MULTPL MYELOM LENALDOMD TEDAV SONRASI TEDAV SEENEKLER Ali

MULTİPL MYELOM LENALİDOMİD TEDAVİ SONRASI TEDAVİ SEÇENEKLERİ Ali Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi

TANIMLAR Nüks (Relaps) Tedavi kesildikten sonra yeniden tedavi ihtiyacı olan hasta Dirençli hasta Tedaviye cevapsız veya tedavi sonrası 60 günde hastalıkta ilerleme ≥ 2 kemoterapi alan (steroid hariç ) dirençli veya nüks hasta Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden hasta Anderson KC, et al. Leukemia. 2008; 22: 231 2

Klinik nüks Biyoşimik nüks • • • Aşağıdakilerden≥ 1 Yeni yumuşak doku plazmasitom veya kemik lezyonu Plazmasitom veya kemik lezyon artışı Hiperkalsemi Hemoglobinde azalma Renal disfonksiyon tekrarı veya yeni oluşması Tedavi gerektiren hiperviskozite Klinik nüks olmadan aşağıdakilerin varlığı • İki aya ara ile iki ardışık ölçümde M komponentte katlanma • Serum M proteini>1 gr/d. L olduğunda iki ardışık ölçümde artış • İdrar M protein>500 mg/24 saat • SHZ ≥ 20 mg/d. L (+ normal SHZ) veya %25 artma SHZ: Serbest hafif zincir Rajkumar SV, et al. Blood 2011; 117: 4691, Ludwig H, et al Oncologist 2012; 17: 592 Antimyelom Tedavi Eğer asemptomatik ise bekle gör 3

Medyan yanıt süresi Ortanca Tedavi (ay) Süresi ay Tedavi rejim sayısı ve yanıt süresi 12 10 8 6 4 2 0 Birinci İkinci Üçüncü Dördüncü Beşinci Tedavi basamağı Altıncı Tedavi Rejimi Kumar SK et al. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 867 -874 4

Relaps/refrakter myelomda kullanılan yeni ilaçlar Sınıf İlaç İmmunmodulatuar Pomalidomid, Klaritromisin ? Protezeom inhibitörleri Ixazomib İV, PO; Marizomib İV, PO; Oprozomib PO; Delanzomib İV, PO Alkilleyici ajanlar Bendamustin Histon Deasetilaz inhibitör Panobinostat, Vorinostat, Romidepsin, Givinostat, Rocilinostat Monoklonal antikorlar CS-1 Elotuzumab, CD 38 Daratumumab, CD 138 n. BT 062 -DM 4, CD 56 Lorvotuzumab, CD 40 Dacetuzumab / Locatumumab, BAFF Tabalumab, anti-Ki. R IPH 2101, anti-İL 6 Siltuxumab Sinyal yolağına etkili olanlar Perifosine, Everolimus / Temsirolimus, Tipifarnib, Aplidin, Selumetinib Hücre siklusuna etkili Arry-520, MLN 8237, Seleciclib Kinaz inhibitörleri Dinaciclib, Dovitinib, Imatinib / Dasatinib, Bevacizumab, Cetuximab, Enzastaurin Isı şok protein (HSP) inhibitör Tanespimycin, AUY 922 Diğer DNA hasarı yapanlar Zalypsis, Veliparib, TH-302 Peg-Doksorubisin, Tümör (myelom) aşısı, Sotatercept 5

ABD onaylı FAZ III Çalışma Kinaz inhibitörleri Monoklonal antikor Hücre siklüsünü inhibe eden ilaçlar İMİD Claritromycin Alkilleyici ajanlar Myelom aşı Sinyal Yolağı Diğer DNA hasarı yapan ilaçlar Protezeom inh HİDAC HSP-90 inh 6 Ocio EM, et al. Leukemia 2014

Yeni immumodulatuar İlaç: Pomalidomid Direk antimyelom İmmunmodulasyon Stromal hücre destek inhibisyonu Antiangiogenez 7

Otör Dergi Yıl Faz n Yaş Evvelce İlaç tedavi n Doz/MTD mg Toplam Progresyonsuz Genel sağ Yanıt % sağ kalım ay Schey JCO 2004 I 24 66 3 Doz hesap MTD: 2 54 9. 7 22. 5 Stetly Br J Hem 2008 I 20 58 4 Pom+Dex MTD: 5 MTD: 4/40 50 10. 5 33 Lacy JCO 2009 II 60 66 2 Pom+Dex 2/40 63 11. 6 2 yıl %76 Lacy Leuk 2010 II 34 62 4 Pom+Dex 2/40 47 4. 8 11. 9 Leleu ASH 2010 II 43/40 54 4 Pom+Dex 4/40; 4/40 30 / 47 - - Lacy Blood 2011 II 35/35 - 6 Pom+Dex 2/40; 4/40 49/43 6. 5 / 3. 2 6 ay %78; 6 ay %67 Richardson ASH 2010 -11 --- Blood 14 I/II 113/108 63 5 Pom+Dex 4 4/40 13 34 2. 7 4. 7 14 16. 9 Shah ASH 2012 I/II 12+20 61 6 Pom Carf Dex 20/27 -20/36 mg/m 2 56 4/40 12 hastada 6 aylık %70 ulaşılmadı Rossi ASCO 2012 I/II 66 - 3 Clar+Pom. Dx 1 gr , 4/40 56, 5≥; VGPR>%23 - Mark ASH 2012 I/II 100 - 3 Clar+Pom. Dx 1 gr , 4/40 53. 6 8. 2 ulaşılmadı Palumbo ASH 2012 I/II 52 69 3 Pom Cyclo+Pred 1 -2. 5 50/50 73 1 yılda %52 1 yılda %78 5 Pom/Dex 4/40 40 21 / 3 3. 6 / 1. 8 ulaşılmadı Dimopoulos ASH 12 III 302/153 MM 003 ----Lancet oncology 2013 FDA onayı Ocak 2013 8

