MULTPL MYELOM GNCEL TEDAV STRATEJS MMUN MODULATUAR LALAR

MULTİPL MYELOM GÜNCEL TEDAVİ STRATEJİSİ İMMUN MODULATUAR İLAÇLAR (İMİD) İLE SÜREKLİ HASTALIK KONTROLÜ Ali Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi

ALİ ZAHİT BOLAMAN’IN BEYANI Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Danışman Olduğu Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Onursal Ödenti (ler) Celgene, Johnson&Johnson Bilimsel Danışma Kurulu MSD Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: «Talidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, ”

Myelom’un Klinik Davranışı MGUS Asemptomatik myelom >50 y, %3. 2 5 -10/100. 000 Myelom 5 -10/100. 000 Ortanca süre 3. 2 yıl Rosinol BJH 2003 Ortanca süre 10. 4 yıl Kyle RA, NEJM 2006 3 PHL <1/100. 000 İlk 5 yıl için %10/yıl Kyle RA. NEJM 2007 %1/yıl, %12/10 yıl Kyle RA, NEJM 2002

Çevresel Faktörler ve Genetik Yatkınlık Çevresel faktörler Genetik yatkınlık İmmun disfonksiyon: Otoimmun hastalıklar, HIV, Transplantasyon Zirai ilaçlar, kimyasal, pestisid, radyasyon 7 genetik lokus: 2 p, 3 q, 6 p, 7 p, 17 p, 22 q %13’nde myelom gelişmesi Broderick P. Nat Gen 2012 4

Plazma hücresinin gelişimi Germinal Merkez Bellek hücre CD 138–CD 38– CD 20+ CD 19+ > > Proliferasyon Hipermutasyon Folliküler B hücre > Poliklonal Ig: Ig. A, Ig. G, Ig. E > Plazma hücresi Ig klas dönüşüm Plazma hücresi CD 138+ CD 20 - CD 19 - Apopitoz Kemik iliğinde uzun süre 5

Plazma hücresini gelişimi kontrol altındadır B lenfosit XBP 1 upregülasyonu BLIMP 1 PAX 5 down regülasyonu Plazma hücresi BCL 6 down regülasyonu Sıçanlarda XBP 1 aşırı upregülasyonu MYELOM Boyle E. Haematologica 2014

Plazma hücresini gelişimi kontrol altındadır B lenfosit Transkriptional faktörler B hücresi ve Germinal merkez BCR sinyale; sitokinlere, TLR cevap Proliferasyon Class-switch rekombinasyon Plazma hücresi İmmunglobulin sekresyonu Hücres siklusunda duraklama Hücre yüzey protein değişikliği Anderson KC. Annu Rev Pathol Mech Dis 2011, Boyle E. Haematologica 2014

Kemik iliğinde plazma hücrelerinin klonlaşması sonucu tek tip antikor üreten plazma hücresi ortaya çıkar Çevresel faktörler Poliklonal Ig Ig. A, Ig. G, Ig. E Genetik yatkınlık Monoklonal Ig Sadece Ig. G veya Ig. A veya Ig. E

Palumbo NEJM 2012 9

Kemik iliğinde Stromal hücrelerin etkisiyle plazma hücre içi yolakları uyarılır 10

Kemik iliği stromal hücreleri integrinler aracılığı ile mi. RNA ekspresyonu ve fonksiyonunu etkiler Abdi et al. Biomarker Research 2014; 2: 10 11

Del (1 p) Artma (1 q) Del (17 p), TP 53 Delesyon Mutasyon Artma Kalıtımsal Delesyon ve mutasyon Translokasyon DISC 3, FAM 46 C (splicing makinesi) IGH translokasyon Erken, klonal t(4; 14) t(14; 16) t(14; 20) CYLD, BIRC 2/3 NFk. B modülatör TNFAIP 3 (NFk. B modülatör) MYC Translokasyonları Myc Amplifikasyonları 12

Genomik inceleme Kazanma Subgurup Öploid Delesyon Annuel R, Annu Rev Pathol Mech Dis. 2011, Morgan G, ASH Educ Book 2013 13

Subgurup Gen Ekspresyon Profili Öploid Delesyon Annuel R, Annu Rev Pathol Mech Dis. 2011 14

GENLER CDKN 2 C, RB 1 (3%), CCND 1 (3%), CDKN 2 A NRAS (21%), KRAS (28%), BRAF (5%), MYC (1%) PI 3 k/AKT TRAF 3 (3%), CYLD (3%), Ik. B DKK 1, FRZB, DNAH 5 (8%) XBP 1 (3%), PRDM 1 (BLIMP)(6%), IRF 4 (5%) TP 53 (6%), MRE 11 A (1%), PARP 1 DIS 3 (13%), FAM 46 C (10%), LRRK 2 (5%) KDM 6 A (UTX)(10%), MLL (1%), MMSET (8%), HOXA 9, KDM 6 B Kalıtımsal olaylar SNP 2 p DTNB/DNMT 3 A 3 p ULK 4/TRAK 1 7 p DNAH/CDCA 7 L Mutasyonal olaylar İmmortalizasyon, G 1/S anormallikleri, proliferasyon, apopitoza direnç, NFk. B, Anormal plazma hücre diferensiasyonu, Anormal DNA tamiri, RNA yazılım , epigenetik anormallikler, anormal enerji metabolizması Epigenetik olaylar 15 MGUS’dan myeloma ve myelomdan PCL dönüşümde hipermetilasyon

