MULTPLE ORGAN DYSFUNCTON SYNDROME MODS MULTPL ORGAN YETMEZLK

MULTİPLE ORGAN DYSFUNCTİON SYNDROME (MODS) MULTİPL ORGAN YETMEZLİK SENDROMU (MOYS/ÇOYS)

Genel bilgiler Geçtiğimiz yüzyılda tıp alanındaki ilerlemeler ile daha önce mortalitesi yüksek olan birçok hastalıkta mortalite oranlarında belirgin düşme olmuştur. Kritik hastalıkların klinik seyirlerinde akut dönemde olumlu anlamda değişiklikler yapan bu gelişmeler; hastalığın ilerleyen dönemlerindeki takiplerde mortalitesi yüksek olan ve progresif olarak multipl organ yetmezlikleri ile karakterize bir başka antitenin oluşmasına zemin hazırlamıştır (MODS).

Genel bilgiler Başlangıçta hayatı tehdit eden primer kritik hastalık ne olursa olsun (ciddi enfeksiyon, geniş yanıklar, masif travma, ciddi hipoksik-iskemik olaylar, refrakter şok, kardiopulmoner arrest) ortak bir patojenik yolak sonucunda ardışık olarak organ yetmezliklerinin geliştiği MODS tablosu ortaya çıkabilmektedir. Günümüzde MODS’un klinik bulguları, epidemiyolojik ve prognostik faktörleri hakkında ciddi veriler saptanmasına rağmen altta yatan patofizyolojik mekanizmalarla ilgili bilgilerimiz halen kısıtlıdır ve hedefe yönelik tedavi stratejileri yeterli değildir.

Tarihçe MODS teriminin ortaya çıkışı yoğun bakımın bir yandal olarak ortaya çıkışı ile paralellik göstermektedir. Modern yoğun bakımların kurulmasından ve başarılı hayat destek tedavilerinin ve teknolojilerin gelişmesinden önceki dönemlerde (1950’li yılların ortalarından önce) birçok hasta kritik hastalıktan dolayı hayatını kaybetmekteydi. Cerrahi, anesteziyoloji ve farmakoloji alanındaki gelişmeler klinisyenlerin hayatı tehdit eden kritik hastalıklar ile mücadelesinde olumlu katkılar sağladı fakat bu hastaların bazılarında sonraki dönemlerde organlarda progresif olarak sekonder fizyolojik bozukluklar ve yetmezliklerin geliştiği görüldü.

Tarihçe Bu antite ilgili ilk yayınlar genelde tek organ yetmezliği ile ilgiliydi ve daha çok primer hastalık sonucunda ya da kardiyopulmoner resüsitasyon sonrasında gelişen solunum yetmezliği ile ilgiliydi. 1950 yılında bu durumla ilgili ilk patolojik tanımlama solunum yetmezliğinin şokta sıvı tedavisinin bir komplikasyonu olarak geliştiğini düşündükleri bir tabloydu (sonraki yıllarda ARDS olarak tanımlanan durum). Bu tablonun multisistem tutulumlu olduğu durum ilk kez 1963 yılında tanımlandı. Peritonit ya da ileus sonrası gelişen, mortalitesi oldukça yüksek olan high-output respiratory failure olarak tanımlandı. Bu çalışma da esasen primer olarak solunum sistemindeki bozukluğa odaklı bir çalışma olmasına rağmen birçok otorite solunum sistemi bozukluğuna eşlik eden hematolojik, renal ve kardiyovasküler sistem bozukluklarının da hasta kaybına katkıda bulunduğunu kabul etmekteydi. (Burke JF, Pontoppidan H, Welch CE. High output respiratory failure: An important cause of death ascribed to peritonitis or ileus. Ann Surg 1963; 158: 581 -95)

Tarihçe 1960’lı yılların sonunda ciddi enfeksiyonların MODS tablosuna yol açabileceğini belirten çalışmalar yayınlandı. 1967 yılında yapılan bir çalışmada septik şoktaki hastalarda klinik progresyon paternleri geniş bir seride incelendi ve ardına gelişen organ yetmezlikleri birçok hastada saptandı (Mac. Lean LD, Mulligan WG, Mc. Lean AP, et al. Patterns of septic shock in man - a detailed study of 56 patients. Ann Surg 1967; 166: 543 -62). 2 yıl sonra akut gastrik ülser kanaması sonrası gram negatif sepsis gelişen bir hastada solunum, kardiyovasküler ve hepatik yetmezlik gelişimini anlatan bir makale yayınlandı (Skillman JJ, Bushnell LS, Goldman H, et al. Respiratory failure, hypotension, sepsis, and jaundice. A clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach. Am J Surg 1969; 117: 523 -30).

Tarihçe MODS gelişimine sebep olan non-enfeksiyöz tetikleyiciler ile ilgili ilk çalışma 1973 yılında opere aort anevrizması rüptürü olan bir grup hastada multiorgan yetmezliği gelişimini inceleyen bir çalışma ile olmuştur (Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP. Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: An unsolved problem in postoperative care. Ann Surg 1973; 178: 11722). Bütün bu bilgiler ışığında Baue 1975 yılında bu durumu ‘başetmesi zor, tedaviye tetikleyici durumun kendisinden daha dirençli olan, multipl, ilerleyici, ardışık sistem yetmezliği’ olarak tanımlamıştır (Baue AE. Multiple, progressive, or sequential systems failure. A syndrome of the 1970 s. Arch Surg 1975; 110: 779 -81)

Tarihçe İlerleyen yıllarda bu tablo çeşitli değişik isimler ile adlandırıldı: *multipl organ failure (MOF), *remote organ failure, *multiple system organ failure (MSOF). 1986 yılında pediatrik multipl organ system failure (MOSF) yaşa göre değişen tanı kriterleri ile birlikte ilk kez tanımlandı (Wilkinson JD, Pollack MM, Ruttimann UE, et al. Outcome of pediatric patients with multiple organ system failure. Crit Care Med 1986; 14: 271 -4).