Avusturya, Kanada, Avrupa, Rusya ve Amerika’dan 93 merkez (n = 302) POM: 4 mg/day D 1 -21 + Lo. Dex: 40 mg (≤ 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D 1, 8, 15, 22 RANDOMİZASYON 2: 1 18 mart 2011 -30 Ağustos 2012 (n = 153) Hi. Dex: 40 mg (≤ 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D 1 -4, 9 -12, 17 -20 Çalışmaya alma ≥ 2 Bortez veya Lenal, > 6 kez alkilleyici tedavi, >2 alkilleyici sonra progresyon, bortezomib/lenalidomid kriter alanlarda<2 ay progresyon , PR süresi ≤ 6 ay, bortezomib/lenalidomid entolere Çalışmaya alınmama Evvelce pomalidomid alma, Thalid/Lenalid/Hi. Dex hipersensivite, Hi. Dex direnç, nöropati≥ 2, KKY klas III-IV, Nötr<1000, Tromb<75. 000, Kreatinin kl <%45, Ca>12. 6, tot bil>2, hb<8 gr, Transaminaz>3 kat 9

TEMEL ÖZELLİKLER Pom+Lo. Dex n: 302 Hi. Dex n: 153 Daha evvelki tedavi sayı >2 tedavi 5 (2 -14) 285 (%94) 5 (2 -17) 145 (%95) Önceki Tedaviler Dexametazon Thalidomide Oto-KHN Lenalidomide Bortezomib 295 (98%) 173 (57%) 214 (71%) 302 (100%) 152 (99%) 93 (61%) 105 (69%) 153 (100%) Refrakter myelom 249 (82%) 125 (82%) Bortezomib intolere 45 (15%) 23 (15%) Lenalidomid refrakter 286 (95%) 141 (92%) Bortezomib refrakter 238 (79%) 121 (79%) Lenal+Bortez refrakter 225 (75%) 113 (74%) Yaş, cins, perfomans, evre, kreatinin klirensi her iki gurupta da benzerdir. 10

MM-003 Çalışması Pomalidomid+Lo. Dex n=302 Hi. Dex N=153 Genel yanıt oranı CR veya s. CR VGPR PR 95 (%31) 3 %1) 14 (%5) 78 (%26) 15 (%10) 0 1 (<%1) 14 (% Minor yanıt 23 (%8) 9(%6) Stabil hastalık 129 (%43) 70 (%46) Progressif hastalık 29 (%10) 41 (%27) Gösterilemeyen 26 (%9) 18 (%12) En az PR olanlarda cevap süresi (ay) 7 (6 -9) 6. 1 (1. 4 -8. 5) 11

Subgurup Analizi Genel Yanıt Oranları MM-003 Çalışması Pomalidomid+Lo. Dex Hi. Dex Lenalidomide refrakter 85/286 (%30) 13/141(%9) Bortezomib’e entoleran 14/45 (%31) 3/23(%13) Bortezomib ve Lenalidomid’e refrakter 64/225 (%28) 13/113 (%12) Daha evvelce lenalidomid tedavisi 28/85 (%33) 3/49(%6) Daha evvelce Bortezomib tedavisi 45/132 (%34) 8/66 (%12) 12

Progresyonsuz Sağ Kalım Hasta % Pom+Lo. Dex 4. 0 ay Hi. Dex 1. 9 ay Medyan izlem 4. 2 ay Riskteki sayı Pom-Lo. Dex Hi. Dex Risk altında hasta sayısı 13

Pom+Lo. Dex 12. 1 ay Hi. Dex 8. 1 ay Hasta % Genel Sağkalım Oranları Riskteki sayı Pom-Lo. Dex Hi. Dex Genel sağkalım ay 14

