MULTPL MYELOMA 2019 PROF DR MERAL BEKSA ANKARA
+ MULTİPL MİYELOMA 2019 PROF. DR. MERAL BEKSAÇ ANKARA TIP FAKÜLTESİ beksac@medicine. ankara. edu. tr
+ n The saddest aspect of life right now is that science gathers knowledge faster than society gathers wisdom. Isaac Asimov n Tacitus apparently appreciated almost 2 millennia before me: corpora lente augescent cito extinguuntur (bodies grow slowly and die quickly).
+ Multiple Myeloma Is a Progressive Hematologic 3 Cancer That Originates in the Bone Marrow in Multiple Myeloma Healthy Bone Marrow n Under normal conditions, HSCs have the potential to differentiate into all blood cell lineages 1 n Normal plasma cells produce immunoglobulins that can elicit an immune response in response to a myriad of antigens 1, 2 n In multiple myeloma, malignant plasma cells proliferate uncontrollably and overcrowd the bone marrow, resulting in altered hematopoiesis and bone destruction 2 n Multiple myeloma cells overproduce a defective, monoclonal immunoglobulin, known as M-protein, which has limited antigen reactivity and can cause damage to both organs and bone 2 HSC=hematopoietic stem cell. 1. Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5 th ed. New York: Garland Science; 2001. 2. American Cancer Society. Multiple
+ Monoklonal gamapati ile seyreden hastalıklar
+ Sistemik AL Amiloidozis n Amiloid ilişkili sistemik sendrom (renal, GI, cilt, sinir vs) n Dokularda amiloidin gösterilmesi n Amiloidin hafif zincirle ilişkili olduğunun gösterilmesi n Monoklonal gamapati
+ POEMS
+ MULTİPL MİYELOMA
+ AACR 2016 Kongresi 19. 4. 2016
+ Multiple Myeloma: Global Incidence and Mortality 13 n Worldwide, MM comprises 0. 8% of total cancer cases 1 n Age-standardized incidence rate is highest among industrialized countries, including the US, Europe, Australia, and New Zealand 2 n 1000 new cases of MM are diagnosed daily 3 n Globally, an estimated 750, 000 people are living with myeloma 4 Both Sexes 2. 4+ Incidence Rate per 100, 0002 1. 6– 2. 4 0. 96– 1. 6 0. 35– 0. 96 <0. 35 Both Sexes No Data 1. 6+ Mortality Rate per 100, 0002 1. 2– 1. 6 1. International Agency for Research on Cancer. Fact sheets by population. GLOBOCAN 2012. Available at: http: //globocan. iarc. fr/Pages/fact_sheets_population. aspx. Accessed March 4, 2014. 2. http: //globocan. iarc. fr/Pages/Map. aspx. Accessed March 26, 2014. 3. Bank on a cure: understanding multiple myeloma. International Myeloma Foundation. 2012. Available at: http: //myeloma. org/Article. Page. action? article. Id=1560. Accessed March 4, 2014. 4. Myeloma awareness month 2012 fact-a-day. International Myeloma Foundation. 2012. Available at: http: //myeloma. org/Article. Page. action? article. Id=3669. Accessed March 4, 2014. 0. 72– 1. 2 0. 28– 0. 72 <0. 28 No Data
+ KLİNİK n n n ETYOLOJİ: uzun süreli enf. , inflammasyon, radyasyon, protez, çevresel dioksin gibi toksinler, viruslar, nadiren ailevi İNSİDANS: 2 den 3. 7 ye artış, 4. 1/100 000 beyaz ırkta zencilerden az, en az sarı ırk YAŞ: 65 -70 iken şimdi 55 -60
+ MİYELOMA HÜCRESİ İLE KEMİK ARASI İLİŞKİLER Miyeloma hücre IL-1 , TNF IL-6, s. IL-6 R Stromal hücre RANKL ( OPG ile zıt yönde) PTHr. P IL-6 Büyüme faktörleri IL-6
Anderson KC. J Clin Oncol 2012; 30: 445– 52.