Criteria for pediatric organ system failure in infants and children-Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al, J Pediatr 1987 Cardiovascular system *Systolic blood pressure less than 40 mm Hg for patients <1 yr of age, or <50 mm Hg for patients >1 year of age *Heart rate <50 beats/min or >220 beats/min for patients <1 yr of age, or <40 beats/min or >200 beats/min for patients >1 yr of age *Cardiac arrest *Serum p. H <7. 2 with a normal Pa. CO 2 *Continuous IV infusion of inotropic or vasopressor agents to maintain blood pressure and/or cardiac output (excluding dopamine ≤ 5 mcg/kg/min) Respiratory system *Respiratory rate >90 breaths/min for patients <1 yr of age, or >70 breaths/min for patients >1 yr of age *Pa. CO 2 >65 torr *Pa. O 2 <40 torr in the absence of cyanotic congenital heart disease *Mechanical ventilation (>24 hrs in the postoperative period) *Pa. O 2/FIO 2 ratio <200 in the absence of cyanotic congenital heart disease Central nervous system *Glasgow Coma Score <5 *Fixed and dilated pupils in the absence of mydriatic medications

Criteria for pediatric organ system failure in infants and children-Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al, J Pediatr 1987 Hematologic system *Hemoglobin level <5 g/d. L *White blood cell count <3, 000 cells/mm 3 *Platelet count <20, 000 cells/mm 3 *D-Dimer >0. 5 mcg/m. L with prothrombin time >20 sec and partial thromboplastin time >60 sec in the absence of antithrombotic medications and/or primary liver disease Renal system *Serum urea nitrogen level <100 mg/d. L *Serum creatinine level >2 mg/d. L in the absence of preexisting renal disease *Need for acute dialysis Hepatic system *Total serum bilirubin >3 mg/d. L in the absence of hemolysis, hyperbilirubinemia of the newborn, breast-feeding related hyperbilirubinemia, or primary liver disease Gastrointestinal system Gastroduodenal bleeding plus one of the following, thought to be directly the result of gastroduodenal bleeding: *Decrease of hemoglobin of <2 g/d. L *Requirement for blood transfusion *Hypotension *Need for gastric or duodenal surgery *Death

Tarihçe 1991 yılında MODS ve sepsis ile ilgili tanımlamalarda tutarlılık sağlamak için American College of Chest Physicians (ACCP) ve Society of Critical Care Medicine (SCCM) bir toplantı düzenledi ve tanımlamaları 1992 yılında yayınladılar (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864 -74). Bazı sonuçlar: -MODS devam eden progresif bir süreç -potensiyel olarak reversibl -organ disfonksiyonunun derecesi zaman içinde

Tarihçe MODS oluşumuna yol açan mekanizmalar incelendiğinde konak, patojen ve tedavi ile ilgili faktörlerin MODS seyrini etkilediği görülmüş. Bu klinik antite MODS (multiple organ dysfunction syndrome) olarak adlandırıldı. MODS’a yol açan patofizyolojik trigger açısından (etyolojik açıdan) hastalık primer ve sekonder olarak ikiye ayrıldı. Primer MODS; organ yetmezliği primer hastalık sebebi ile erken dönemde oluşur (örn meningokoksemi). Sekonder MODS; primer hastalıktan latent bir period sonrasında gelişen organ yetmezliği, daha çok enfeksiyöz sebepler ile.

Tarihçe Proulx ve arkadaşları ise primer ve sekonder MODS ayrımını farklı bir şekilde yapmıştır (zaman açısından): *Primer MODS: PİCU’ya başvurudan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkan organ yetmezliği, ardışık bir sıra takip etmeyen. *Sekonder MODS: PİCU’ya başvuradan sonraki >1 haftada ortaya çıkan organ yetmezliği ya da MODS tanısı konduktan sonraki >72 saat sonra ortaya çıkan ardışık organ yetmezlikleri (Proulx F, Fayon M, Farrell CA, et al. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction syndrome in children. Chest 1996; 109: 1033 -7).

Tarihçe 2002 yılında MODS ve sepsis ile ilgili olarak ilk defa pediatri spesifik tanımlamalar ve kriterler yayınlanmıştır (Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: 2 -8).

Pediatric organ dysfunction criteria: The diagnostic criteria for pediatric MODS based on 2002 International Pediatric Sepsis Consensus Conference Cardiovascular dysfunction *Despite administration of isotonic IV fluid bolus ≥ 40 m. L/kg in 1 hr: *Decrease in BP (hypotension) <5% percentile for age or systolic BP <2 SD below normal for age *Need for vasoactive drug to maintain BP in normal range (dopamine ≥ 5 mcg/kg/min or dobutamine, epinephrine, or norepinephrine at any dose *Two of the following: Unexplained metabolic acidosis: base deficit >5. 0 m. Eq/L Increased arterial lactate >2 times upper limit of normal Oliguria: urine output <0. 5 m. L/kg/hr Prolonged capillary refill: >5 sec Core to peripheral temperature gap >3°C Respiratory system *Pa. O 2/FIO 2 ratio <300 in the absence of cyanotic congenital heart disease or preexisting lung disease *Pa. CO 2 >65 torr or 20 mm Hg above baseline Pa. CO 2 *Proven need or >50% FIO 2 to maintain saturation ≥ 92% *Need for nonelective invasive or noninvasive mechanical ventilation

Pediatric organ dysfunction criteria: The diagnostic criteria for pediatric MODS based on 2002 International Pediatric Sepsis Consensus Conference Central nervous system *GCS≤ 11 *Acute change in mental status with a decrease in GCS ≥ 3 points from abnormal baseline Hematologic system *Platelet count < 80, 000/mm 3 or a decline of 50% in platelet count from highest valued recorded over 3 days (for chronic heme-onc patients) *INR> 2 Renal system *Serum creatinine level greater than twice the upper limit for age or twofold increase in baseline creatinine Hepatic system *Total serum bilirubin ≥ 4 mg/d. L (in the absence of hemolysis, hyperbilirubinemia of the newborn, or primary liver disease) *ALT twice upper limit of normal for age