Gurup ve hasta özelliğine göre yanıt Pomalidomid-Lo. Dex üstün Hi. Dex üstün 15

Pomalidomid+Lo. Dex n=300 Hi. Dex n=150 Toplam Grade 3 Grade 4 Grade 5 Enfeksiyon 203 (%68) 72 (%24) 19 (6%) 11 (4%) 79 (%53) 28 (%19) 8 (%5) 13 (%9) Anemi 157 (%52) 93 (%31) 6 (%2) - 76 (%51) 48 (%32) 7 (%5) - Nötropeni 152 (%51) 77 (26%) 66 (%22) - 31 (%21) 13 (%9) 11 (%7) - Trombositopeni 90 (%30) 27 (%9) 40 (%13) - 44 (%29) 13 % (9) 26 (%17) - Yorgunluk 103 (%34) 16 (%5) - - 41 (%27) 9 (6%) - - Ateş 80 (%27) 8 (%3) 1 (%1) - 34 (%23) 5 (%3) 2 (%1) - İshal 66 (%22) 3 (%1) - - 28 (%19) 2 (%1) - - Kabızlık 65 (%22) 7 (%2) - - 22 (%15) - - - Öksürük 61 (%20) 1(<%1) 1 (<%1) - 15 (%10) 1 (<%1) - - Bel ağrısı 59 (%20) 13 (%4) 2 (%1) - 24 (%16) 5 (%3) - - Dispne 59 (%20) 13 (%4) 2 (%1) - 21 (%14) 7 (%5) - - Kemik ağrı 52 (%17) 20 (%7) 1 (<%1) - 19 (%13) 7 (%5) - - Perif Ödem 52 (%17) 4 (%15) - - 17 (%11) 3 (%2) - - ÜSYE 48 (%16) 5 (%2) - - 12 (%8) 2 (%1) - - Asteni 48 (%16) 10 (%3) 1 (<%1) - 26 (%17) 9 (%6) - - Kas spazmı 47 (%16) 10 (%3) 1 (<%1) - 11 (%7)1 9 (<%6) - - Pnomoni 46 (%15) 30 (%10) 8 (%3) 4 (%1) 16 (%11) 10 (%7) 2 (%1) - Bulantı 45 (%15) 2 (%1) - - 16 (%11) 2 (%1) - - Lökopeni 38 (%13) 20 (%7) 6 (%2) - 8 (%5) 2 (%1) 3 (%2) 16 Diğer: Sersemlik %12 v %8, İştah azalma %12 v %8, Uykusuzluk %10 v %20, Bronşit %10 v %5, Febril nötropeni %10 v %1, Epistaksis % 9 v %10, Hiperkalsemi %7 v %16, Kas güçsüzlüğü %4 v %13

MM-003 YAN ETKİLER Nötropeni Febril nötropeni Anemi Trombositopeni Enfeksiyon Pnomoni Kanama Glukoz entolerans Yorgunluk Venöz tromoemb Pom+Lo. Dex de %6 Hi. Dex da %7 hasta yan etkiye bağlı ilacı bıraktı Polinöropati Grade≥ 3 yan etki olan hastaların yüzdesi 17

ASH 2013 RRMM’DA POMALİDOMİD ÇALIŞMALARI Otör Abs No Çalışma Faz n Evvel tedavi İlaç , Doz/MTD, mg Toplam Yanıt % Leleu 689 Sitogenetik Lo. Dex 17 p ve 4; 14 II 50 %84 Len ref Pom 4 1 -21 Dex 40/hafta 17 p 27 4; 14 20 Mikhael 1940 Pom Bor Dex I/II 19 1 -6 Pom 4 1 -21, Bor 1 veya 1. 3 mg/m 2 Dex 40/W Bortezeomib 1. 3 mg/m 2 etkin doz Siegel 3185 Bor doz MM-002 MM-003 II/III 113 v 108 302 v 153 1 -17 Pom+Lo. Dex v Hi. Dex 33 v 18 31 vs 10 4. 2 vs 2. 7 4 v 1. 9 16. 5 v 13. 6 12. 7 v 8. 1 Dimopoulos 408 MM-003 Sitogenetik bazlı yanıt III 302 v 153 1 -17 Pom+Lo. Dex v Hi. Dex Y risk 23 v 6 Stan 34 v 7 Y risk 3. 8 v 1. 1 Stan 4. 2 v 2. 3 Y ri 9. 9 v 4. 9 St 14. 1 v 10 Miguel 686 MM-003 Önceki tedavi ve Yanıt karşılaştır III Daha evvel uygulanan tedaviler yanıt ve sağ kalım üzerine etkisizdir. Weisel 3198 MM-003 65 yaş gurubunda karşılaş III ≤ 65 yaş Pom+Lo. Dex 167 vs Hi. Dex 81 hasta >65 yaş 135 v 72 31 v 11 32 v 8 3. 9 v 2 4 v 1. 9 12. 7 v 8. 7 13. 1 v 7. 7 Richardson 1969 MM-005 (PVD) Pom. Vel. Dex I 28 (22 değer) 1 -4 Pom 4 mg, Bort 1, 4, 8, 11 Dex 40 mg/hafta %70; İV %71 SC %67 MM-007 için doz çalışması Berenson 3218 Pom+Dex +Peg Dox I/II Faz I: 11 Faz II: 22 Lenal refrak Pom 2 3 4 mg 1 -21 Dex 40/W, Dox 5 mg/W %34. 5 4 mg Pom nötropeni %37. 5 Baz 3200 Pom+Lo. Dex ±Siklofosf I II 10 60 2 -14 Len Ref Pom 4 1 -21 gün, Dex 40/W, siklofos 400/W Total sonuç %48. 5 - - Sehgal 3205 Pom 4 vs 2 II 19 v 20 Len/B refr Pom 4 1 -21, Pom 1 -28 + Aspirin 21 v 45 4. 4 v 5. 1 17. 7 v 17. 7 Matous 653 MM-008 Renal Fonks I 11 >1 Cr. CL>30 Pom 2 vs Cr. Cl>60 4 mg Doz çalışması, Cr. Cl<30 olanlarda kullanılabilir Mark 1955 Cla. PD+ Aspirin II 114 >3 Cla 2 x 500, Pom 4 1 -21 D 40/W 61. 4 Doub R 56. 4 8. 1; %34 11. 9 Shah 690 Carf Pom. Lo. Dex I/II 12 6, Len ref Carf 1, 2, 8, 9, 15, 16 20 mg /m 2 İV 64 Risk gurubundaki yanıtlar yüksek MTD Car 27; Progresyonsuz sağ kalım ay Genel sağ kalım ay 8 ay %59 12 ay ulaşılamadı 18

