Endometriyal Hiperplazilerde Ynetim Dr zgr Akbayr Kanuni Sultan

Endometriyal Hiperplazilerde Yönetim Dr. Özgür Akbayır Kanuni Sultan Süleyman EAH, Jinekolojik Onkoloji Kliniği İstanbul

Endometriyal hiperplazi; Endometrium kanserine progrese olabilen ya da kanserle eş zamanlı bulunabilen, endometriyal gland ve stromadaki düzensiz proliferasyondur. Östrojen Progesteron

Endometriyal hiperplazi açısından değerlendirilmesi gereken hastalar kimlerdir?

Endometriyal hiperplazi açısından değerlendirilmesi gereken hastalar kimlerdir? • >40 yaş anormal uterin kanama • <40 yaş anormal kanamaları + risk faktörlerini taşıyan hastalar( PCOS, obesite, tmx, aile hikayesi) • Medikal tedaviye yanıt vermeyen kanama. • Karşılanmamış postmenopozal östrojen tedavisi alanlar. • Smear de anormal endometriyal hücre varlığı • 35 yaş üstü smearde atipik glandüler hücre (+)hastalar • >40 yaş, smearde endometrial hücre saptananlar • Herediter non-polipozis kolorektal kanseri olan olgular (30 -35 yaş) Clinical Gynecologigical Oncolooy Dsaia &Creasman 2012

Tamoksifen kullanan hastalarda endometrial patoloji açısından takip nasıl yapılmalı?

Tamoksifen kullanan hastalarda endometrial patoloji açısından takip nasıl yapılmalı? • Endometrium karsinom gelişme RR: 4 -7 • TMX kullananların yarısında endometriyum atrofik, subendometrial düzensizlik. • Tamoksifen kullanan meme kanserli hastalarda rutin endometriyal örnekleme gerekmez. • Yıllık USG ve smear. • Düzensiz kanama veya postmenapoz kanama varlığında ise örnekleme yapılmalı. Gynecologic Oncology Clinical Practice Beth Y Karlan 2012

Endometriyal hiperplazi tanı yöntemi ne olmalı?

‘‘Endometriyal örnekleme” gold standard. • Pipelle ? • D&C ? • Histereskopik biyopsi ?

• Pipellenin endometrium kanserini yakalamada sensitivitesi %68 -92 , AEH için ise %73 -94’dür. • %15 olguda teknik yetersizlik (stenoz) nedeniyle işlem yapılamayabilir. • %7 olguda yetersiz örnekleme (Toplamda % 6 kanser atlanabilir) The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patient with endometrial carcinoma and hyperplasia: A meta –analysis. Cancer 2000; 89: 1765

Pipelle, D&C ve histereskopik biyopsiyi karşilaştıran 39 çalışmayı içeren (7914 hasta) bir meta-analiz sonucu: • Pipelle; atipik hiperplazi (%81) ve kanseri (%91) yakalamada digerlerinden daha yüksek sensitivite. • Yetersiz materyal % 5. • Tüm teknikler için spesifite %98 -100 The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patient with endometrial carcinoma and hyperplasia. A meta-analisis. Canser 2000; 89: 1765

Histeroskopi • Tanıda rutin ilk basamak kullanımı teşvik eden bir öneri yok. • Histeroskopi kaviteyi direkt gözlemleme ve D&C nin atladığı occult kanserin tespitinde yardımcı olabilir. • Endometrium kanseri için sensitivite %78 -98, spesivite %92 -95 • Ama diğer yöntemlere göre daha çok maliyetli, beceri gerektiren ve invaziv bir yöntemdir. • Tek başına kullanıldığında %34 kanseri atlayabilir. . D&C ile beraber kullanılmalı. Management of endometrial precancers. Obsterics &Gynecology 2012

Ofis biyopsi (pipelle) sırasında yetersiz materyel gelirse ne yapalım?

Ofis biyopsi (pipelle) sırasında yetersiz materyel gelirse ne yapalım? • • Pipelle endometrial biyopsi tekrarlanabilir. D&C Histeroskopi D&C Usg +/- Sonohisterografi. • • Accuracy of endometrial biopsy in diagnosişs of endometrial hyperplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 2001 APGO Educational series on women’s health issues. Clinical managment of abnormal uterine bleeding. 2006

• Endometriyal örnekleme sonucu; düzensiz prolifere endometrium gelirse yaklaşım ne olmalı ?