Tarihçe 1991 yılında ACCP-SCMM konferasından 10 yıl sonra 2001 yılında tekrar bir konferans düzenlendi ve sonuçlar 2003 yılında yayınlandı (SCCM, The European Society of Intensive Care Medicine, the ACCP, the American Thoracic Society, the Surgical Infection Society tarafından) (Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250 -6). Eski tanımlamalarda hastanın inflamatuar bir tetiğe cevabını değerlendiren bir evrelendirme yoktu. bu nedenle 2001 yılındaki toplantıda PIRO sistemi denen bir sınıflama yapıldı. PIRO sisteminde konağın predispozan faktörü, primer olay, hostun cevabı (SIRS kriterlerinin varlığı, biomarkerlar), organ disfonksiyonunun derecesi P- predisposition of the host to be affected I- insult/infection triggering the response R- response of the host O- degree of the organ dysfunction

Pıro sistemi Tanım Şimdi Gelecekte Mantık Predisposition Premorbid hastalık, İnflamatuar yaş, polimorfizm, tetikleyicinin morbidite ve cinsiyet, host-patojen ilişkisinin daha iyi mortalitesini etkilemektedir. kültürel inanışlar anlaşılması Genetik faktörler bu duruma etki cevapta genetik Premorbid faktörler akut etmektedir. İnsult/infection Kültür-antibiyogram Antimikrobiyal ürünlerin Hedefe yönelik tedavi geliştirme saptanması (LPS, PCR ile DNA) Gen transkripsiyon profilleri Response SIRS İnflamasyon belirteçleri (İL-6, Mortalite ve tedaviye cevap Sepsisin diğer bulguları (CRP) PCT) hastalığın Yetersiz host cevabının saptanması Spesifik ciddiyeti ile değişkenlik gösterir, Mediatör hedefli tedavi hedefleri belirleme ( LPS, TNF) Organ dysfunction Yetmezlik olan organ sayısı ya da Hücresel skorlama dinamik olarak ölçülmesi, ( MODS, SOFA, LODS, PEMOD, PELOD) düzeyde Apoptoz, hücresel stres cevabın Sellüler hasarı ölçerek tedavide iyileştirme sağlamak

SKORLAMA SİSTEMLERİ Erişkinlerde kullanılan skor sistemleri Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), Logistic Organ Dysfunction Score (LODS) ve Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) skorlama sistemleridir. Bütün bu skorlama sistemlerinin amacı MODS’un ciddiyetini saptamak ve elde edilen skor ile hastanın sağkalımı hakkında fikir sahibi olabilmektir. Pediatrik MODS skorlama sistemi ise ilk kez 1999 yılında kullanılmaya başlanmıştır. Bu amaçla kullanılan 2 skorlama sistemi şunlardır: (Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A, et al. Development of a pediatric multiple organ dysfunction score: Use of two strategies. Med Decis Making 1999; 19: 399 -410) -PEdiatric Multiple Organ Dysfunction (PEMOD) system -PEdiatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score

Pelod skorlama sistemi 0 1 10 20 Pa 02/FIO 2 >70 - ≤ 70 - Pa. CO 2 ≤ 90 - >90 - No ventilation - - ≤ 195 - >12 yrs ≤ 150 - >150 - ≥ 12 yrs >65 - 35 -65 <35 >75 - 35 -75 <35 <1 month >85 - 45 -85 <45 1 -12 month >95 - 55 -95 <55 12 -15 7 -11 4 -6 3 Both reactive - Both fixed - <950 ≥ 950 - - >60 or <1. 4 ≤ 60 or ≤ 1. 4 - - <7 days <1. 59 - ≥ 1. 59 - 7 days- 1 year <0. 62 - ≥ 0. 62 - 1 -12 year <1. 13 - ≥ 1. 13 - >12 year <1. 59 - ≥ 1. 59 - WBC >4. 5 1. 5 -4. 4 <1. 5 - PLT ≥ 35. 000 <35. 000 Respiratory system Mechanical ventilation Cardiovascular system Heart rate (beats/min) Systolic blood pressure 1 -12 yrs >12 yrs Neurologic system GCS Pupillary reaction Hepatic system ALT PT/INR Renal system-creatinine Hematologic system

İnsidans Skorlama sistemleri ve tanımlamalar geliştirilmeden önce hem erişkin, hem de pediatrik hastalarda MODS tanısı koymak oldukça zordu. Tanı kriterlerinin geliştirilmesi ile çeşitli çalışmalarda insidans belirtilmeye başlandı. Erişkin YBÜ’de yapılan bir çalışmalarda MODS oranı %14 -54 arasında saptandı. En sık sepsis olan ya da cerrahi sonrası hastalarda saptandı (Guidet B, Aegerter P, Gauzit R, et al. Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest 2005; 127: 942 -51) (Moreno R, Vincent JL, Matos R, et al. The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicentre study. Working Group on Sepsis related Problems of the ESICM. Intensive Care Med 1999; 25: 686 -96)

İnsidans Pediatrik çalışmalarda ise MODS insidansı pediatrik ICU’lerde %11 -54 arasında bildirildi. MODS insidansı çeşitli faktörlere bağlı: *post-operatif durumlar (travma, transplantasyon, KKH tamiri operasyonları) *premorbid durumlar (kanser, immunyetmezlik, kök hücre transplantasyonu) *tetikleyici durumlar (post-asfiksi hasarı olan infantların %95’inde MODS gelişir) (Shah P, Riphagen S, Beyene J, et al. Multiorgan dysfunction in infants with postasphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F 152 -5)

İnsidans 22 ülkede KID sistemine girilen verilere bakılarak incelenen 1. 1 milyon pediatrik hastadan 50. 000 üzerinde hastada en az bir tane organ yetmezliği olduğu saptandı (%4. 5). MODS oranı ise kullanılan skorlama sistemine göre farklılıklar göstermiş ve insidans %0. 5 -3. 3 arasında saptanmıştır Bu çalışmada her ne kadar pediatrik hastalarda MODS oranı kabul edilebilir derecede düşük saptansa da giderek artan sıklığı, hastanede kalış süresini uzatması, maliyet giderlerini artırması ve mortalite oranının yüksek olması nedeni ile dikkatle takip edilmesi gereken bir durum olarak değerlendirilmektedir. (Johnston JA, Yi MS, Britto MT, et al. Importance of organ dysfunction in determining hospital outcomes in children. J Pediatr 2004; 144: 595 -601).