EHA 2014 POMALİDOMİD ÇALIŞMALARI Çalışma Adı Poster No Faz n Evvelce ted sayıt İlaç/Özellik Doz/MTD mg Yanıt % Özellik MM-005 Richardson P 351 (ASH 13 sunuldu) I 28 1 -4 Pom/Bor/Dex Len refrakter 4 mg 14 gün Bort 1 ve 1. 3 mg 1, 4. 8, 11, Dex 40 1, 8, 15, 22 (<75 yaş 20 mg) 75 MM-007 çalışması için doz çalışması 17 p ve 4; 14 de Pom+Lo. Dex Leleu P 361 (ASH 13 sunuldu) II 50 Min 2 siklus lenali alma Pom+Lo. Dex P 4 mg 1 -21 Dex 40 mg/hafta 17 p: %20 4; 14: %16 Medyan sağkalım 12 ay MM-003 Daha evvel alınan tedavi ve yanıt karşılaştırması Miguel P 364 MM-003 Sitogenetik ve sağ kalım karşılatırması Dimopoulos P 966 Pom+Lo. Dex 302 HİDex 153 ııı En son alınan tedavi yanıt ve sağ kalım üzerine etkili değildir. Yüksek risk genel cevap Pom+Lo. Dex %25 v Hi. Dex %9, Yüksek ve standart risk Lo. Dex v Hidex PFS 3. 8 v 4. 2 Medyan OS Pom+Lo. Dex v Hi. Dex yüksek riskde 9. 9 v 4. 9; standart riskte 14 v 9 ay MM-003 65 ve 70 yaş guruplarında karşılaşltırma Weisel P 965 Genel yanıt Pom+Lo. Dex v Hi. Dex ≤ 65 yaş %32 v %11; ≤ 70 yaş %31 v %13; MM-003 Genel sağkalım ve tedaviye kadar geçen süre Morgan P 967 Pom+Lo. Dex daha etkin >65 yaş %33 v %11 > 70 yaş %35 v %7 Pom+Lo. Dex tüm yaş gurubunda etkili 19

Pomalidomid Temelli İkili veya Üçlü Tedavi Sonuçları 20

Pomalidomid (İmnovid) Tedavisinde Hasta Faktörlerinin Rolü Böbrek Yetmezliği CCr>45 ml/dk olan hastalar tedaviden etkilenmemektedir. Sitogenetik Özellikler Sitogenetik olarak kötü risk gurubundaki hastalar tedaviye cevap vermektedir Perfomans ve yaşam kalitesi Venöz tromboemb Olumlu etkilenmektedir %1 -4 civarındadır. 1. Richardson P, et al. Blood. 2014; 123: 1826 -32, 2. Leleu X, et al. Blood. 2013; 121: 1968 -75, 3. San Miguel JF, et al. Blood. 2013; 122: abstract 686. 21

Pomalidomid+Lo. Dex Uygulama ve Yan etki yönetimi Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2014; 28 5; 1573 Doz: Pomalidomid 4 mg 1 -21 gün dex haftada 1 gün 40 mg (>75 yaş doz 20 mg azaltılabilir). Süre: Tolere eden hastalarda progresyona kadar. En önemli yan etki Lökopeni, trombositopeni ve bununla ilişkili enfeksiyon. ANC < 0. 5 × 109/L? Evet Trombosit<25. 00× 109/L? Febril nötropeni? Evet POM’a ara verin, G-CSF ekle haftalık tam kan sayımı ANC ≥ 1 × 109/L POM’a günde 3 mg ile devam Hayır 1 kür için G-CSF ekle haftalık tam kan sayımı Evet POM’a ara verin, haftalık tam kan sayımı takip edin ANC ≥ 1 × 109/L POM günde 4 mg İlk 3 kürde antibiyotik profilaksisi düşün Trombosit>50. 000× 109/L POM’a günde 3 mg ile devam edin 22

Relaps/Refrakter Myelomda Protezeom inhibitörlerinin yeri İlaç Carfilzomib (PR-171) Ixazomib (MLN 9708/MLN 2238) Proteozeom’a Bağlanma İrreverzibl Reverzibl Uygulama Şekli İV İV, Oral FDA Onayı Ocak 2012 - Marizomib (NPI-0052) İrreverzibl İV, Oral - Oprozomib (ONX 0912) Delanzomib (CEP-18770) İrreverzibl Reverzibl İV, Oral - Hasarlı protein Hücre içinde hasarlı protein Spesifik ve irrevezib proteozomların 20 s subünitleirne bağlanma Parçalanmış protein Endoplazmik retikulum Hasarlı protein yanıtı Hücre siklus duraklama/apopitoz 23