B hücre Germinal MGUS Asemptomatik Myelom İntramedullar Myelom Ektrameduller myelom Karyotipik ve epigenetik anormallik 1. Ig translokas Sekonder Ig translokasyonları Del 13 q N-Ras, K-Ras, PFGR 3 mutasyon aktivasyonu Hiperdiploidi P 18 delesyon Myc disregülasyonu P 53 mutasyonu

H Normal pre germinal B hücre Germinal merkez MGUS A S Smoldering myelom T L A Myelom I K Ektrameduler MM Plazma hücreli lösemi Periferik kan Kemik iliği Myelom öncü hücre Kalıtımsal farklılık Primer genetik olaylar Ig. H translokasyon Hiperdiploidi Kemik iliği mikroçevre değişikliği Osteoklast aktivasyonu Osteoblast inhibisyonu Angiogenez artışı Sitokin, adezyon ve büyüme faktörlerinin ekspresyon artışı Sekonder genetik olaylar Kopya sayı anormallikleri DNA hipometilizasyonu Akkiz mutasyonlar Genetik lezyonlar Tümör hücre farklılaşması 17

Relaps Myelom Yeni Tanı Myelom M Stabil S 1 Plazma hücreli lösemi S 2 M S 1 S 2 Klonal değişim paterni M Lineer Dominant klon S 1 S 2 S 3 S 1 Diferensiyel M S 2 S 3 M: Mutasyon S: Subklon Dallanma S 1 M Bianchi G. CA Cancer J Clin 2014 18

Myelom Tedavisi • İndüksiyon Tedavisi • Transplantasyona uygun hastalar • Transplantasyona uygun olmayan hastalar • Konsolidasyon tedavisi • İdame tedavi • Relaps veya refrakter hastalık tedavisi • Nüks olasılığını azaltma • Yaşam kalitesini artırma • Kür ? ? 19

İMMUNMODULATUAR İLAÇLAR MYELOM BİYOLOJİSİNDE ETKİLİDİR Fitalol halkası Glutaramid gurup İlave amino gurup Karbonil ayrılır İlave amino gurup 20

Konak Mikroçevre Stromal-myelom hücre adezyon inhibisyonu Sitokin inhibisyonu Talidomid Kİ’nde angiogenez inhibisyonu Konak immun yanıt artışı Apopitozda Duraklama Myelom hücresi T hücreleri 21

hücreler Osteoklastogenez G 0 -1 hücre siklus duraklama Survival faktörleri Angiogenez Kİ stromal hücre Osteoklast nme yon e l l i Şek ivas Akt P 21 ekspresyon Tümör supressif gen TNF-α, İL-1, İL-6 (Proinflamatuar sitokinler) T hücre kostimülasyonu T hücre klonal proliferasyon Th 1 sitokin (İFN-γ, İL-2) Tümör hücre sitotoksisite NK hücre sayı fonksiyon artışı 22

Direk antitümör etki Direk ve antikora bağlı sitotoksitede azalma Osteoklast inhibisyonu Osteoklast T hücre proliferasyon ve stimulasyon CD 56, NK artışı OPG İL-2 ve İFN-gama artışı RANK T hücre kostimulasyonu RANKL upregulasyon bozukluğu bu nedenle RANKL/OPG oranında düzelme Osteoklast öncüleri Go/G 1 siklus duraklama Pomalidomid VCAM, ICAM, VL 4 azalma Myelom hücreleri Kİ stromal hücreler Prostoglandin Myelom hücreleri Sitokin ve myelom hücre yapım azalması Apopitotik hücreler Apopitoz artışı Cox-2 VEGF TGF-beta TNF-alfa azalması Myelom hücreleri IGF, VEGF IL 6 azalma Stromal hücreler Adezyon molekül supresyonuna bağlı Stromal hücre myelom hücre azalması destek inhibisyonu Myelom hücreleri IL-10 IL 1 VEGF IL 6 azalma Anti-inflamatuar etki Endotel hücreleri Antiangiogenez 23

Transplant adayı hastalarda başlangıç tedavisi Ø Kemik iliğin baskılayan ajanların kullanılmaması ana ilkedir Cevap veren hasta % Ø Etkinlik-yan etki ve sağ kalım en önemli belirleyicilerdir İndüksiyon Tedavisi Mc. Carthy PL, Hahn T. ASH 2013 Education Book

TRANSPLANTASYON ÖNCESİ TAM REMİSYON HASTALARDA SAĞ KALIM ORANINI ARTIRIR P=0. 1 P=0. 07 P=0. 02 P=0. 9 Ganel sağkalım olasılığı CR vs n. CR CR vs PR CR vs SD n. CR vs PR vs SD CR n. CR PR SD PD Ay 25 Mansour Z, Ramanathan M. Adv Hemat 2014

