyat: Maksimum dozda aylık 200 -300 $ / ay. Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.

5 -ASA nın GİS de salınımı

Aktif madde Formül Eudgarit-L ile kaplı 5 -ASA Eudgarit-S ile kaplı (Mesalazine) Taşıyıcı moleküle Aktif madde salınımı -p. H 5 -6 ve üzerinde orta ve alt ince barsaklarda (%22 -50) ve kolonda -p. H 7 ve üzerinde distal ileumda (%15 -30) ve kolonda Preparat Salofalk Claversal Asacol Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle (azoredüktaz) taşıyıcıdan ayrılmaya başlar (>%90) Colazide Colazal 5 -ASA İki 5 -ASA molekülünün azo bandı ile birleştirilmiş hali (Olsalazine) Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle taşıyıcıdan ayrılır Dipentum 5 -ASA nın etilsellülozla kaplı mikrogranüller içinde taşınan hali (Mesalazine) Duodenum, ince barsak (%50) ve kolonda bakteri etkisi ile progresiv olarak aktif made salınımı Pentasa (benzoik asit türevi) 5 -ASA azo bandı ile bağlı 5 -ASA (Balsalazide)

Aktif ÜK tedavisinde 5 -ASA doz / cevap ilişkisi İntolerans olmadan cevap (%) 80 70 60 4, 8 g 50 4 g 40 70 30 10 2 g 54 20 40 45 2, 4 g 46 1, 6 g 21 Plasebo 0 Plasebo 1, 6 g N Eng J Med 1987; 317: 1625 -1629 Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188 -1197 Ann Intern Med 1991; 115: 350 -355 2 g 2, 4 g 4 g 4, 8 g Doz (g/gün)

ASCEND* I & II verileri o İki faz 3, çok merkezli, randomize çift kör kontrollü çalışma o Orta dereede aktif 423 ÜK hastası 4. 8 g/gün ve 2. 4 g/gün (800 mg tb. ) 5 -ASA ile tedavi ediliyor o 4. 8 g/gün dozda 5 -ASA ile tedavi edilen gurupta etkinlik istatiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla o Her iki dozda da tedaviye tolerans iyi ve yan etki profili benzer ölçüde ve çok düşük seviyede (*)ASCEND: Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5 -ASA Am J Gastroenterol 2005; 100: 2478 -2485

ASCEND* I & II verileri Orta derecede aktif ÜK olguları İyileşme oranı (%) 80 72 70 62 60 58 53 50 40 2. 4 g/gün 30 4. 8 g/gün 20 10 n=223 n=198 n=223 n=200 0 3. hafta p=0. 058 6. hafta p=0. 034 Am J Gastroenterol 2005; 100: 2478 -2485 (*)ASCEND: Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5 -ASA

% Remisyon ÜK de remisyonun sürdürülmesinde oral 5 -ASA dozu 2, 4 g/gün Ay Ann Intern Med 1996; 124: 204 -211 World J Gastroenterol 2008; 14(3): 354 -377

Transvers kolon İnen kolon Çıkan kolon Sigmoid kolon Lokal (Rektal) 5 -ASA Rektum

Distal ÜK tedavisinde oral ve rektal 5 -ASA nın tek başına ve kombine kullanımı 100 90 90 Tedaiye yanıt % 80 71 66 70 55 60 50 44 41 40 33 27 30 20 Rektal 35 33 Oral Kombine 18 14 10 0 1. hafta Am J Gasstroenterol 1997; 92: 1867 -1871 2. hafta 3. hafta 6. hafta

Distal ÜK de remisyonun sürdürülmesinde lokal 5 -ASA kullanım sıklığının etkisi (4 g enema) 100 Remisyonda kalma % 90 89 86 88 84 80 84 82 75 73 68 70 67 59 60 Günde 1 kez 50 Gün aşırı 1 kez 50 3 günde 1 kez 40 Plasebo 30 20 10 0 6. hafta Miner P. Gastroenterology 1994; 106: A 736 12. hafta 24. hafta

Distal ÜK de remisyonun sürdürülmesinde oral ve lokal 5 -ASA nın etkinlikleri % Remisyon 4 g enema (gün aşırı) Am J Gastroenterol 1997; 92: 1143 -1147

Distal ÜK de konvansiyonel steroid vs 5 -ASA enema tedavisinin semptomatik remisyon üzerindeki etkisi Campieri Friedman Danish 5 -ASA study group Farup Lee 0. 1 Kortikosteroidler daha iyi Gut 1997; 40: 775 -781 1 10 Odds ratio 100 5 -ASA daha iyi