CARFİLZOMİB İLE KLİNİK ÇALIŞMALAR Tek Ajan Faz Gurup Evv Ted n Doz OR% (>PR) PX 171 -001 -2 I Relaps hematoloji hastalıklar ≥ 2 11 -15, 15 -27 mg/m 2 10, 19 PX 171 -003 A 0 -AI II RRMM n=46 n=266 ≥ 2 20, 20 -27 (basamak) 17, 24 PX 171 -004 A 0 -AI II RRMM A 0: Bort kullan-, A 1 Bor kullan+ 1 -3 20 -27 (basamak) 42/52, 17 PX 171 005 II RRMM Böbrek bzk ≥ 2 15 -27 21 Kombinasyon Çalışma Faz Evv Ted n İlave İlaç Doz mg Toplam Yanıt % (>PR) PX 171 -006 Ib/II 1 -3 Lenalidomid, Dex Car 15 -27 /m 2, Len 10 -25, Dex 40/W 78 PX 171 -007 Ib/II ≥ 2 Yok veya Dex 36 -70/m 2 -45 -60, Dex 40/W 60 CARMYSP II 1 -3 Melfalan Predn 20 -36 /m 2, Mel 9 mg, Pred 60 1 -4 6 W bir 89 CHAMPION-1 II ≥ 2 Lo. Dex 15 -27 63 Faz III Çalışma Randomize kontr N Evv plan Ted n İlave İlaç FOCUS PX-171 -11 302 ≥ 3 Car D/Pred ±Siklofosfam ASPIRE Moreau PX 171 -09 ASCO 2011 780 1 -3 CRd vs Rd ENDEAVOR Clin Trial 888 1 -3 Cd v Vd Doz mg Hedef/Bitme 27 /m 2 1, 2, 15, 16. gün; . Ağus 14 : Ön sonuç: OS uzamıyor, böbrek yetmezliği artıyor. 12. Siklusa dek 27/m 2 , sonra haftada 2 gün, L 25, D 40. PFS/ Sonuçlar bekleniyor. 20 -56 mg , Lo. Dex 40/W. PFS, Ocak 2016 de. 24

FAZIII ASPİRE ÇALIŞMA DİZAYNI RANDOMİZASYON Lenalidomid 25 mg Po 1 -21 Dexa 40 mg PO /İV 1, 8, 15, 22 Siklus 28 gün ara ile CRd Carfilzomid 20 mg/m 2 İV 1, 2. gün siklus 1 Carfilzomib 27 mg/m 2 İV 8, 9, 15, 16. gün siklus 1 1, 2, 8, 9, 15, 16 siklus 2 -12 Lenalidomid 25 mg Po 1 -21 Dexa 40 mg PO /İV 1, 8, 15, 22 Carfilzomid 20 mg/m 2 İV 1, 2. gün siklus 1 Carfilzomib 27 mg/m 2 İV 1, 2, 15, 16 siklus 2 -12 Lenalidomid 25 mg Po 1 -21 Dexa 40 mg PO /İV 1, 8, 15, 22 Takip TARAMA Rd Lenalidomid 25 mg Po 1 -21 Dexa 40 mg PO /İV 1, 8, 15, 22 4 Ağustos 2014 (www. onyx. com) PFS Carf Rd kolunda 26. 3 ay Rd 17. 6 ay p<0. 0001 OS henüz anlamlı değil (Veri henüz olgunlaşmadı) Kardiak olaylar Carfilzomib de yüksek ? ? ? 25

ASH 2013 de RRMM ve Carfilzomib yayınları Kongre Otör Faz n Tedavi şekli Yanıt Başlıca YE ASH Abs: 1939 Landgren II 12 CRd v R OR %58 Lenfopeni % 33 ASH Abs: 1994 Alagappan II 16 Bortezomib kullananlarda Carfilzomib ≥MR %75 - Carfil+Panobinostat OR%63 ; ≥PR %31 Kusma bulant %39 Carf+ARRY-520 OR %58 5 hastada pnomoni ASH Abs: 1937 Berdeja ASH Abs: 1982 Shah ı/II 10/3 4 I 20 (ARRY: kinezin spinde protein inhibitörü) EHA 2014 de Carfilzomib ile ilişkili sadece 1 yayın (m. RNA düzeylerini karşılaştırma) mevcutt. 26

Katılma şartı: Daha evvel Bortezomib veya İMİD almak N=44 , Haziran 2011 -Eylül 2013 Carfilzomib 30 dk İV inf 1, 2 gün 20 mg/m 2; 8, 9, 15, 16. gün 56 mg/m 2 ile PR + ise progresyona dek devam İki siklüs sonra PR elde edilenlerde Carfilzomib progresyona kadar kullanıldı, PR (–) ise Dexa 20 mg ilave edildi Carf+Dexa progresyona kadar veya intolelere yan Etkiye dek devam edildi. Yan etki var doz 45, 36, 27 ve 20 mg/m 2 azaltıldı. Medyan PFS 4. 1 ay Yanıt 42 hastada değerlendirildi OR %55, CR %2, VGPR %21, PR PR%13 Medyan İzlem 18. 4, Medyan yanıt süresi 11. 7 ay Medyan OS 20. 3 ay 27

FAZ II çalışmalarında Carfilzomibe bağlı yan etkiler Yan etki Tümü % Carfilzomib ilişkili* % Grade 3 -4 Ağır** Hematolojik Anemi Nötropeni Trombositopeni 46. 8 20. 7 36. 3 26. 8 16 28. 3 22. 4 10. 3 23. 4 1. 3 0. 4 1. 1 Nonhematolojik Yorgunluk Bulantı Dispne İshal Ateş ÜSYE Baş ağrısı Öksürük Kreatinin artışı Periferik ödem Kusma Kabızlık Bel ağrısı Pnomoni 55. 5 44. 9 34. 6 32. 7 30. 4 28. 3 27. 6 26. 0 24. 1 24 22. 2 20. 9 20. 2 12. 7 41. 4 35. 2 20. 3 22. 4 15. 0 7. 2 15. 8. 7. 4 17. 7 10. 6 16. 2 10. 8 2. 3 4. 6 7. 6 1. 3 4. 9 1. 0 1. 7 3. 2 1. 3 0. 2 2. 7 0. 6 1. 0 0. 2 2. 9 10. 5 0 0 2. 1 0. 6 3. 4 1 0 0. 2 1. 3 0 0. 4 0 0. 2 9. 9 *Muhtemelen Carfilzomib ilişkili, **Hastanede yatmak zorunda kalınan 28 Siegel D, et al. Haematologica 2013; 98: 1753– 1761.