Transplanta uygun olmayan hastalarda tedavi Tedavi n İdame %TR PFS ay Sağkalım Kaynak MP vs MPT 129 vs 126 196 vs 125 116 vs 113 62 vs 60 - + - 2. 4 vs 16 2. 0 vs 13 1. 0 vs 7 38 vs 58 15 vs 22 18 vs 28 31 vs 62 14 vs 21 45 vs 48 ay 33 vs 52 29 vs 44 26 vs 28 Palumbo, Lancet 2006 Facon, Lancet 2007 Hulin, J Clin Oncol 2009 Beksaç, Eur J Hemat 2011 VMP vs VMPT 257 vs 254 - + 24 vs 38 27 vs 37 % 51 vs 61 5 y Plumbo, J Clin Onc 2013 MP vs MPR-R (MM 015) 154 vs 152 vs 153 - + 5 vs 13 vs 18 12 vs 15 vs 31 66 vs 62 vs 70/3 y Palumbo, NEJM 2012 Thal. Dex vs Len. Dex 139 vs 97 - 3. 3 vs 6. 3 11. 3 vs 26. 7 Gay, Blood 2010 MPT vs Rd 547 vs 545 vs 541 15 vs 14 vs 9 21 vs 20 vs 25 %51 vs 56 vs 59 4 y Benboubker , NEJM 2014 RD vs Cy. Bor. D 34 vs 53 vs 63 - - - 12 vs 32 3. 2 vs 2. 7 vs 88 vs 79 vs 88/3 yıl Khan, BJH 2011 RD vs Rd 223 vs 222 5 vs 4 19. 1 vs 25. 3 (ulaşılamadı) 92 vs 92 3 yıl Rajkumar, Lancet Oncol 2010 VDC vs VDR vs VDCR EVOLUATION Faz 2 48 vs 42 vs 50 Kons HSCT 5 vs 7 vs 3 86 vs 83 vs 90 4 kol içinde 100 ay 1 yıl 1 yıl Kumar, Blood 2012 Car. Tal. Dex (KTd) Faz 2 91 %72 36 ay Sonneveld, Blood 2015 - ± + - + SCT 25 Konsol Talidx 4 57 ay vs ulaşılamadı 26

Yaşlı hastalarda IMWG ÖNERİLERİ Palumbo JCO 2014 Hastayı değerlendir Komorbidite varlığı, mental konum ve mobilite konumu Spesifik indeksler ve skorlar kullanılabilir İyi düzeyde fit Orta düzeyde fit Fit değil Azaltılımış yoğunluklu otolog transplantasyon (MEL 100) MPT VMP, VMPT, VT VCD, VRD MPR-R, Rd Düşük doz MPT VMP Vd/Rd

MYELOM TEDAVİSİ EMN ÖNERİLERİ Transplant adayı mı? Komorbidite, Düşkünlük Hayır Yavaş Klinik çalışmaya için düşün Kök hücre toplama ve KHN TY/ÇİKY Risk Faktör Sitogentik, ISS I, Renal hasar yok Stabil veya Minor cevap Talidomid, Lenalidomid, Bortezomib Orta Komorbidite Ø İlaç etkileşim Ø Tedaviye uyumsuzluk Ø Düşkünlük riski veya Konsolidasyon 2. Nakil Lenalidomid Bortezomib Evet Ağır yaklaşım Düşkünlük Ø Destek tedavi gereği Ø Mortalite riskini Ø Hastaneye yatma risk Başlangıçta tavsiye edilen tedavi (6 -9 siklüs) Ø Alkilleyici ajan+steroid+İMİD: MPT, CTD Ø VCD, VMP İlave seçenekler Rd, MPR-R, VMPT-VT, Bendamustin /Prednison Tedavi yok Engelhardt, Haematologica, 2014 İdame Talidomid, Lenalidomid, Bortezomib

Transplant adayı hastalarda tedavi Standart risk t (11; 14), (t (6; 14) Rd X 4 veya VCD X 4 Orta risk Yüksek risk t (4; 14) P 17 del, t (14; 16), t (14; 20), GEP VCD X 4 VRD X 4 Otolog Kök Hücre Nakli Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2014 Update on diagnosis, riskstratification, and management Am Jour Hematol 2014; 89: 998 -1009 29

Transplant adayı olmayan hastalarda tedavi Standart risk t (11; 14), (t (6; 14) Rd progresyon kadar veya VCDX 1 yıl Orta risk Yüksek risk t (4; 14) P 17 del, t (14; 16), t (14; 20), GEP VCD X 1 yıl VRD X 1 yıl Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2014 Update on diagnosis, riskstratification, and management Am Jour Hematol 2014; 89: 998 -1009 30

Yeni Tanı Myelom Serum ve idrar elektroforezleri, albümin, LDH, B 2 M, kemik survey, standart sitogennetik ve FISH ile 17 p del, t(4; 14), t(14; 16), t(14; 20) Klinik çalışmaya uygun mu? Evet Klinik çalışma Hayır Transplant adayı m? Hayır Rd indüksiyon + R idame Evet Konağa ait yüksek risk faktörleri (Böbrek yetmezlik hariç) ? Konağa ait yüksek risk faktörleri Hayır Evet Hayır Düşük doz Rd indüksiyon + R idame Evet RVd indüksiyon + Oto. KHN CR 1 + RVD konsolidasyonu + R idame RVD ind +Oto. KHN CR 1 + RVD kons+R idame Malignite ilişkili yüksek risk faktörleri ? Evet RVd indüksiyon + RV idame T(4; 14)? Evet İkinci KHN düşün T(4; 14)? , del 17 p, ISSIII+Yüksek LDH ? Evet Allojenik KHN düşün 31

LENALİDOMİD BAZLI TEDAVİDE YANIT ORANLARI (4 siklüs sonrası) Tuchman et al. Adv Hematol 2012 32