Etyoloji Kısıtlı veriler olmasına rağmen net olarak değerlendirilebilecek verilere de elde edilmiştir. Örneğin sepsis hem erişkin ICU’de, hem de PICU’de MODS için temel bir tetikleyici faktördür. Sepsis saptanan pediatrik hastalarda MODS gelişme insidansı %24 -73 civarındadır. (Duke TD, Butt W, South M. Predictors of mortality and multiple organ failure in children with sepsis. Intensive Care Med 1997; 23: 684 -92) (Kutko MC, Calarco MP, Flaherty MB, et al. Mortality rates in pediatric septic shock with and without multiple organ system failure. Pediatr Crit Care Med 2003; 4: 333 -7) (Saez-Llorens X, Vargas S, Guerra F, et al. Application of new sepsis definitions to evaluate outcome of pediatric patients with severe systemic infections. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 557 -61)

Etyoloji MODS ile ilişkili olabilecek diğer durumlar şunlardır: *asfiksi, *metabolik hastalıklar, *hipoksik solunum yetmezliği (ALI, ARDS), *ABY, *pankreatit, *intrakranial hemoraji, *nörodejeneratif hastalıklar *cerrahi sonrası dönemdeki pediatrik hastalarda da oldukça sık görülmektedir: post-kardiyak cerrahi, multipl travma, karaciğer transplantasyonu, barsak obstruksiyonu (Proulx F, Gauthier M, Nadeau D, et al. Timing and predictors of death in pediatric patients with multiple organ system failure. Crit Care Med 1994; 22: 1025 -31).

Etyoloji MODS ile ilişkili olan diğer bazı durumlar: *allojenik kemik iliği transplantasyonu (relatif risk %38) (Diaz MA, Vicent MG, Prudencio M, et al. Predicting factors for admission to an intensive care unit and clinical outcome in pediatric patients receiving hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2002; 87: 292 -8) *kemoterapi aldığı dönemde hastalık/tedavi komplikasyonları ile PICU’e başvuran hastalar (insidans %50 civarında)

Mortalite PICU’de mortalite oranı, seçilen tanı kriterlerine ve bazı diğer faktörlere göre değişiklik göstermekle beraber %12 -57 arasında değişmektedir. Mortalite oranını etkileyen diğer faktörler *altta yatan hastalıklar, *premorbidite *uygulanan cerrahi işlemlerin varlığıdır. Özellikle erişkinlerde yapılan çalışmalarda sepsis ilişkili MODS’ta mortalite oranı diğer etyolojilere oranla daha yüksek olmasına rağmen geçmiş dönemde yapılan pediatrik çalışmalarda aynı sonuçlar saptanmamıştır. (Proulx F, Fayon M, Farrell CA, et al. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction syndrome in children. Chest 1996; 109: 1033 -7) (Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al. Mortality associated with multiple organ system failure and sepsis in pediatric intensive care unit. J Pediatr 1987; 111: 324 -8)

Mortalite Ama son zamanlarda yapılan pediatrik çalışmalarda sepsis, MODS’u olan hastalarda erişkin hastalardaki çalışmalara benzer şekilde sağkalım üzerine negatif bir etkisi olduğunu desteklemektedir. (Leclerc F, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Cumulative influence of organ dysfunctions and septic state on mortality of critically ill children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 34853) (Tantalean JA, Leon RJ, Santos AA, et al. Multiple organ dysfunction syndrome in children. Pediatr Crit Care Med 2003; 4: 181 -5)

Mortalite Erken ve geç dönemlerde yapılan çalışmalarda mortalite oranları arasında bu farklılığın sebebi tam olarak belli değildir, fakat metodolojik farklılıklar nedeni ile oluştuğu bildirilmektedir. Son çalışmalar sepsisi olan MODS hastalarında sepsisin ciddiyeti arttıkça mortalite oranlarının da arttığını desteklemektedir.

Mortalite Altta yatan tetikleyici faktör ne olursa olsun yetmezlik gelişen organ sayısı arttıkça mortalite oranı da artmaktadır. Her ne kadar MODS gelişen pediatrik hastaların çoğunda mortalite görülmezken PICU’de gerçekleşen mortalitenin %90 -100’ünde sebep MODS olarak saptanmıştır. Bu nedenle hem MODS oluşmasını önlemek, hem de ortaya çıkan MODS’un progresyonunu önlemek ve organ yetmezliklerinde geri dönüşü sağlamak için MODS oluşmasına yol açan patofizyolojik mekanizmalar çok iyi anlaşılmalıdır.

Patofizyoloji Erken dönemde ortaya atılan teoriler MODS patofizyolojisini şu şekilde anlatmaktaydı: Ciddi bir tetikleyici olay sonrasında ekzajere olmuş ve kontrol edilemeyen bir SIRS cevabının ortaya çıkması, bunun da kollateral hasarlanma mekanizmaları ile yaygın organ disfonksiyonları şeklinde kliniğe yansıması Ama yapılan birçok çalışmada kullanılan çok sayıda anti-enflamatuar tedavilerin hastaların sağkalımı üzerine yeteri kadar olumlu etki yapmaması ve bu tedavilerde beklenen başarının sağlanmaması nedeni ile bu hiperinflamasyon teorisinin yetersiz kaldığı düşünülmeye başlandı. Ayrıca yeni çalışmalarda bazı yeni verilere elde edilmeye

Patofizyoloji MODS’lu hastalarda kontrol edilemeyen hiperinflamatuar yanıt dışında buna karşıt olarak endojen kompansatuvar anti-enflamatuar cevap sendromunun (CARS) geliştiği ve bunun da durumu daha da kötüleştirdiği düşünülmeye başlandı. Böylelikle MODS’un daha çok pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar procesler arasında kontrol edilemeyen bir uyumsuzluk/dengesizlik sonucu ortaya çıktığı düşünülmeye başlandı. Daha sonraki dönemlerde yapılan deneysel çalışmalar ve klinik veriler de MODS patogenezinde inflamasyondaki bu disregülasyonun önemli bir rol oynadığını destekledi. Fakat yine de bu inflamatuar model komplex bir bütünün yalnızca bir parçasıdır. MODS’ta ortaya çıkan bioenergitik ve metabolik bazı bozukluklar sadece inflamatuar model ile net olarak açıklanamamaktadır.