Carfilzomib (Kyprolis) uygulama ve yan etki yönetimi Doz: Carfilzomib dozu 20 mg/m 2 İV Carfilzomid 20 mg/m 2 İV 1, 2. gün siklus 1, 27 mg/m 2 İV 8, 9, 15, 16. gün siklus 1, 1, 2, 8, 9, 15, 16 gün siklus 2 -12 Süre: Tolere eden hastalarda progresyona kadar. Önemli yan etki Anemi, trombositopeni , nötropeni ilişkili enfeksiyon, dispne, tümör lizis Yan Etki Profilaksi Hidrasyon: Deksametazon: Allopürinol: Antiviral/Antibiyotik: Öneri Renal toksisite ve TLS için: 500 ml izotonik kullan (renal, kardiak hastalık hariç) Grip benzeri semptomalrı engelleme infüzyonlardan önce 4 mg PO/İV Renal toksisite ve TLS engellemede, DH, ürik asit yüksekliği ve Kİ’nde plazma hücre>%50 Asiklovir 400 2 x 1, Co-trimaksazol haftada 3 gün Hematolojik Nötropeni grade 3/4 Trombositopeni grade 4 Hepatik toksisite. ALT>5 kat, Bilirubin>3 kat Nötrofil>1000/mm 3 olana dek ilaç kesilir Trombosit>25. 000/mm 3 olana dek ilaç kesilir İlaç kesilir Harvey D. Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2014: 6 87– 96 29

RRMM ve Diğer Protozeom inhibitörleri İlaç Proteozeom’a Bağlanma Uygulama Şekli Carfilzomib (PR-171) İrverzibl İV Ixazomib (MLN 9708/MLN 2238) Reverzibl İV, Oral Delanzomib (CEP-18770) Reverzibl İV, Oral Marizomib (NPI-0052) İrreverzibl İV, Oral Oprozomib (ONX-0912) İrreverzibl İV, Oral İlaç/ Çalışma Yayın Faz n Evvelce Ted Ixazomib Kumar, Blood 2014 I 60 Bort %97 Len %94 Ixazomib Rihardson, Blood 2014; ASH 2013 post: 535 I 60 Ixazomib transp sonrası kullan Gupta, EHA 2014 I/II Tourmaline MM 1 2019 da tamamlanacak III Amaç Yanıt Başlıca YE 1, 8. 15. 22 gün 0. 24 ……… 3. 95, MTD 2. 97 mg/m 2 PR≥%31 Trombositopeni Bort %100 Len %88 1, 4, 8, 11 gün/3 W 0. 24………. 2. 23 mg/m 2 PR≥%15 Bulantı Tromositopeni 44 Bort %100 Len %100 1 -8. 9 mg/m 2, hastalık doz 3 mg tolere edilir ise 4 mg Faz III doz seçim çalışması SD≥%33 Trombositopeni 700 - Ixaz Len Dex v Plasebo Len Dex Sonlanma OR, OS, TTP, DOR Başlıca yan etkiler: Tromositopeni, ishal, yorgunluk, bulantı, kusmaiştah azalması anemidehiratasyon, lökopeni (sıklık sırasına 30 göre)

RRMM ve Bendamustin Yayın Faz n Evvelce Ted Ponisch, OSHO 77 BJH 2013 I 21 2 Offidani 2013 Bllod Cancer Jour II 60 Retro spektif 79 Ludwig Blood 2014 Tedavi RBP: Lenal 10 -25 mg 1 -21, Bend 60 -75 mg/m 2 1 -2. gün, Predn 100 mg 1 -4 MTD ulaşılamadı >2 BVD: Benda 70 mg/m 2 1 ve 8. Bort 1, 4, 8, 11, Dexa 40 >%69 mg/W alkilleyi >2 BVD: Benda 70 mg 1, 4. gün, Bort 1, 4, 8, 11 mg/m 2 Dexa 20 mg 1, 4, 8, 11 4 hafta ara ile Yanıt Başlıca YE PR≥%76 PFS 18 ay %48 Trombositopeni PR≥%71. 5 >70 y %67. 5 <%76. 5 TTP 16 ay Anemi VGPR≥%35. 4 OR %60. 8 PFS 9. 7 ay OS 25. 6 ay Anemi Lökopeni ASH 2013 de 4 tane faz I/II çalışma mevcut PR>%50 EHA 2014 de 1 faz 2 çalışma FAZ III ÇALIŞMALARI EKSİK 31