Endometriyal örnekleme sonucu; düzensiz prolifere endometrium gelirse yaklaşım ne olmalı ? • Karşılanmamış östrojenden kaynaklanır. • Basit atipisiz hiperplazi ile karışabilir. Daha az glanduler dilatasyon ve dallanma görülür. Stroma oranı korunmuştur. • Benign bir bulgudur. • Medikal tedavi ile siklusların düzene konulması yeterlidir. • Kontrol endometriyal örneklemeye gerek yoktur. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract 6. Edition. 2011

Sınıflamalar • WHO 1994 • EİN 2000

WHO 1994 Sınıflaması • Basit atipisiz • Kompleks atipisiz • Basit atipili • Kompleks atipili

WHO 1994 Sınıflaması • En yaygın kullanılan sınıflama. • Endometriyal karsinomaya progresyon için uyumlu. • Major limitasyonu patologlar arasındaki uyumsuzluk. En düşük uyum atipi kararında. (%38 -47) Reproducibility of the diagnosis of atypical hyperplasia. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2006

3 Patolog >> 302 AEH • • • Sadece %40 olguda üç patolog hemfikir Ortak fikir en az AEH grubunda, En fazla olduğu grup adenokarsinomlar. Reproducibility of the diagnosis of atypical hyperplasia. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2006

EIN Sınıflaması – Jinekolojik Patologlar tarafından 2000 de yayınlandı. • Endometrial Hiperplazi Tüm basit hiperplaziler Bazı kompleks atipisiz hiperplaziler • Endometrial intraepitelyal neoplazi (EIN) Çoğu atipisiz kompleks hiperplaziler. Tüm atipili hiperplaziler Mutter GL. EIN: Will it bring order to chaos? Gynecol Oncol 2000; 76: 287 -90

EİN Tanı kriterleri 1. 2. 3. 4. 5. Monoklonal büyüme Boyut >1 mm veya >10 gland Stromal volüm <%55 Komşu normal endometriyuma göre hücresel değişiklik Kanser dışlanmalı

EİN • Bazı merkezler dışında kullanılmıyor. Ölçüm ve uygulama için tecrübe ve eğitim. • Farklı tedavi seçenekleri uygulanabilecek olan atipik hiperplazilerle , atipisiz kompleks hiperplazileri aynı grupta toplamış olması. • WHO’ya göre interobserver varyans daha az. • EIN kanser progresyonunu WHO ya göre daha iyi tahmin ediyor.

HİPERPLAZİ TEDAVİSİ • • Hastanın Yaşı Menapozal durum Fertilite isteği Hiperplazinin tipi, atipi varlığı Eşlik eden diğer patolojiler Eşlik eden over tümörü Genel sağlık durumu ve cerrahi riskler Önceki tedaviye yanıt (persistans, progresyon …. )

Hiperplazi tipi Regresyon % Persistans % Kansere Progresyon (%) Basit atipisiz 80 19 1 Kompleks atipisiz 80 17 3 Basit atipili 69 23 8 Kompleks atipili 57 14 29 • Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56: 403– 12.

Atipisiz basit / kompleks hiperplazide tedavi ne olmalı?

Atipisiz hiperplazi 1) Gözlem; • Kansere progresyon nadir. (%1 -3) • Tedavisiz regresyon oranları yüksek (%80) • 6 -12 ayda bir kontrol usg ve endometrial örnekleme.

Atipisiz hiperplazi 2) Medikal tedavi; • Genellikle ilk tercih progesterondur. • MPA genellikle tercih edilmekle beraber, progesteron tiplerinin birbirine üstünlüğü yok. • Süre en az 12 -14 gün/ ay olmalı. • Ortalama tedavi süresi 6 ay. • Premenapoz hastada siklik yada kontinue, postmenapoz hastada kontinue tedavi daha uygun. • Tedavi ile regresyon %80 -100. Histerektominin yeri yok. . Clinical Gynecologigical Oncolooy Dsaia &Creasman 2012