Konsolidasyon Tedavisi • Transplantasyon sonrası indüksiyon tedavisinin 2 -4 siklüs daha verilmesidir • Genellikle idame tedavisi ile beraber kullanılır. Tedavi n Postindüks CR Postkons CR LP 102 33 48 VTD vs TD 160 vs 161 36 vs 9 60 vs 46 VTD 31 19 V + vs – (NORDISK) 187 vs 183 36 vs 37 35 vs 35 VRD Yüksek risk 45 52 88 KRd 26 s. CR 23 s. CR 50 15 İdame PFS ay Sağkalım Kaynak Ulaşılamadı %63 5 yıl Attal, NEJM 2012 Dex 60 vs 48 3 yıl 90 vs 88 3 y Cavo, Blood 2012 - + 60 ay %89 3 yıl Ladetto, J Clin Oncol 2010 27 vs 20 3 y 80 vs 80 3 y Mellqvist. Blood 2013 57 3 yıl %100 3 yıl Nooka, Leukemia 2014 7 aylık izlem %100 7 ay EHA Congress 2014 Abs 347 + - - 48 ay 33

Konsolidasyon Tedavisi • Transplantasyon sonrası indüksiyon tedavisinin 2 -4 siklüs daha verilmesidir • Genellikle idame tedavisi ile beraber kullanılır. Tedavi n Postindüks CR Postkons CR İdame PFS ay LP 102 33 48 VTD vs TD 160 vs 161 36 vs 9 60 vs 46 VTD 31 19 Mc. Carty PL, Hahn T-ASH+ 2013 60 ay 89 3 yıl Ladetto, J Clin Oncol 2010 VRD Yüksek risk 45 3 yıl konsolid 57 3 yıl %100 3 yıl Nooka, Leukemia 2014 KRd 26 7 aylık izlem %100 7 ay EHA Congress 2014 34 Abs 347 + Dex Sağkalım Kaynak Ulaşılamadı 5 yıl %63 Attal, NEJM 2012 60 vs 48 3 yıl 90 vs 88 3 y Cavo, Blood 2012 48 ay Transplantasyon sonrası >ÇİKR elde edilemeyen hastalarda önerilir 15 Yan etkileri nedeni ile yüksek dozda kullanılması güçlük yaratabilir. V + vs – 187 vs 183 36 vs 37 35 vs 35 27 vs 20 3 y 80 vs 80 3 y Mellqvist. Blood 2013 (NORDISK) Kötü risk gurubu hastalarda etkinliği azalır. s. CR 23 s. CR 50 -

Talidomid ile idame İndüksi Konsol İdame n Doz Süre VTD KHN T vs İFN 556 50 VAD KHN Değişik Sağkalım Kaynak Prog dek 34 vs 22 73 vs 60 Lokhorst, Blood 2010 Yok, Pami, 200 vs 196 -, 400, Pam+T vs 201 90+400 Prog dek 38, 39, 52 77, 74, 87 4 y Attal, Blood 2006 * KHN Pred vs T 129 vs 114 200 12 ay 75 vs 86 3 y Spencer, J Clin Oncol 2009* VAD, DCEP…. . KHN T 323 400 Prog dek 43 vs 64 5 y 44 vs 57 8 y Barlogie, Blood 2008 * VAD KHN D vs TD 52 vs 56 40 vs 40+200 12 19 vs 36 70 vs 85 2 y Gay, Blood, 2013 Çeşitli KHN TP vs - 166 vs 166 200 40 Min 4 yıl alternate 32 vs 14 4 y 68 vs 60 4 y Stewart, Blood 2013 RD, MPR, CPR - T 662 ? PFS ay 23 vs 42 3 y Prog dek 22 vs 27 vs 23 ? İzlem 26 ay Magarotto 2014 EHA Abs 139 * İstatistik anlamlı 35

Talidomid ile idame Hastalıksız sağ kalımı uzatır. Genel sağ kalım uzatabilir. 36

Lenalidomid ve İdame Tedavisi Otör İnd/kons N Doz/süre PFS GS Yarar PFS/GS Palumbo 2010 J Clin Oncol PAD/- 102 10 mg progres dek %69 2 yıl %86 2 yıl Tek kol Roussel 2014 J Clin Oncol RVD/KHN/RV D 31 10 mg 1 yıl %77 3 yıl %100 3 yıl Tek kol Attal 2012 NEJM ? /KHN/R 307 vs 307 10 -15, progres dek 41 vs 23 80 vs 84 3 yıl + eşit Palumbo 2014 NEJM RD/KHN/MPR 126 vs 15 10, progres dek 41 vs 26 88 vs 79 3 y + eşit Mc. Carthy 2012 NEJM R, B, T, D/KHN 231 vs 229 10, progr dek 46 vs 27 88 vs 84 3 yıl + + 200 vs 202 10 27 vs 37 %81 vs 72 3 yıl + + Rd/MPR/KHN 198 vs 204 10 42 vs 17 80 vs 62 4 yıl + + Boccadore 2013 ? /KHN/MPR J Clin Oncol Abs 8509 Gay 2013 ASH Abs 2089 37

Lenalidomid ve İdame Tedavisi Otör İnd/kons N Doz/süre PFS GS Yarar PFS/GS Palumbo 2010 J Clin Oncol PAD/- 102 10 mg progres dek %69 2 yıl %86 2 yıl Tek kol Roussel 2014 J Clin Oncol RVD/KHN/RV D 31 10 mg 1 yıl %77 3 yıl %100 3 yıl Tek kol Attal 2012 NEJM ? /KHN/R 307 vs 307 10 -15, progres dek 41 vs 23 80 vs 84 3 yıl + eşit Palumbo 2014 NEJM RD/KHN/MPR 126 vs 15 10, progres dek 41 vs 26 88 vs 79 3 y + eşit Mc. Carthy 2012 NEJM R, B, T, D/KHN 231 vs 229 10, progr dek 46 vs 27 88 vs 84 3 yıl + + Boccadore 2013 ? /KHN/MPR J Clin Oncol Abs 8509 200 vs 202 10 27 vs 37 %81 vs 72 3 yıl + + Rd/MPR/KHN 198 vs 204 10 42 vs 17 80 vs 62 4 yıl + + Gay 2013 ASH Abs 2089 Progresyona etkilidir GS üzerine etkisi son yıllarda artıyor görünmektedir 38