Efficacy and tolerability of bendamustine, bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed. Blood Cancer Journal (2013) 3, Offidani, , L Corvatta, L Maracci, , AM Liberati, , S refractory multiple myeloma: a phase II study MBallanti, e 162; doi: 10. 1038/bcj. 2013. 58 , I Attolico 5 et al. , Renal yetmezlik yok ≤ 70 y >70 y Progresyon süresi ay ay FISH Standart risk FISH Kötü risk Progresyon süresi Bendamustin tedavisinde PFS; yaş ve evreden etkilenmemektedir Progresyon süresi n=60 Renal yetmezlik ay ay 32

Hasta sayısı Ludwig H, Kasparu H, Leitgeb C, Rauch E, Linkesch W, Zojer N, Greil R, Seebacher A, Pour L, Weibman A, Adam Z Bendamustin genel sağ kalımı uzatmaktadır. Hasta sayısı n=79 aylar 33

RRMM ve Diğer Protozeom inhibitörleri İlaç/ Kime F n Evvelce Amaç Çalışma az Tedavi Delanzomib Hematol I 7/31 4 -10 1, 4, 8, 11/3 W Doz ve solid 0. 1……. 1. 8 MTD: 1. 5 mg/m 2 Dalenzomib RRMM I ? Oprozomib RRMM ASH 12 Ib 15 Morizomib ASH 11 I 21 RRMM Bort/Len 1, 8, 15 MTD: 2. 1 ? 120 mg/gün; 1, 5, 14. gün Yanıt - Başlıca YE Raş Sonlandırıldı - Klinik yarar>%23 Bulantı Morizomib ±Dexam Bortezomib alan PR+VGPR: %19 Bort refra PR+VGPR: %17, Len refr: PR+VGPR %29 Başlıca YE: Güçsüzlük, Bulantı, İştah azalması 34

RRMM ve HİDAC inhibitörleri Deasetilaz enzimleri bazı proteinlerden asetil gurubunu kaldırır. Histon ve non-histon bazı proteinlerin (p 53, E 2 F family members, Bcl-6, heat-shock 90 protein (Hsp 90), HIF-1 a and Nur 7 Regülasyonunda görevlidir. Histon Deasetilaz inhibitör Çalışma Faz Vorinostat, Panobinostat, Romidepsin, Givinostat, Rocilinostat n Evvel Ted Doz Seyir Yan etki Vorinostat + Bortezomib I 34 3. 5 Vor 200 -400 x 2 14 gün PO Bort 0. 7 -1. 3 m g/m 2/3 hafta >PR %27 Bul-kusma, ishal, trombositopeni Vorin + Bor +Dox+Dex SH 2013 Kleber I/II 30 Vori 100 -300 İV 1 -4, 8 -11, 15 -18 Bort 1, 8, 15. gün Dex 40/W >PR %65 Enfeksiyon VANTAGE 95 (Bor+Vor) Siegel ASH 2011 II 143 2 -17, Bor refr Vor 400 14 gün PO Bort 0. 7 -1. 3 m g/m 2/3 hafta OR %17 PFS 3. 13 OS 11. 2 Grade 3 -4 Anemi 38 % Nötropeni 32 Trombositopeni 68 VANTEGE 88 Lancet Oncol 2013 Dimopoulos III 315 320 Bortz 1, 4, 8, 11 1. 3 mg/m 2 OR %56 v 40 Vorinost 400 1 -14 gün /3 hafta CR %25 v 17 Plasebo PFS 7. 6 v 6. 8 Trombositopeni %45 V 24 35

RRMM ve HİDAC inhibitörleri Deasetilaz enzimleri bazı proteinlerden asetil gurubunu kaldırır. Histon ve non-histon bazı proteinlerin (p 53, E 2 F family members, Bcl-6, heat-shock 90 protein (Hsp 90), HIF-1 a and Nur 7 Regülasyonunda görevlidir. Histon Deasetilaz inhibitör Vorinostat, Panobinostat, Romidepsin, Givinostat, Rocilinostat Çalışma Faz n Evv Ted Özellik Cevap Yan etki Berenson AJH 2014 I/II 40 1 -17 P: 15 -20 Mel 0. 05 -0. 1 1, 3, 5 gün ≥PR %75 Trombositopeni Nötropeni Offidani ASH 2011 Abs: 3019 I/II 38 ≥ 2 Melp Pred Thal ≥PR %75 Trombositopeni Nötropeni (%46) PANAROMA II Richardson II Blood 2013 55 ≥ 2 Pano, Bort, Dex OR %43 PFS 5. 4 ay Trombositopeni %63 Panaroma I Richardson J Clin Oncol 2014; 21: 5 S Abs: 8510 387 ≥ 2 Pano Bor Dex v Plasebo, Bort, Dex ≥PR %60 v 54 CR %27 v 15 DOR 13 ay v 10 Trombosiopeni Lenfopeni Nötropeni Diare III 381 Romidepsin Bortezomib+ Dexa kombinasyonu ile faz I çalışmalarında OR >%50 36