Serum Protein Elektroforezi Normal a. Ib Monoklonal Protein Gamma bölgesi: Geniş taban a. Ib Gamma bölgesi: dar taban sivri tepe Kyle RA, et al. Cecil textbook of medicine, 22 nd edition. Elsevier; 2004. Steven Fruitsmaak. http: //commons. wikimedia. org/wiki/
+ TANI n Plazma hücre artışının gösterilmesi: n n TANI: Kemik iliğinde >%10 plazma hücresi veya plazmasitoma varlığı Immunglobulin artışı: n Serumda 3 g/dl üzeri M protein n İdrarda M-protein, bunlar yoksa kemikte litik lezyon varlığı Kemik iliğinde plazma hücresi % 30 dan fazla ise monoklonal Gamapatinin gösterilmesi şart değil Litik lezyon varsa nonsekretuar MM da olabilir
+ Tanıdaki klinik bulgular n Monoklonal (M) serum protein (93%) n Litik kemik lezyonları (67%) n Kemik iliğinde artan plazma hücresi(96%) n Anemi (normokrom normositer; 73%) n Hiperkalsemi (düzeltilmiş kalsiyum ≥ 11) (13%) n Böbrek yetmezliği, serum kreatinin ≥ 2. 0 (19%) n Enfeksiyonlara yatkınlık n Kanamaya ve tromboza yatkınlık Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 21 -33.
+ Miyeloma Tanı kriterleri Aktif MM; Yılda %10 risk Aktif MM; Yılda %1 risk MGUS Sinsi MM Aktif MM < 3 g/d. L M değeri 10% PH < 10% PH veya: 10% PH M değeri + ve anemi, kemik lezyon yok; Normal kalsiyum ve böbrek işlevi Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002; 346: 564 -569. ve Anemi, kemik lezyon +, hiperkalsemi, veya Anormal böbrek işlevi
+ Uluslararası evreleme sistemi evre belirleme evre 1 2 -M < 3. 5 ve ALB 3. 5 evre 2 evre 1 veya 3 değil evre 3 2 -M 5. 5 2 -M = serum 2 -microglobulin ( mg/d. L); ALB = serum albumin ( g/d. L) Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 3412 -3420.
+Revised ISS Staging System ISS Stage II § Not stage I or III § β 2 -M ≥ 5. 5 mg/d. L R-ISS Stage I 1. 0 § Serum albumin ≥ 3. 5 g/d. L AND § β 2 -M < 3. 5 mg/L Definition § ISS stage I AND § Normal LDH § No t(4; 14), t(14; 16), or del(17 p) II § Not stage I or III § ISS stage III AND § Serum LDH > ULN OR § With t(4; 14), t(14; 16), or del(17 p) Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 2863 -2869. Probability of OS I Definition 0. 8 0. 6 0. 4 Median OS, Mos R-ISS I NR R-ISS II 83 R-ISS III 43 0. 2 0 0 12 24 36 48 Mos 60 72 Slide credit: clinicaloptions. com
+ Genetik testlerin prognostik rolü
+ 13 q delesyon
DOKU HASARININ GÖSTERİLMESİ CRAB • GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ: X-IŞINLARI MAGNETİK RESONANS İNCELEME BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ PET-CT • KREATİNİN KLERENSİ • TAM KAN SAYIMI: • KAN KALSİYUM DÜZEYİ
X-ray from diagnosis
+ X-rays at relapse: 3 years from diagnosis
PET-BT DEKİ SUV İLE TÜMÖR KİTLESİ ARASINDA DOĞRU ORANTI VAR: BETA-2 MİKROGLOBULİN VE PLASMA HÜCRE İŞARETLEME ORANI
+ Prognostik faktörler n Beta 2 mikroglobulin n Albumin n ISS n Kromozomal anomaliler n LDH n Kemik lezyonlarının +/- veya sayısı n Yaş n Anemi n Böbrek yetmezliği
+ Miyelomun spesifik tedavisi
Capricho 40: "¿De qué mal morirá? " (What will he die from? ). Here the artist targets doctors who he obviously considers dangerously ignorant. With this caption, Goya suggests that the treatment form the ignorant doctor may be just as dangerous as the illness from which the patient is suffering!