Lokal tedavide 5 -ASA > Kortikosteroid % Remisyon 6 hafta 2 g 5 -ASA Cohen R. Am J Gastroenterol, 2000 8 hafta

Kortikosteroidler o Standart doz: Oral / IV Prednisone Hydrocortisone o Tedaviye yanıt: 15 -60 mg/gün 300 mg/gün %45 -90 Lokal (enema, supp, köpük) 20 mg 100 mg %40 -90 o İlaç etkileşimi: Phenitoin, phenobarbital, ephedrine ve rifampin kortikosteroidlerin metabolik klirensini artırabilir. Diüretiklerle birlikte kullanıldığında hipokalemi oluşturabilir. o Yan etki: Hipertansiyon, hipokalemi, hiperglisemi, psikolojik değişiklikler, sıvı retansiyonu, subkapsüler katarakt, osteoporoz, myopati. o Kontrendikasyon: Kortikosteroidlere aşırı duyarlılık, sistemik fungal enfeksiyonlar ve aktif Tbc. o Relatif kontrendikasyon: DM, konjestif kalp yetersizliği, glokom ve labil hipertansiyon Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.

1. Ay sonunda Kortikosteroide yanıt Parsiyel yanıt %25 -30 n=19 Remisyona giren hastalar Yanıtsız %16 n=10 1 yıl sonra Uzun süreli remisyon %49 n=31 Tam yanıt %54 -60 n=34 - Kortikosteroidler idame tedavisinde etkili değil - Steroide bağımlılık !!! - Remisyon sağlandıktan sonra alternatif tedaviler düşünülmeli Gastroenterology 2001; 121: 255 -260 Cerrahi tedavi %29 n=18 Steroide bağımlı %22 n=14

Hafif - orta şiddette distal ÜK te sistemik kortikosteroidlerin rektal yoldan uygulanması Çalışma n n Süre Steroid dozu Truelove 40 1 hafta Hidrokortizon 100 mg %55 %5 0. 01 Lennard & Jones 39 3 hafta Prednisolon 5 mg %56 %9 <0. 01 Watkinson 19 2 hafta Hidrokortizon 100 mg %90 %11 <0. 05 Br Med J 1958; 14: 1072 -1077 Gut 1962 ; 3: 207 -210 Br Med J 1958; 14: 1077 -1082 Steroidle Plaseboda remisyon p p

Budesonid Yan etki sıklığı az Distal ÜK de lokal tedavide daha etkili Giochetti P. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.

Azathioprine / 6 -Mercaptopurin (6 -MP) Oral o Standart doz: 1. 5 -2. 5 mg/kg (100 -200 mg/gün) o Tedaviye yanıt veya steroid dozunda azalma : %30 -78 o İlaç etkileşimi: Allopurinol 6 -MP detoksifikasyonunu azalttığından birlikte kullanımda 6 -MP dozu 1/3 -1/4 oranında azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini kolaylaştırabilir. Warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir. o Yan etki: Kİ supresyonu, pankreatit (%3 -15), bulantı, ateş, deri döküntüsü, hepatit. (Ort. intolerans %10) o Kontrendikasyon: 6 -MP ne aşırı duyarlılık, sistemik enfeksiyonlar, daha öce alkile edici ajanlarla tedavi görmüş RA. o Fiyat: 200 -250$ / ay. Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003. İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Azathioprine Nonenzimatik konversiyon 6 -Mercaptopurine (6 -MP) Xanthine oxidase Hypoxanthinephosphoribosyltransferase (HPRT) Thiouric acid Thiopurin methyltransferase 6 -methlymercaptopurine 6 -Thioinosine-5’-monophosphate 6 -Thioxanthosine-5’-monophosphate Kromozom 6 p 6 -Thioguanosine-5’-monophosphate -diphosphate -triphosphate Thioguanine nucleotides (TGN) %88. 6 normal (14 -25 U/ml RBC) %11. 1 orta (5 -13. 9 U/ml RBC) %0. 3 düşük (<5 U/ml RBC) Eritrosit 6 -TG düzeyi >450 pmol = myelotoksisite