Progesteron Tedavi Dozu • • MPA ( Tarlusal ® 5 mg): 2 x 1 Depot MPA (Depoprovera ® amp 150 mg) : 1 x 1 / 3 ayda Noretisteron asetat (Primolout N ® 5 mg ): 5 -15 mg Megestrol asetat (Megace ® 160 mg ): 20 -40 mg/gün Linestrenol (Orgametril ® 5 mg): 15 mg/gün Dihidrogesteron (Duphaston ® 10 mg ): 10 -20 mg/gün LNG-IUD( Mirena ® ): 20 mcg/gün Mikronize progesteron 200 mg/gün

• LNG-IUD ve OKS kontrasepsiyon isteyen hastada kullanılabilir. • Çocuk istemi olan hastada ovulasyon induksiyonu da alternativ tedavi seçeneğidir.

Atipisiz basit/kompleks hiperplazide tedavi sonrası değerlendirme ve takip nasıl olmalı?

Atipisiz hiperplazide tedavi sonrası değerlendirme ve takip nasıl olmalı? • Atipisiz Endometriyal hiperplazide takip için guideline yada sistematik review yok. • Tedavi yanıtı için 3 -6. aylarda endometrial örnekleme. • Örnekleme progesteron tedavisine ara verilip yapılmalı (14 gün). • Regresyon gözlenmezse progesteron dozu artırılabilir yada LNG-IUD ve oral progesteron eş zamanlı kullanılabilir. • LNG- IUD yerinde iken örnekleme yapılabilir • Tedavi sonrası hasta siklik menstruasyon göremezse , preventive progesteron tedavisi almaya devam etmeli.

Atipili hiperplazide tedavi ne olmalı?

Atipili hiperplazide tedavi ne olmalı? • Yaklaşık %17 -50 eş zamanlı endometriyal karsinom mevcuttur. • Tedavi edilmezse %29 kansere progresyon gösterir. • Ancak %55’i tedaviyle regrese olur. Fertilite arzusu yoksa tedavi HİSTEREKTOMİDİR.

• Atipik hiperplazide histerektomi sırasında frozen inceleme yapalım mı?

Atipik hiperplazide histerektomi sırasında frozen? • Frozen inceleme tartışmalı • Frozen – parafin inceleme uyumu %60 - 90 • Frozen inceleme; grade için %40 -70, invazyon için %70 kesin histopatoloji ile uyumu vardır. • Zaman kaybı, over treatment, undertreatment? • Derin invazyon ve/ veya grade 3 tümör varlığında lenf nodu diseksiyonu gerekir. (Tüm endometrial hiperplazilerin %5 -7’de) The accuracy of frozen pathology at time of hysterectomy in patient with complex atypical hyperplasia on preoperative biopsy. Am J Obstet gynecol 2007; 196. e 40 Accuracy of frozen section diagnosis at surgery in pre-malignant and malignant lesions of the endometrium J gynecol Oncol 2008

• Atipik hiperplazide histerektomi sırasında ooferektomi yapalım mı?

Atipik hiperplazide histerektomi sırasında ooferektomi yapalım mı? • Histerektomi sırasında BSO hastanın yaşına ve frozen inceleme sonucuna göre yapılmalıdır. • Postmenapoz hastada BSO eklenmeli. (Over metastaz olasılığı %5 ) • Genç hastada frozen sonucunda eşlik eden endometriyal karsinom görülürse BSO yapılmalıdır. (%25 senkron+ primer) • Aksi takdirde gerekli değil. (İkinci cerrahi için engel olmamalı) Coeixting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer. Obstet Gynecol 2005; 106: 693

Atipili hiperplazide medikal tedavi? • Çocuk isteği olan • Histerektomi için cerrahi riskleri olan • Operasyonu red eden hastalarda Hormonal tedavi uygulanabilir. Menagment of endometrial precancers. Obstet Gynecol 2012, 120: 1160

Atipili hiperplazide medikal tedavi Medikal tedavi alacak olan, Pipelle ile tanı almış atipik endometriyal hiperplazi hastaları D&C ile tekrar değerlendirildikten sonra medikal tedavi başlanmalıdır. Comparison of D&C and office endometrial biopsy accuracy in patients with FIGO grade 1 endometrial adenocarcinoma Gynecol Oncol 2009; 113: 105