Multipl Myelomun Doğal Seyri Semptomatik Asemptomatik 100 2. RELAPS M-protein (g/L) AKTİF MYELOM 1. RELAPS 50 20 REFRAKTER RELAPS MGUS veya smoldering myelom Plato remisyonu Birinci basamak tedavi İkinci basamak Üçüncü basamak

Tedavi rejim sayısı ve yanıt süresi Ortanca Tedavi Süresi ay 12 10 8 6 4 2 0 Birinci İkinci Üçüncü Dördüncü Beşinci Altıncı Tedavi basamağı Kumar SK et al. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 867 -874 40

RRMM TEDAVİ ALGORİTMASI Daha evvel tedavi edilmiş RRMM PFS>6 ay ve iyi tolerasyon Yaş, komorbidite, mobilite, kullanılabilirlik, önceki tedaviler (hangi ilaç, yanıt, tolerabilite) Aynı tedaviyi düşün Konsolidasyon? İdame ? 5 Büyük Talidomid-Lenalidomid-Pomalidomid Bortezomib-Karfilzomib ± Elomtuzumab, Daratumumab Hayır Refrakter hastalık veya PFS<6 ay veya tolere edememe HKHN Hasta daha evvel Bortezomib ve Lenalidomid kullanmış mı ? Evet Kullanılmayan ajan içeren tedavi Konsolidasyon? İdame ? HKHN? Pomalidomid veya Yeni protezeom inh, Elotuzumab, Daratumumab

Relaps/Refrakter hastalıkta Lenalidomid kullanılımı: Konsensus Önerileri • Cevap elde edilen hastalarda Lenalidomid + deksametazon hastalık progresyonuna kadar devam edilmelidir. • Lenalidomid + deksametazon tedavisi diğer tedavi seçeneklerinin kullanılamadığı stabil hastalara içinde uygulanabilir. • Tedavi dozu her ajan için en iyi tolere edilen dozdur. • Hasta yaşı kontrendikasyon oluşturmaz. • Renal yetmezlikli hastalarda Lenalidomid + deksametazon tedavisi etkin ve güvenilirdir, her siklüsde kreatinin klirensine göre doz ayarlaması yapılır. Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2011; 25: 749 -60.

Relaps/refrakter myelomda kullanılan yeni ilaçlar Sınıf İlaç İmmunmodulatuar Pomalidomid, Klaritromisin ? Protezeom inhibitörleri Ixazomib İV, PO; Marizomib İV, PO; Oprozomib PO; Delanzomib İV, PO Alkilleyici ajanlar Bendamustin Histon Deasetilaz inhibitör Panobinostat, Vorinostat, Romidepsin, Givinostat, Rocilinostat Monoklonal antikorlar CS-1 Elotuzumab, CD 38 Daratumumab, CD 138 n. BT 062 -DM 4, CD 56 Lorvotuzumab, CD 40 Dacetuzumab / Locatumumab, BAFF Tabalumab, anti-Ki. R IPH 2101, anti-İL 6 Siltuxumab Sinyal yolağına etkili olanlar Perifosine, Everolimus / Temsirolimus, Tipifarnib, Aplidin, Selumetinib Hücre siklusuna etkili Arry-520, MLN 8237, Seleciclib Kinaz inhibitörleri Dinaciclib, Dovitinib, Imatinib / Dasatinib, Bevacizumab, Cetuximab, Enzastaurin Isı şok protein (HSP) inhibitör Tanespimycin, AUY 922 Diğer DNA hasarı yapanlar Zalypsis, Veliparib, TH-302 Peg-Doksorubisin, Tümör (myelom) aşısı, Sotatercept 43

Avusturya, Kanada, Avrupa, Rusya ve Amerika’dan 93 merkez (n = 302) POM: 4 mg/day D 1 -21 + Lo. Dex: 40 mg (≤ 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D 1, 8, 15, 22 RANDOMİZASYON 2: 1 18 mart 2011 -30 Ağustos 2012 (n = 153) Hi. Dex: 40 mg (≤ 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D 1 -4, 9 -12, 17 -20 Çalışmaya alma ≥ 2 Bortez veya Lenal, > 6 kez alkilleyici tedavi, >2 alkilleyici sonra progresyon, bortezomib/lenalidomid kriter alanlarda<2 ay progresyon , PR süresi ≤ 6 ay, bortezomib/lenalidomid entolere Çalışmaya alınmama Evvelce pomalidomid alma, Thalid/Lenalid/Hi. Dex hipersensivite, Hi. Dex direnç, nöropati≥ 2, KKY klas III-IV, Nötr<1000, Tromb<75. 000, Kreatinin kl <%45, Ca>12. 6, tot bil>2, hb<8 gr, Transaminaz>3 kat 44