Patofizyoloji MODS esas olarak vücuttaki homeostaz mekanizmalarını bozulmasıdır. Homeostaz nedir? Yaşayan bir organizmanın kendi içindeki dinamik dengelerini dar fizyolojik sınırlar içinde tutabilmesi, external çevreden kaynaklı olan varyasyonlar ve karışıklıklara karşı direnme yeteneği Bu hemostaz yeteneği tek hücreli bir canlı düzeyinde oldukça basit mekanizmalarla açıklanabilir çünkü dış ve içi çevre sınırları oldukça belirgindir ve kesin bir hat ile birbirinden ayrılmıştır (hücre zarı=membran). MODS ise daha çok sofistike, multiorgan, komplex yapıda organizmalarda görülen bir klinik antitedir. Komplex yapıdaki olan organizmalarda normal homeostaz mekanizmaları da daha komplex-hiyerarşik ve özelleşmiş fizyolojik fonksiyonları kapsamaktadır ve hem lokal olarak (hücre düzeyinde), hem de bölgesel olarak (doku-organ) dinamik dengeler organize bir şekilde sağlanmak zorundadır.

Patofizyoloji Homeostaz mekanizmalarının gelişimi erken embriyolojik dönemlerde başlamaktadır. Erken dönemlerde meydana gelen herhangi bir aksaklık bu ilerleyen aşamalarda da bozuklukların olmasına yol açmaktadır. Yaşam dengesi için gerekli olan bu homeostazis mekanizmaları nelerdir? Transport, enerji metabolizması, hücreler arası iletişim-regülasyon mekanizmaları. Bütün yaşayan organizmalar; organik, su ihtiva eden, protein-karbonhidrat-lipid ve nukleik asitleri içeren ve dış ortamdan fiziksel bariyerler ile ayrılan yapılardır.

Patofizyoloji 1 -Fiziksel bariyerler olması nedeni ile hücreler internal biolojik sistemlerinde kullanacakları substratları alabilmek için çeşitli biomolekülleri transport edebilecek fonksiyonlar geliştirmek zorundadırlar (ayrıca zararlı maddeleri dışarı atabilmek için). 2 -Bu molekülleri aktif sellüler metabolizma ile kullanmak zorundadırlar (anabolik ve katabolik olaylar, DNA replikasyonu, protein sentezi, hücre membran bütünlüğünün devamının sağlanması ve diğer yaşamsal hücresel fonksiyonlar, enerji üretimi) 3 - Hücresel aktivitelerde regülatör feed-back mekanizmalar ve hücreler arası komunikasyon

Patofizyoloji Bu homeostazı sağlamada basamaklardan en önemlisi enerji metabolizmasıdır. Çoğu ökaryotik hücre enerji üretebilmek için organik moleküllerdeki (örn glukoz) yüksek enerjili karbon-karbon bağlarını kontrollü olarak parçalarlar ve evrensel bir enerji formu olan ATP oluşturlar. Oksijen yokluğunda ATP üretim kapasitesi oldukça kısıtlanır ve tek başına anaerobik mekanizmalar ile yeteri kadar ATP üretilemez. Her ne kadar primitif yaşam formlarında anaerobik mekanizmalar ile üretilen ATP yeterli olsa da komplex yaşam formlarında bu yetersiz kalır. Bu nedenle hücresel bir komponent olan mitokondrinin oluşumu O 2’ yi kullanarak oksidatif fosforilasyon ile daha fazla miktarda enerji üretimine olanak sağlamaktadır. Anaeorb mekanizmalar ile 1 molekül glukozdan 2 ATP üretilirken oksidatif fosforilasyon ile 1 molekül glukozdan 36 -38 ATP üretilir.

Patofizyoloji Ama bu fizyolojik gelişme beraberinde bir takım problemleri de yanında getirmiştir. Oksijene ciddi şekilde bağımlı olan bu organizmalar (örn memeli canlılar) hipoksi-anoksi ya da mitokondriyal fonksiyonlarda bozukluk gibi durumlara oldukça dayanıksız bir hale gelmişlerdir. Ayrıca oksidatif fosforilasyon mekanizmlarında bozukluk durumlarında ortaya çıkan artmış serbest oksijen radikalleri vücut hücrelerinde toksik etki yaratmakta ve hücrelerin hasarlanmasına yol açmaktadır. Bu nedenler oksidatif fosforilasyon yapan hücrelerde aynı zamanda güçlü sellüler antioksidan mekanizmalar da olmak zorundadır.

Patofizyoloji Aging denen mekanizmada (really slow motion MODS) mitokondriyal DNA’nın ETS kodlayan bölümlerinde zamanla meydana gelen artmış oksidatif hasar; sellüler enerji üretim kapasitesinde azalma, strese karşı azalmış kompansatuar cevap ve sonunda hücre kaybına yol açmaktadır. Yüksek yapılı organizmalarda yapının devamlılığı için enerji kaynağı olarak mutlak oksijen varlığı, mitokondriyal bütünlük ve anti-oksidan mekanizmaların tam olarak çalışması gerekmektedir. Bunlardan herhangi birindeki aksaklık bioenerjitik mekanizmalarda bozulmaya ve hücresel apoptoza yol açar ve bu da MODS’da görülen patofizyolojik bozukluklardan bir tanesini oluşturmaktadır.