Steroide bağımlı aktif ÜK de AZA / 6 -MP n 80* 79** 20*** 52**** 73***** 12****** Süre Tedaviye yanıt (%) (Hafta) AZA Plasebo 4 52 52 12 48 96 48 %78 %40 %36 %60 %58 %74 %29 %68 %23 %59 %80 %26 %70 %60 Doz (mg/kg) p 2. 5 1. 5 2 2. 2 100 mg 0. 45 0. 15 0. 04 NS 0. 04 >0. 1 NS Br Med J, 1974; 4: 627 -630*, Br Med J 1992; 305: 20 -22**, Am J Dig Dis 1975; 20: 115 -120***, Gastroenterology 2001, Am J Gastroenterol 2001; 96: 2797 -2798*****, BMJ 1992; 305: 20 -22******

Steroide bağımlı ÜK de AZA / 6 -MP tedavisi steroid dozunun azaltılmasını sağlarmı? Steroid dozu Süre AZA öncesi Plasebo Steroid dozu p AZA sonrası AZA dozu Plasebo p (mg/kg) 26 h. * 18 mg 20 mg NS 6 mg 17 mg <0. 05 1. 5 26 h. ** 22 mg 23 mg NS 2 mg 14 mg <0. 001 2 -2. 5 Rosenberg. Gastroenterology, 1979* Kirk. Br Med J, 1982**

Cyclosporine (Cy. A) o Standart doz: o Tedaviye yanıt: NEFROTOKSİSİTE o İlaç etkileşimi: İV Oral 4 mg/kg/gün 5 -7. 5 mg/kg/gün Şid. akt. ÜK de %80 Kronik aktif ÜK de %39 -54 Aminoglikozidler Vankomycin, Aamphotericine-B Ketoconazole, Co-trimazole, H 2 reseptör blok. NSAEİ lar Diltiazem Verapamil Metoclopramide Cy. A Eriyhromycin P-450 Rifampin Phenytoin Phenobarbital Carbamazepine Cy. A P-450 o Yan etki: Hipertansiyon, nefrotoksisite, hirsutizm, tremor, parestezi, gingiva hiperplazisi, elektrolit düzeylerinde değişiklikler, bulantı, kusma, hepatotoksisite. o Kontrendikasyon: Cy. A ya aşırı duyarlılık, renal yetersizlik, sistemik infeksiyon varlığı. o Fiyat: Oral tedavi 1000 $ / ay. Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.

Steroide dirençli şiddetli ÜK de Cy. A tedavisi 6 aylık tedavi sonrasında hastaların %45 inde kolektomi uygulanmış n Cy. A 20*** 30**** 73***** %70 %67 %64 %84 Steroid + Cy. A Sadece steroid p %82 %0 %60 %53 - <0. 001 NS NS NS %93 - Lichtiger 1994*, D’Haens 2001**, Bonassi 1998***, D’Haens 2001****, Van Ache 2003***** Doz (mg/kg) 4 4 4

Anti-TNF alpha (Infliximab) İV infüzyon o Standart doz: o Tedaviye yanıt : 5 -15 mg/ kg 2 hafta ara ile 2. doz sonrasında 8 haftada bir Şiddetli aktif ÜK de İdame tedavisinde %54 -88 %35 -45 o İlaç etkileşimi: ? o Yan etki: Flushing ve infüzyona bağlı reaksiyonlar, injeksiyon yerinde deri döküntüleri, pnömoni, sellülit, lupus benzeri reaksiyon. o Kontrendikasyon: Infliximab ve murin proteinlerine aşırı duyarlılık, aktif Tbc. o Fiyat: 500 -1500$/ infüzyon Hommes DW. Current Opinion in Gastroenterology, 2003.

Monoklonal Ig. G 1, %25 murine %75 insan proteini %100 humanize Recombinant Ig. G 1 TNFp 75 reseptörü kopyasına bağlı insan Ig. G 1 Humanize (%95) monoklonal Ig. G 4 Soluble p 55 TNF-alfa reseptör antikoru %100 humanize

Şiddetli aktif ÜK de Infliximab tedavisi Çalışma n n Doz Inflxmb. Infliximab remisyon Plasebo remisyon Steroidle Steroid remisyon Sands 2001 17 5, 10, 20 mg/kg x 1 %50 %0 --- Probert 2003 43 5 mg/kg x 2 %39 %30 --- Jarnerot 2005 45 5 mg/kg x 1 %71 %33 --- Ochsenkuhn 2004 13 5 mg/kg x 3 %83 --- %86 Armuzzi 2004 20 5 mg/kg x 3 %100 --- %100

Şiddetli aktif ÜK de Infliximab infüzyonuna cevap % %67 n=18 %44 n=9 %33 n=22 Chey. Inflammatory Bowel Disease, 2001