Pomalidomid; Lenalidomid ve Bortezomib kullanan hastalarda da etkilidir Subgurup Analizi Genel Yanıt Oranları Pomalidomid+Lo. Dex Hi. Dex Lenalidomide refrakter 85/286 (%30) 13/141(%9) Bortezomib’e entoleran 14/45 (%31) 3/23(%13) Bortezomib ve Lenalidomid’e refrakter 64/225 (%28) 13/113 (%12) Daha evvelce lenalidomid tedavisi 28/85 (%33) 3/49(%6) Daha evvelce Bortezomib tedavisi 45/132 (%34) Hasta % MM-003 Çalışması Pom+Lo. Dex 12. 1 ay Hi. Dex 8. 7 ay Genel sağkalım ay 8/66 (%12) Risk Pom-Lo. Dex, Hi. Dex

Pomalidomid Temelli İkili veya Üçlü Tedavi Sonuçları 46

MYELOM TEDAVİSİNDE İMİDLERİN DEVAMLI KULLANILIMI İndüksiyon tedavisi İdame MPT>MP 1 -4 MPR>MP 5 VRD>VD 6, 7 Talidomid PFS ve OS uzatır 8 -10 Lenalidomid PFS uzatır OS uzatabilir 12 -14 1 -Palumbo, Lancet 2006, 2 -Facon, Lancet 2007, 3 -Hulin, J Clin Oncol 2009, 4 -Beksaç, Eur J Hemat 2011, 5 -Palumbo, NEJM 2012, 6 -Roussel, JCO 2014, 7 -Fonseca, Clin Lymphoma Myeloma 2008, 8 -Attal, NEJM 2012, 9 -Cavo, Blood 2012, 10 -Ladetto, J Clin Oncol 201011 - Mc. Carthy NEJM 2012, 12 -Boccadore J Clin Oncol 2013 Abs 8509 13 -Gay 47 2013 ASH Abs 2089

48

Palumbo A, ve ark. MM-015 çalışma gurubu, N Eng J Med 2012 MM-015 Araştırma Tasarımı: Sürekli MPR-R vs MPT Transplantasyona uygun olmayan hastalar Melp: 0. 18 mg/kg 1 -4; Pred 2 mg/kg 1 -4, Lenalidomid 1 -21 10 mg, Aspirin 100 mg MP n=154 MPR indüksiyon R İdame MPR=153 MPR-R n=152 MPR indüksiyon Plasebo İdame MP indüksiyon Plasebo İdame

Progresyonsuz Sağ Kalım 65 -75 yaş MPR-R: 31 MPR: 15 MP 12 ay >75 yaş MPR-R: 19 MPR: 12 MP 15 ay Yan Etki MP Nötropeni % 27 Trombositopeni % 16 DVT % 1 Febril nötropeni % 0 İlaç kesme % 5 Palumbo A, ve ark. MM-015 çalışma gurubu, N Eng J Med 2012 MPR 96 50 5 2 14 MPR-R 100 46 1 7 15 5

Benboucker L, et al. First Çalışma Gurubu N Eng J Med 2014 FIRST Araştırma Tasarımı: Sürekli Rd vs. MPT: 18 ülke, 246 merkez, 20082011 N = 535 LEN + Lo-DEX Progresif Hastalığa dek LEN 25 mg D 1 -21/28 Lo-DEX 40 mg D 1, 8, 15, 22/28 LEN + Lo-DEX: 18 Kür (72 hafta) Kol B LEN 25 mg D 1 -21/28 N = 541 Lo-DEX 40 mg D 1, 8, 15, 22/28 Kol C MEL + PRED + THAL 12 Kür (72 hafta) MEL 0. 25 mg/kg D 1 -4/42 N = 547 PRED 2 mg/kg D 1 -4/42 THAL 200 mg D 1 -42/42 75 yaş üstü hastalar için doz düşürmeleri içerir PD, OS ve müteakip anti-MM Tx Aktif Tedavi +PFS Takip Fazı Kol A ARM A RANDOMIZASYON 1: 1: 1 Uzun Vade Takip PD veya Kabul edilemez toksisite Tarama 1, 623 yeni tanı ≥ 65 yaş veya SCT adayı olmayan 51

Benboucker L, et al. First Çalışma Gurubu N Eng J Med 2014 Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: Genel sağ kalım, ≥KY, yanıt süresi, tedavinin yetersiliğine dek geçen süre, ikinci antimyelom tedavisine kadar geçen süre, yaşam kalitesi ve güvenlik Yanıt: Her tedavi siklüsü sonrası uluslarası yanıt kriterlerine göre Ortanca tedavi süresi: Rd devamlı: 18. 4 ay, Rd 18 ay: 16. 6 ay, MPT: 15. 6 ay Rd süresi >2 yıl: Hastaların %39 Medyan izlem: 37 ay 52

Benboucker L, et al. First Çalışma Gurubu N Eng J Med 2014 Hasta Özellik Sürekli Rd Rd 18 ay MPT 18 ay Medyan yaş Yaş >65 Yaş>75 74 %94 %34 73 %94 %35 73 %95 %34 ECOG <2 %77 %79 40 40 41 %26 %62 %26 %61 %22 %64 8 8 10 Kemik lezyonları var %71 %72 (4; 14) (14; 16), del 17 p %17 %20 %19 ISS III Ig. A Ig. G Kreatinin klirens<30 ml/dk 53