RRMM Monoklonal Antikorlar CD 20 Rituximab, Tositumomab, 20 -C 2 -2 b Veltuzumab CS 1 Elotuzumab CD 138 B-B 4, BC/B-B 4, DL-101, 1 D 4, 1. BB. 210, MI 15, 2 Q 1484, 5 F 7, 104 -9, 281 -2, n. BT 062 -SMCL-DM 1, n. BT 062 -SPDM 4, n. BT 062 -SPP-DM 1 CD 38 Daratumumab, MOR 202 ----Len+ Dex ile faz I/II ASH 13 Abs 1986, ASCO 2104 2 çalışma sunuldu CD 40 Lucatumumab, Lorvotuzumab-----Faz I Bensinger BJH 2013 IGF-I AVE 1642, AMG 479 IMCA 12, R 15507, Figitumumab, Dalotuzumab HMI. 24 (CD 317) AHM, Defucosylated AHM, Xm. Ab 5592 CD 48 Anti CD 48 β 2 M Ig. G anti-b 2 m, Ig. M anti-b 2 m CD 70 SGN-70 CD 74 Milatuzumab HLADR ID 09 C 3, 2 D 7 -DB CD 229 Anti-CD 229 GM 2 ganglioside BIW-8962 CD 54 (ICAM-1) BI-505 Ku 5 E 2 37

RRMM ve Monoklonal antikorlar • Elotuzumab ile yayınlanmış 3 faz I çalışma mevcut • Doz çalışması • Bort-Elotuzumab • Lo. Dex+Elotuzumab Progresyona kadar geçen süre 9. 4 ay ay Lo. Dex+Elotuzumab Progresyonsuz süre Bort-Elotuzumab ay 38

Elotuzumab + Lo. Dex karşılaştırma çalışması 39

RRMM ve anti-İL 6 Monoklonal Antikor (Siltuximab) Tedavi • Üç kombinasyon çalışması (Faz 2) 1. Daha evvel Dex refrakter hastalarda Dex+Siltuximab PR %171 PFS ve OS farksız 2. Bort+Dex v Bort ≥PR %55 v %47 ancak PFS farksız 2 3. VMP v VMP+Siltuximab 3 ≥ %71 v 51, PFS ve OS farksız 40 1 Woorhees Blood 2013, 2 Orlowski J Clin Oncol 2012, San Miguel Blood 2014

RRMM ve Sinyal yolağa etkili olan ilaçlar Perifosine, M-TOR in (Everolimus / Temsirolimus) Tipifarnib, Aplidin, Selumetinib Çalışmalar faz I/II düzeyindedir: Perifosin-Bor-Dex, Perifosin-Len-Dex Progresyonsuz süre Perifosin-Bor-Dex Progresyon süresi ay Progresyonsuz süresi ay Richardson JCO 2011 41

Hücre Siklüsüna etkili İlaçlar Arry-520, MLN 8237, Seleciclib • ASH 2013 de 2 faz I çalışması, 1 faz II • Bort+Arry 520 ve Arry+Carfilzomib • Pomal+Arry-520 kombinasyonu • Preklinik faz II çalıması Kinaz inhibitörleri Dinaciclib, Dovitinib, Imatinib / Dasatinib, Bevacizumab, Cetuximab, Enzastaurin • 2 faz II çalışma yayınlandı • Bevacizumab+Bort V Bortez • OS %51 %43 • Bevacizumab+Thali v Thalidomid • Sonuçlar başarısız AMBER ÇALIŞMASI 5. 1 6. 2 ay Bortez X Bevacizumab Plaseb 42

Isı Şok Proteinleri Diğer DNA hasarı yapanlar Tanespimycin, AUY 922 Zalypsis, Veliparib, TH-302 • Preklinik çalışmalarda • Faz I/II Bortezomib ile birlikte • Faz II/III çalışması 2007 de başladı ayrıntılı bilgi mevcut değil • Preklinik çalışmalar düzeyinde Tümör aşılar Faz I/II Çalışmalar başladı 43

RRMM’da Antibiyotik Tedavisi • Klaritromisin immunmodulatuar özelliğe sahiptir. • Faz II çalışma: Cla 2 x 250 mg, Thal 50 -200 mg/gün, Dexa 10 mg 4 gün • OR ≥ %89, PFS 10 ay, OS 16 ay (Morris Brit Jour Hematol 2009) • ASH 2013 de 2 yayın mevcut • Abs 1955 Klar+Pomal+Dex OR≥PR %61; Double ref %56, 11. 9 ayda %40 hasta PFS • Abs 1960 Bird çalışması Len. Dex altında progresyon olduğunda klaritromisin (Biaxin) ilavesi sonra CR+VGPR+PR+MR: %45. 8 • ASCO 2012 • Abs 8036 Cla. PD: Clarit+Pomal+Dexa PR≥%68, 1 yıl PFS %42 Myelom ve Kemik Lezyonları: Sotatercept • Bifosfonat tedavisine rağmen yeni kemik lezyonları oluştuğunda önerilir. • Etki mekanizması: Kemik remodalizasyonundan sorumlu; osteoklast gelişim ve diferensiasyonunda rol 44 oynayan aktinin proteinin inhibisyonu ile ilişkilidir. ( Abdulkadyrov Blood 2014

RRMM TEDAVİ ALGORİTMASI Daha evvel tedavi edilmiş RRMM PFS>6 ay ve iyi tolerasyon Aynı tedaviyi düşün HKHN Konsolidasyon? İdame ? Yaş, komorbidite, mobilite, kullanılabilirlik, önceki tedaviler (hangi ilaç, yanıt, tolerebilite) Hayır Refrakter hastalık veya PFS<6 ay veya tolere edememe Hasta daha evvel Bortezomib ve Lenalidomid kullanmış mı ? Evet Kullanılmayan ajan içeren tedavi Pomalidomid veya Carfilzomib içeren tedavi Konsolidasyon? İdame ? HKHN? 45

46