ACT 1 çalışması (Active ulcerative Colitis Trial) Vizitler (hafta) Plasebo n=121 Infliximab 5 mg/kg n=121 Infliximab 10 mg/kg n=122 0 * * * 2 * * * 6 * * * 8 Primer amaç : Major sekonder amaç : Klinik cevap Klinik remisyon ve mukozal düzelme 14 * * * 22 * * * 30 Major sekonder amaç : 38 * * * 46 * * * 54 * ( * ) İnfüzyonlar Klinik remisyon Son değerlendirme ve mukozal düzelme *

ACT-1 & ACT-2 çalışmaları (Klinik yanıt) ACT-2 ACT-1 80 69 * 62 Tedaviye yanıt (%) 70 80 * 52 * 51 * 60 50 40 46 *44 37 20 20 10 0 8. hafta (*) p<0. 002 30. hafta 54. hafta ve 0. 001 Rutgeerts et al, Sandborn et al. L, Dig Dis Week 2005, A 688, 689 69 * 60 * 47* 50 40 30 30 65* 70 Plasebo 30 IFX 5 mg/kg 20 IFX 10 mg/kg 10 29 27 0 8. hafta 30. hafta

ACT-1 & ACT-2 çalışmaları (Klinik remisyon ve mukozal düzelme) ACT-2 ACT-1 45 39 Tedaviye yanıt (%) 40 32 35 40 * 34* * 37 * 35 * 34 * Plasebo 25 20 15 35 16 15 17 IFX 5 mg/kg IFX 10 mg/kg 5 0 (*) p<0. 003 30. hafta * 26* 25 20 15 10 8. hafta 28 30 30 36 34* 54. hafta ve 0. 001 Rutgeerts et al, Sandborn et al. L, Dig Dis Week 2005, A 688, 689 10 6 5 0 8. hafta 30. hafta *

ACİL ÜK de nezaman cerrahi tedavi ? o Masif kanama o Tedaviye cevapsız toksik megakolon veya perforasyonu düşündüren bulguları olan toksik mega kolon ELEKTİF 20 o Striktüre bağlı obstrüksiyon o Malignite veya ileri derecede displazi o Tedaviye yeterli cevap vermeyen sistemik o o % 18 15 8 10 5 komplikasyonlar 0 Tedaviye dirençli ve yaşam kalitesini etkileyen semptomların varlığı Steroide bağımlılık Medikal tedaviye intolerans ÜK li hastanın 1. derece akrabasında kolon kanseri varlığı? 2 10. yıl 20. yıl 30. yıl

Şiddetli aktif ÜK de Medikal tedavinin 3. gününde; ± [veya 0. 14 daha X CRP(mg/L)] Dışkılama sayısınınsayısı 9 / gün fazla olması veya < 10 1 ay +PR : olması %16 Dışkılama sayısının 3 -8 içinde / günkolektomi + CRP>45 mg/l > 10 1 ay içinde kolektomi +PR : %87 +PR %85 Cerrahi tedavi Travis. Gut, 1996. Şiddetli kolit %70 Toksik megakolon %20 Perforasyon < %10 Kanama < %5

Hafif - orta şiddette ÜK de tedavi Akut hastalık Enterik patojen olasılığını uzaklaştır Sol taraf koliti veya Ekstensiv kolit Distal kolit Rektal tedavi istemeyen hasta Rektal tedavi Oral 5 -ASA Yanıt yeterli Lokal tedavi ( 5 -ASA veya steroid) Oral 5 -ASA Yetersiz yanıt Yanıt yeterli İdame tedavisi Oral 5 -ASA tedavisini sürdür Yanıt yeterli Yetersiz yanıt 5 -ASA dozunu artır veya lokal 5 -ASA ekle Yetersiz yanıt Oral steroid

Orta – ileri derecede aktif ÜK de tedavi Orta derecede aktif hastalık Şiddetli aktif hastalık Yetersiz yanıt Oral steroid ? Yetersiz yanıt Hastayı Cy A için değerlendir IV steroid Yetersiz yanıt Yanıt yeterli Tedavi başarılı AZA / 6 MP Yanıt yeterli Yetersiz yanıt Dozu azaltarak kes Tedavi başarılı Infliximab Tedaviyi 5 -ASA ile sürdür ve izle Tedaviyi AZA / 6 MP ile sürdür Yanıt yeterli Yetersiz yanıt Yanıt yeterli Infliximab tedavisini sürdür Kolektomi ?

ÜK de halen denenmekte olan diğer tedaviler o Heparin o Lökoforez o PPAR-gamma ligands (Rosiglitazone) o Nicotine o Kİ transplantasyonu?