ALT GURUPLARA GÖRE PFS YANIT SÜRESİ Yanıt Rd devamlı Rd 18 MPT 18 TY (n=209) Ulaşılamadı 45 44 ≥ ÇİKY (n = 618) Ulaşılamadı 31 34 ≥ KY (n = 1140) 37 24 26 ≤ SD (n = 483) 25 4 4 Sürekli Rd (n = 402), medyan 35 ay RD 18 (n=397); medyan 22. 1 ay MPT (n=341), medyan 22. 3 ay Benboucker et al. N Eng J Med 2014 Ay Risk No Rd devamlı Rd 18 MPT Bahlis N, et al Impact of Response Quality on Survival Outcomes in Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts): Results from the First Trial ASH 2014: Abstract #3458. Rd devamlı vs MPT p<0. 001, Rd devamlı vs Rd 18 p<0. 001 54

ALT GURUPLARA GÖRE GENEL SAĞ KALIM ANALİZİ Yanıt Rd devamlı Rd 18 MPT 18 TY (n=209) Ulaşılamadı ≥ ÇİKY (n = 618) Ulaşılamadı ≥ KY (n = 1140) 55 ay Ulaşılamadı ≤ SD (n = 483) 33 ay 26 31 Bahlis N, et al Impact of Response Quality on Survival Outcomes in Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts): Results from the First Trial. ASH 2014: Abstract #3458. Ölüm riskinde Rd devamlı vs Rd %30, Rd vs MPT %28 azalma Benboucker et al. N Eng J Med 2014 55

Olay Hematolojik Nötropeni Anemi Trombositopeni Lökopeni Lenfopeni Hematoloji dışı Enfeksiyon Kardiyak DVT/Pulmoner emboli Asteni Yorgunluk Sırt ağrısı Hipokalemi Hiperglisemi …………… Rd devamlı N=532 Rd 18 N=540 MPT 18 N=544 148 (28) 97 (18) 44 (8) 24 (5) 30 (6) 143 (24) 85 (16) 43 (8) 18 (3) 30 (6) 243 (45) 102 (19) 60 (11) 37 (7) 53 (10) 154 (29) 63 (12) 43 (8) 42 (8) 41 (8) 39 (7) 37 (7) 35 (7) 118 (22) 39 (7) 45 (8) 30 (6) 33 (6) 46 (9) 34 (6) 20 (4) 93 (17) 46 (9) 31 (6) 29 (5) 32 (6) 31 (6) 28 (5) 11 (2) Benboucker et al. N Eng J Med 2014 56

Devamlı vs Sabit Tedavi Alan Yeni Tanı Myelomlu Hastalarda: PFS 1, PFS 2 VE GS Sonlanım Noktaları 57

Devamlı Tedavi ile Progresyonsuz Sağkalım 1 uzamaktadır 58

Devamlı Tedavi ile Progresyonsuz Sağkalım 2 Uzamaktadır 59

Devamlı Tedavi ile Genel Sağkalım Uzamaktadır 60

Yeni Tanı Myelom Serum ve idrar elektroforezleri, albümin, LDH, B 2 M, kemik survey, standart sitogenetik ve FISH ile 17 p del, t(4; 14), t(14; 16), t(14; 20) Klinik çalışmaya uygun mu? Evet Klinik çalışma Hayır Transplant adayı mı? Hayır Rd indüksiyon + R idame Evet Konağa ait yüksek risk faktörleri (Böbrek yetmezlik hariç) ? Konağa ait yüksek risk faktörleri Hayır Düşük doz Rd indüksiyon + R idame Hayır Evet RVd indüksiyon + Oto. KHN CR 1 + RVD konsolidasyonu + R idame RVD ind +Oto. KHN CR 1 + RVD kons+R idame Malignite ilişkili yüksek risk faktörleri ? Evet RVd indüksiyon + RV idame t(4; 14)? Evet İkinci KHN düşün t(4; 14)? , del 17 p, ISSIII+Yüksek LDH birlikteliği? Evet Allojenik KHN düşün 61

İMİD’LER İLE DEVAMLI TEDAVİ’DE ETKİ MEKANİZMASI Myelom hücreleri Antiproliferasyon İmmun-Stimulasyon IMID Tedavi Kemoterapi Tümör azalma fazı Tümör baskılanma fazı Borello O. Leuk Res 2012; 36: S 3 -12

İMİDLER İLE İLİŞKİLİ KONULAR • Tromboz gelişimi 1 - Thalidomid : VTE %2 -4 %12 -14’e artırır - Lenalidomide: %4; Len. Dex: %8 -16 - Pomalidomid %2 -4 Aspirin 81 -325 Enoksiparin 40 Coumadin • Maliyet: Kar yarar analizi • Sekonder primer neoplazi Dede RJ, Clin Pham Practice 2015 63

Lenalidomid ve Sekonder Primer Neoplazi İlişkisi Hematolojik Solid Palumbo A, ve ark Lancet Oncol 2014 64

65

• • • 74 y kadın hasta Standart risk gurubu T 11; 14, 14; 16 ve del 17 p negatif BK 7860 hb 9. 7 gr/d hct %29 Tromb 285. 000 AKŞ 80 üre 23 kreatinin 1. 46 SGOT N SGPT N T protein 15. 1 gr/d. L Alb 2. 3 Ca 8. 4 B 2 M: 13. 8 (0. 81 -2. 19) mg/L Kranial ve bilateral femurda: Litik lezyon Kemik iliği aspirasyonu: Plazma hücre oran %28 Kİ akım sitometresi: CD 38 ve 138 + %28 ISS III Salmon Dürie III 66