Transport ve enerji metabolizması Tek hücre düzeyinde biyomateryallerin sellüler transportu (karbonhidratlar, lipitler) enerji metabolizması için gereklidir. Oksijen ve küçük lipofilik moleküller hücre membranından genelde konsantrasyon gradientine karşı geçse de bazı spesifik kanallar ve transport proteinleri spesifik bazı substratların geçişini sağlar. Hareket kabiliyeti olmayan hücrelerin besin kaynağı içinde bulunduğu yakın çevre ile ve etrafta olan konvektif ve diffüzif güçler ile sınırlıdır. Şok, her ne kadar tek bir hücre için tanımlanmış bir durum olmasa da şoku tanımlayan en basit konsept, yetersiz besin kaynağı ya da mitokondriyal disfonksiyon nedeni ile hücresel metabolik ihtiyaçların karşılanamaması durumudur (örn oksijen eksikliğinde hipoksik şok ve glukoz eksikliğinde hipoglisemik şok). Ekzojen besin kaynaklarının ortamda sınırlı olduğu durumlarda hücre membranındaki kanallar ve transport proteinlerinin aktivitelerinde hücre içi sinyal değişiklikleri ile bazı değişimler olur.

Transport ve enerji metabolizması Örneğin kritik hastalıkta kanda hiperglisemi olmasına rağmen glukoz transport reseptöründe paradoksik disfonksiyon sonucu hücre içinde paradoksik hipoglisemi ve insülin rezistansı saptanması gibi. Daha komplex organizmalarda ise metabolik ihtiyaçların karşılanması dolaşım sistemi ile olur. Sonuçta dolaşımda ya da pompa sisteminde bozukluk olması durumunda şok ortaya çıkar. Şok durumunda enerji üretimi ve tüketimi arasında dengesizlik vardır ve bu dengesizliğin ortaya çıkması için hipotansiyonun varolması da gerekmemektedir. Yani şoktaki bir hasta normotansif de olsa enerji metabolizmasında hücresel düzeyde bir bozukluk artarak devam etmektedir. MODS’taki bir hastada global dolaşım desteği sağlansa bile mikrovasküler düzeyde perfüzyon bozukluğu devam etmektedir ve bu da persistan bölgesel şok ve ilerleyici olarak progresif

Hücreler arası iletişim ve regülasyonu Parakrin-endokrin Nöronal hücreler-endokrin hücreler,

İmmun sistem ve koagülasyon sistemi Organizmaların daha komplex hale geldikçe ihtiyaçlarını karşılayacak dolaşım sisteminin oluşumundan daha önce bahsetmiştik. Oksijenin suda çözünürlüğünün sınırlı olması nedeni ile dokulara yeteri kadar oksijen taşıyacak eritrosit adı verilen hücreler de komplex yapıdaki organizmalarda hayati öneme sahiptir. Hemorajik şok ve anemik şokun patogenezi bu eritrosit üzerinden olan oksijen bağımlılığına dayalıdır.

SIR ve immun disregülasyon MODS’un en önemli tetikleyicilerinden birinin sepsisin indüklediği inflamasyon olduğunu düşünürsek MODS aslında inflamatuar mekanizmalardaki homeostatik dengenin bozulmasını yansıttığını anlayabiliriz. Hücresel ya da dokusal düzeydeki hasar sonucu o hücre ya da dokuda tekrar fonksiyon kazanması için çeşitli kaskatlar aktive olur. Örn herhangi bir ekstremitede meydana gelen lokalize bir travma sonucu dolaşıma çeşitli kimyasal maddeler salınır ( TNF-α, IL-1β). Bu maddeler endotelyal hücreleri aktive ederek kapiller permabiliteyi artırır, vasküler düz kaslarda relaxasyona neden olur ve damarlarda vazodilatasyona neden olur. Bütün bunların sonucunda dolaşımda bulunan lökositler, plazama sıvısı ve proteinler damar dışına çıkarak o bölgede inflamasyonun klasik bulgularını oluşturur (rubor -calor-dolor-tumor). Çeşitli plazma protein kaskadlarının aktivasyonu (koagülasyon, fibrinoliz-bradikinin) bu inflamatuar yanıta katkıda bulunur.

SIR ve immun disregülasyon İnflamasyonun erken döneminde salınan TNF-α ve IL-1β sayesinde dolaşımda bulunan nötrofiller kendi üzerlerinde bulunan adezyon molekülleri aracılığı ile (örn β 2 integrin) hasarlı bölgedeki endotelyal hücre adezyon moleküllerine (örn ICAM-1) bağlanır. İnflamasyonlu bölgeden salınan çeşitli kemotaktik maddeler ( IL 8/CXCL 8 gibi kemokinler, C 5 a gibi kompleman proteinleri, ve LTB 4 gibi lökotrienler) dolaşımda bulunan diğer nötrofillerin hasarlı bölgeye gelmesini sağlar. Bu lökosit-endotelyal hücre-adezyon kaskadı inflamasyon aracılıklı doku hasarının oluşmasında en önemli olaylardan birtanesidir. Nötrofillerin hasarlı bölgeye göç etmelerinin nedeni: ortamdaki sellüler debrisi temizlemek, mikroorganizmaları fagositoz ile ortadan kaldırmak, proteaz ve myeloperoksidaz gibi lizozomal enzimleri ortama salarak hasarlı enfeksiyonla savaşmayı kolaylaştırmak ve rejenerasyon dönemine hazırlık yapmaktır.

SIR ve immun disregülasyon Nötrofillerden sonra ortama 2. bir dalga halinde monosit-makrofajlar göç eder. Lokal enflamatuar cevap maximal seviyeye ulaştıktan sonra bu inflamatuar yanıtı sınırlamaya çalışan 2. bir mekanizma aktive olmaya başlar (CARS). IL-10, TGF-β, IL 1 RA gibi sitokinler lokal lökosit trafiğini azaltır, extravasküler sıvının reabsorbe olmasını sağlar, onarım safhasını başlatır.