Atipili hiperplazide medikal tedavi • Yan etkilerinin azlığı sebebiyle ilk tercih yine progesterondur. • Progesteron dozu, süresi ile ilgili kanıt düzeyi yüksek bir çalışma yok ( Siklik yada devamlı). • Buna karşın Megestrol asetat 160 mg/gün ve LNG-IUD 20 mikrogram ile başarılı sonuçlar elde edilmiş. • LNG oral progesterona göre daha yüksek regresyon oranları %90 - 69 Diğer seçenekler; • MPA 20 -40 mg/gün • Depo MPA 150 mg/ gün • Mikronize progesteron 300 -400 mg/gün Oral progestogen vs levonorgestrel-releasing intrauterin system for endometrial hyperplasia a systematic review and metaanaıysis. J obstet Gynecol 2010; 203: 547

Atipili hiperplazide medikal tedavi LNG-IUD(250 hasta) ile oral progesteron(94 hasta) ( atipili+ kompleks atipisiz) • LNG-IUD grubunda regresyon %94 • Oral progesteron grubunda % 84 LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: A long term comparative cohort study Hum Reprod. 2013 Nov; 28(11)

Tedavi sonrası relaps? LNG-IUD yada oral progestreron tedavisi sonrası regrese olmuş 219 hasta. 5 yıl takip. • LNG -IUD grubunda; Atipisiz hiperplazi de %12, Atipilide %27 • Oral progesteron grubunda; Atipisiz hiperplazide %28, Atipilide %50 relaps. Relapse of endometrial hyperplasia after conservative treatment: a cohort study with long-term follow up. Hum Reprod 2013 May 28(5)

Progesteron tedavisi sırasında ve sonrasında takip nasıl olmalı?

Progesteron tedavisi sırasında ve sonrasında takip nasıl olmalı? • 3. ve 6. ayda endometriyal örnekleme yapılmalı. • LNG- IUD yerinde iken örnekleme yapılabilir. • 3. ay da persistans görülürse progesteron dozu artırılabilir • 6. ayda persistans, tedavi başarısızlığını gösterir ve histerektomi yapılmalıdır. • Histerektomi olana kadar maintanence tedavi almalı. Managment endometrial prekansers Obstet gynecol 2012: 120: 1160

Progesteron tedavisi sırasında ve sonrasında takip nasıl olmalı? • Maintenance tedavi altındaki premenapoz hastalar 6 ve 12. aylarda örnekleme ile takip edilmeli. • 2 örnekleme normal gelirse ve menstrual siklus düzelirse 1 -2 yıl aralıklarla kontrol örnekleme yaşam boyu yapılmalı. • Fertilitesini tamamlayınca yada hastalık nüksü olursa histerektomi yapılmalı. • Örnekleme progesteron tedavisine ara verilip yapılmalı (14 gun).

• Atipik Hiperplazilerde progesteron tedavisi metaanalize göre; • • Tedaviye yanıt %66 , relaps %23, persistans %14 Gebelik oranı %41 Ortalama tedaviye yanıt süresi 6 ay. Takip süresi 6 -98 ay. Ortalama 39 ay Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2012; 207: 266 e 1

Alternatif Medikal Tedavi Seçenekleri • Gn. RH a %86 regresyon atipisiz hiperplazide (+ Tibalon addback) • Danazol 400 mg/gün (%83 regresyon, %8 relaps; atipisiz hiperplazide) • Aromataz İnhibitörleri • • Regression of endometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophinreleasing hormone analogue triptorelin: a prospektive study. Hum Reprod 1999 The use of GNRH agonist depot for the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Acta Eur Fertil 1991

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR • Endometriyal hiperplazi sınıflandırmasında halen arayışlar vardır • Atipisiz hiperplazide tedavi progesteron, cerrahinin yeri yok • Atipik hiperplazide fertilite isteği yoksa tedavi histerektomidir. • Fertilitesini korumak isteyen hastada progesteron tedavisi etkin ve ucuz. • Tedavi sırasında 3 ay aralıklarla örnekleme • Regresyon sonrası 6 -12 ayda bir örnekleme. 2 defa normal geldiğinde 1 -2 yılda bir hayat boyu örnekleme. • Histerektomi yapılmazsa yaşam boyu maintenance tedavi.

TEŞEKKÜRLER DOÇ. DR. ÖZGÜR AKBAYIR