+ tedavi n Indüksiyon n Otolog kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi n Konsolidasyon ve idame n Nüks tedavisi n Destek tedavisi n Radyoterapi n Acil durumların tedavisi
+ Proposed Mechanism of Action for Multiple Myeloma Therapies Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1860 -1873. Copyright © 2004. Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
+ • Effektif En güçlü anti-miyelom etki • Kök hücrelere zarar vermemeli OPKH mobilizasyonu etkilenmemeli • Kalıcı toksisiteye sahip olmamalı – minimum MDS risk – tercihan oral – Hastane yatışı gerektirmeyen – Yaşam kalitesi en iyi thalidomide, bortezomib, lenalidomide
+ İMMUNMODULATUAR İLAÇLAR
Transplant adayı hastalar için seçenekler Eski ilaçlar VAD ID CY + Dex Thalidomide Bortezomib Lenalidomide Thal + Dex TAD CTD Vel + Dex PAD VCD RD Rd RAD VTD RVD OPKHN CY = cyclophosphamide; ID = interferon, dexamethasone; PAD = bortezomib, Adriamycin®, dexamethasone; Rd = lenalidomide + low-dose dexamethasone; RD = lenalidomide + standard-dose dexamethasone; TAD = thalidomide, Adriamycin®, dexamethasone; VCD = bortezomib, cyclophosphamide, doxorubicin.
+ Nakil adayı hastalar için çıkarımlar n Melfalan içeren kombinasyonlardan kaçınılmalı n OPKHN, İndüksiyon siklus sayısı tam yanıt ≤ 4 kürde alındığında veya max 6 kürü takiben yapılmalı n VAD veya eşdeğeri tedaviye yanıt 2. kürde kısmi yanıttan az ise tedavi yeni ajanlardan biri veya ikisinin Deksametazonla kombinasyonu ile değiştirilmeli, bu tedaviye yanıt varsa OPKHN öncesi, toplam tedavi sayısı 6 yı geçemeyecek şekilde, 2 -4 kez daha verilebilir n OPKHN öncesi ve takiben indüksiyona ve OPKHN ne yanıt düzeyi mutlaka belirlenmelidir n OPKHN sonrası 3. ayda yanıt tam yanıt değilse konsolidasyon tedavisi düşünülmelidir. Konsolidasyonda yeni ajanların en az biri , mümkünse ikisini yüksek doz deksametazonla birleştiren kombinasyonlar en iyi sonuçları vermektedir. n OPKHN ile yanıt düzeyini arttıranlar daha uzun süre progresyonsuz yaşam sergilemektedirler
+ Yaşlı hastalar için çıkarımlar n Tedavi küründeki ilaç sayısı arttıkça yanıt oranı artıyor n Tedavi küründeki ilaç sayısı arttıkça tedaviyi bırakma oranı artıyor n Yaş arttıkça ko-morbidite de artıyor, doz azaltma gereksinimi artıyor n Doz modifikasyonu ve ilaç sayısı azaltılınca tedavi süresi uzuyor ve total verilen ilaç miktarı artıyor n Yanıt düzeyi arttıkça tedaviye devam edilmeli, etkili tedavi 9 siklustan az verilmemeli n Tedavi altında progres durumunda tedavi mutlaka değiştirilmeli n Tedavi ile yavaş seyreden MGUS tipi hastalığa dönüşün dirençli ve agresif MM dan ayırdedilmesi gerekli
Yeni tanı yaşlı MM, 2 kür Bortezomib-MP sonrası
+ DESTEK TEDAVİSİ
+ Destek tedavisi n Trombozun önlenmesi: % 25 APCR n Enfeksiyonların önlenmesi n Kemikle ilişkili morbiditelerin önlenmesi n Nörolojik komplikasyonların önlenmesi
+ Osteolizis
Bone Destruction and Myeloma Growth—a Stimulatory Loop Bone matrix Osteoclast TGF-b FGF-1&2 IGF-1&2 PDGF Myeloma cells Osteoblast RANKL TNF-b IL-1 b IL-6 Stromal cells
+ 55 Novel Mechanisms for Targeting Multiple Myeloma 1. Targeting biochemical processes within the myeloma cell PD-1 2. Monoclonal antibodies that target an antigen expressed by myeloma cells T cell CD 137 3. Monoclonal antibodies to enhance immune effector cell BAFF activity SLAMF 7 26 S proteasome CD 38 KIR TACI Natural killer cell CD 138 PD-1 SLAMF 7 Histone deacetylases Myeloma cell
+ TEŞEKKÜRLE R beksac@medicine. ankara. edu. tr
- Slides: 57