Yörük Ali Efe (d. 1895, Sultanhisar – ö. 23 Eylül 1951, Bursa), Kurtuluş Savaşı sırasında 16 Haziran 1919'da Malgaç Baskını ile düşmana ilk darbeyi vurmak suretiyle Aydın yöres düşman kuvvetlerinin ilerlemesini durdurmuş olan efe. Babası aşiretinden İbrahim oğlu Abdi, annesi yine Yörüklerin 'nden Fatma'dır. 19 yaşına geldiğinde, Aydın dağlarında dolaşan grubuna katılmak istedi. Ağır bir sınavdan geçirilerek gruba alındı. Kısa zamanda Efe’nin ve tüm zeybeklerin güven ve sevgisini kaz grupta ikinci adam konumuna yükseldi. Alanyalı Molla Ahmet Efe’nin baskınında ölmesi üzerine Yörük Ali Efe olarak grubun başına geçti. Dört yıldan fazla dağlarda dolaştı. Bu süre içinde daima ezilenin, mağdur edilenin, güçsüzün yanında oldu. Haklı olarak halk tarafından sevildi, itibar ve destek gördü. Yörük Ali Efe ve Torbalılı Abdullah Efe. Resim-Alıntısı: 1919 Tarihli İstiklal Harbi Gazetesi- Sayı: 79 Tarih: 12 Ağustos 1919 senesinde grubu ile birlikte dağdan indi. O sıralar Yunan Ordusu İzmir'in ardından Aydın ve Nazilli'yi de işgal etmişti. Yörük Ali Efe, Kıllıoğlu Hüseyin Efe ve bazı arkadaşları birlikte Aydın ilinin Çine ilçesi Yağcılar köyünde toplanarak 16 Hazira Bazıile kimseler savaş zamanında “ 1919 tarihinde Sultanhisar ve Atça arasındaki Malgaç deresinin üstünden geçen demiryolu köprüsü yanındaki Yunan karakoluna baskın y işlerin çoğunu bana ve Baskın sonunda karakol tümüyle imha edildi, cephane yapılan ve erzaklar elebir geçirildi. Bu baskın Batı ve Güney Anadolu'da düzenli, bilinçli milli şuurla işgalcilere yapılan ilk baskın olarak başkalarına kabul edilmektedir. Bu önemli başarı halka ümit ve cesaret vererek, düşmanın yurtt mal ederler. Bu yanlıştır. atılabileceğine olan inancını arttırarak Yörük Ali Efe'nin liderliğini perçinledi. Yunan Ordusu ise beklemediği bu baskın karşısında Bir kişinin, kişinin böyle paniğe kapılarak Nazilli'deki kuvvetlerini yakıp yıkarak Aydın beş istikametine geribüyük çekti. Daha sonra 7. Tümen kumandanı Miralay Şefik Aker'in davalarda başkanlığında kurulan halkolur meclisinde oy birliğince alınan karar uyarınca Yörük ne ehemmiyeti ki? Efe'ye Aydın'ın kurtarılması emredildi. Emrindeki kuvvetlerle birlikte Aydın'ı geri aldı. Ancak takviye kuvvetlerle güçlenen Yunan or Gönlünde muhabbeti taşıyan Aydın’ı ikinci kez işgal etti. Köşk, Umurlu ve Dörtyol cephesivatan kurularak olağanüstü cesaretle, donanımlı ve sayıca çok fazla olan düş kuvvetleri büyük kayıplara uğratıldı. Böylece düzenli kurulana kadar yirmi aylık her ordu vatansever o günlerde bizim gibibir süre düşman kuvvetlerinin Aydın kanadından Anadolu içlerine ilerlemesi engellendi. düşünmüş, bizim gibi duymuş, ondan Düzenli ordunun kurulması üzerine Yörük Ali Efe, emrindeki deneyimi çokolmuştur. iyi olan büyük bir grubu ile birlikte TBMM Ordusu'na sonra dasavaş bizimle beraber katıldı. Milis Miralay rütbesiyle Milli Aydın Cephesi Komutanı olarak atandı. Savaş sonunda başarılarından dolayı TBMM tarafından Kı Milli mukavemette aslan payını şeritli İstiklâl Madalyası ile ödüllendirildi. Alçakgönüllü bir insandı. Kurtuluş Savaşı'ndaki rolü ile ilgili olarak yapılan övgülere kendine ayırmakta hata vardır. Bir elin verdiği şu cevabı her zaman hatırlanacaktır: Kurtuluş Savaşından sonra İzmir'e yerleşti. 1928 senesinde, Kurtuluş Savaşı'nda bir süre karargahı olan Yenipazar'a taşındı. 1934 yı sesisenesinde, olur mu ki? İzmir'de geçirdiği talihsiz bir tramvay kazasında bacakla Soyadı Kanunu'nun çıkmasından sonra " Yörük" soyadını aldı. 1951 kaybetti. 1951 yılında tedavi için gittiği Bursa'da vefat etti. Yörük Ali Efe vasiyetinde Yenipazar’da toprağa verilmesini istedi. Ayrıca " Halkı iyidir, toprağı seven insan sever. B orada rahat ederim" dedi. ” Kurtuluş Savaşı'ndaki destansı mücadelesi Türk halkı tarafından adına türkü yakılmasına vesile oldu. Yenipazar'daki evi Kültür Bakanlığı tarafından müze olarak düzenlenerek Yörük Ali Efe Müzesi adıyla ziyarete açıldı. 67