SIR ve immun disregülasyon Bütün bu kaskadta , inflamatuar yanıtta oluşan bir yetersizlik, aşırı bir inflamatuar yanıt oluşması ve bunun antienflamatuar mekanizmalar ile sınırlandırılamaması sonucu aslında organizmanın yararına olan bu kaskad fizyolojik bir bozukluğa yol açarak MODS oluşmasına sebep olabilmektedir. Bazı vakalarda ılımlı bir hasar sonucunda bile sistemik bir cevap oluşabilmektedir (SIRS). Abartılı inflamatuar yanıt sonucu TNF-α ve IL-1β gibi sitokinlerin seviyelerinde ciddi miktarda artış olur, i. NOS miktarı artar. i. NOS vazomotor tonus kaybına, kapiller kaçağa, myokard depresyonuna, kardiyak output azalmasına ve sonuç olarak şok tablosu oluşması yol açar. Yetersiz sıvı-inotrop tedavisi sonucunda persistan global şok tablosu oluşur ve hipoksik-iskemik hasar oluşmasına yol açar. Ortaya çıkan bu hipoksik iskemik hasarın kendisi de inflamatuar sitokinlerin oluşmasına yol açarak kısır döngünün devam etmesine katkıda bulunur.

SIR ve immun disregülasyon Bu inflamasyon temelli paradigma MODS patofizyolojisini açıklayan başka bir hipotez olan gut hipotezini de desteklemektedir: hipotansiyon ya da şokta herhangi bir dönemde barsaklarda meydan gelen hipoperfüzyon sonucu barsaklardaki immunolojik bariyerlerin bütünlüğü ortadan kalkar. Endojen barsak florası ve bu floranın bakteriyel ürünleri (örn endotoksin) sistemik dolaşıma katılır SIRS cevabını direkt olarak tetikler ya da artırır. Sonuçta lokal bir hasar da olsa yeteri kadar kontrol edilemeyen inflamatuar cevap sonucunda splanknik hipoperfüzyon olur, barsaklarda bakteriyel translokasyon olur sonuçta immun-inflamatuarkoagülasyon sistemi aktiflenir. Bu hipotez aynı zamanda septik bir odak bulunayan MODS’ta bile yüksek prevalansta olan bakteriyemiyi ve neden bu hastalarda kültürlerde enterik bakterilerin sıkça ürediğini açıklayan bir hipotezdir

SIR ve immun disregülasyon Bu paradigma ışığında bu hiperinflamasyonun azaltılması konağın daha efektif bir cevap oluşturmasına yardımcı olmaktadır. Fakat bazı deneysel ve klinik çalışmalarda kullanılan çeşitli anti -inflamatuar tedavi modellerinde istenen sonuçlar elde edilememiştir. Bu dönemde klinisyenler MODS sebebi ile ölen hastaların çoğunda persistant enfeksiyon olduğunu ya da bu hastaların nozokomiyal enfeksiyonlar için risk faktörü taşıyan hastalar olduklarını gözlemlemişlerdir. Bu hastalraın çoğu immun-paralize hastalardır. İmmun paralize hastalarda bu durumlarına ek olarak ortaya çıkan ikinci bir darbe (second hit) (enf, travma) MODS oluşmasına yol açmaktadır. Bu nedenle IFN-gama ya da GM-CSF gibi immun sistemi kuvvetlendiren tedavilerin persistant enfeksiyonu ya da yeni ortaya çıkan bir enfeksiyonu (örn VAP) olan MODS hastalarında yararlı olabileceği önerilmiştir

Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu Pediatride meningokoksemide saptanan purpura fulminans MODS patofizyolojisini açıklamada disregüle immuninflamasyon modeli üzerinde çok fazla durulması nedeni ile koagülasyon sisteminin buna katkısı yıllarca ikinci planda kalmıştır. Özellikle erişkin sepsiste r. APC ile yapılan çalışmalarda iyi sonuçlar elde edilmesi sebebi ile koagülasyon sistemi-iflamasyon arasındaki ilişki tekrar incelenmeye başlanmıştır. Sitokin fırtınası ve inflamasyona sebep olup şok tablosuna yol açan olaylar aynı zamanda koagülasyon kaskadını aktive etmekte, fibrinolitik mekanizmaları bozmakta ve sonuçta fonksiyonel hiperkoagülabilite durumuna yol açarak dissemine mikrovasküler tromboz oluşmasına yol açmaktadır. İnflmasyon ve koagülasyon kaskadlarının birbirine örülü bu bozukluğu sonrasında otopsi bulguları ile desteklenmiş, mikrosirküler dolaşımda nötrofil, trombosit ve fibrinden oluşan trombüsler saptanmıştır. Bu trombüsler nedeniyle ortaya çıkan lokal iskemi sonucu organların metabolik ihtiyaçları yeteri kadar karşılanamaz ve sonuçta fonksiyon bozuklukları ortaya çıkar. Ortaya çıkan iskemi ve hipoksi inflamatuar cevabın daha da artmasına yol açar. Persistant rejyonel şok MODS oluşmasında öncül bir olaydır.

Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu TAMOF: trombotik mikroanjiopatik process (TTP benzeri bir durum). Vwf artmış, ADAMTS-13 (bir disintegrin ve metalloproteaz) v. WF: vasküler endotelyal hücreler ve trombositlerden salınan protrombojenik bir protein. Vasküler-endotelyal hasarda homeostazı sağlar. v. WF normalde dolaşıma büyük multimerik komplexler halinde salınır. Dolaşımda bulunan bir proteaz olan ADAMTS-13 VWF’ü daha az trombojenik olan küçük multimerler haline getirir. Bu sayede v. WF’ün spontan pıhtı oluşturma eğilimi azaltılmış olur. Herhangi bir vasküler hasar oluştuğunda endotelden büyük multimerik Vwf dolaşına salınır, platelet- v. WF bir tıkaç oluşturur, koagülasyon mekanizmasının da devreye girmesi ile kanama durdurulur. Sonra denge fibrinolitik mekanizmalar lehine kayar ve pıhtı eritilerek damarda tekrardan dolaşım sağlanmış olur

Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu TAMOF patogenezinde ciddi bir hasar masif sistemik endotelyal ve platelet aktivasyonuna yol açar, tüm vasküler yatakta trombotik mikroanjiopatik bir durum oluşur. Ayrıca sistemik proinflamatuarların salınımı sonucu (örn TNF- α) büyük multimerik v. WF salınımı uyarılır, ADAMTS 13 miktarı ve aktivitesi azalır, dissemine mikrovasküler tromboz ve organ yetmezlikleri oluşur. Bu mekanizmalar ışığında hastada uygulanan plazma exchange ile dolaşımda bulunan büyük multimerik v. WF dolaşımdan temizlenir, verilen plazma ile de azalmış olan ADAMTS 13 yerine konur ve MODS’ta faydalı olabilir. Bu mekanizma sonrasında, dolaşımı bozulmuş olan organda tekrardan dolaşımın sağlanması sonucunda reperfüzyon hasarı dediğimiz bir başka sorun ortaya çıkar. Tromboz ilişkili iskemi sonrasında reperfüzyon sonucunda dokularda artan serbest oksijen radikalleri hasarı daha da artırır. Uygulanan çeşitli antioksidan tedavilerin bazı yararları saptanmıştır.

Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve apoptoz Bütün bu mekanizmaların ortak sonucu= global/rejyonel şok nedeni ile sellüler enerji defisiti oluşması. Bu nedenle komplet bioenerjitik yetmezlik, oksijen yetmezliği ya da nekrotik hücre ölümü gerçekleşmeden global ve rejyonel dolaşım agresif şekilde tekrar oluşturulmalı. bütün bunlar sağlansa bile hücresel anlamda başka sorunlar karşımıza çıkmaktadır: laktik asidoz, oksijen ekstraksiyonu azalmış, mixt venöz O 2 satürasyonu artmış. Bu mekanizmanın adı sitopatik hipoksi (gerçek bir hipoksi olmamasına rağmen). Bunun sebebi mitokondriyal disfonksiyon sonucu oksijenin hücre içinde yetersiz kullanımı=mitokondriyal şok). Bunun sebebi oksidatif fosforilasyon sonucu ortaya çıkan serbest O 2 radikallerinin mitokondriyal hasara yol açması. Her ne kadar serbest oksijen radikallerinin ana kaynağı mitokondri olsa da MODS ve sepsiste farklı üretim yerleri de vardır. Örn aktive nötrofiller bakterileri öldürmek için superoksit üretir. Akut inflamasyon sırasında endotelyal hücrelerde degrade olan i. NOS fazla miktarda NO üretimine yol açar. NO zayıf bir radikal olsa da mitokodriyal ETS’de komplex-4’ü reversibl olarak inhibe eder. Ayrıca süperoksit ile birleşerek peroksinitrit oluşturur. Peroksinitrit; hücresel komponentlerden DNA, protein lipid membran ve mitokodriye hasar veren ve NO’e göre daha potent bir serbest radikaldir.

Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve apoptoz Reaktif oksijen ve nitrojen (RONS) hücre içi antioksidan mekanizmaları yendiği zaman hücresel hasara yol açarlar. Direkt olarak mitokondriyal ETC’yi inhibe ederler. Sonuçta hücrede enerji üretim kapasitesi azalır. RONS ayrıca hücre içinde enerji metabolizmasında rol oynayan mitokondriyal enzimlerin (piruvat dehidrogenaz, cis-akonitaz) expresyonunu azaltır veya direkt olarak inhibe eder. Sonuç hücrede enerji yetmezliği oluşması Bazı durumlarda resüsitasyon sonrasında da hücreler ölmeye devam eder. Bu durum hücrelerde komplet enerji yetmezliği sonucu oluşan nekrotik hücre ölümünden ziyade apoptoz ya da programlanmış hücre ölümü

Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve apoptoz Peki hasta stabilize olduktan sonra neden hala hücre ölümü devam ediyor? *hücrelerin geri dönüşü olmayan noktaya ulaşmış olması (point of no return), apoptoz için gerekli sinyallerin hasta stabilize olmadan çok önce oluşmuş olması *devam eden ekzojen inflamatuar sinyallerin (örn TNF- α, fas) ya da endojen sinyallerin (DNA hasarı, p 53) hücreyi apoptoza yönlendirmesi Sonuçta mitokondri hücrede sadece enerji üretiminden sorumlu bir organel değil, aynı zamanda apoptozu tetikleyen ve dolayısıyla hücre ölümüne yol açan bir karar mekanizmasıdır.

Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve apoptoz Oksidan stres ve düşük ATP düzeyi gibi bazı sellüler stresler mitokondriyal iç ve dış membran proteinlerinin yapısında bazı değişiklikler olmasını tetikler. ( örn <1. 5 kd olan moleküllerin geçişini sağlayan porlar). Bunun sonucunda mitokondriyal membran potansiyeli bozulur ve ATP üretimi azalır. Osmotik geçiş bozulur ve mitokondri içine su geçişi olur. Mitokondri şişer ve dış membran rüptüre olur. Sitozole sitokrom-c, non-membran bağımlı ETC bileşikleri ve bazı proapoptotik moleküler geçer. Sitozolde sitokrom c Apaf-1 ile birleşir. Apoptozome adı verilen bileşiği oluştururlar. Apoptozom procaspase-9’u oluşturur ve bu da aktive olarak caspase-9’a dönüşür. Caspase 9 procaspase 3’ü caspase-3’e dönüştürür. caspase-3 apoptozu başlatır. Yeni tedavi stratejileri fizyolojik apoptozu korurken patolojik apoptozu önlemeye yönelik olmalı.

Tedavi Esas hedef çeşitli mekanizmalarla oluşan homestazisin bozulmasını önlemek. Tedavinin ana hatları: 1 -Erken dönemde effektif resüsitasyon ( ventilasyon ve oksijenizasyonu sağlamak) 2 -Yeterli intravasküler volümü sağlamak (kristaloidler, kolloidler, eğer anemi varsa eritrosit desteği) 3 -Lusitrop, inotrop, vazopressör ve afterload’u azaltıcı ilaçları kullanarak yeterli organ perfüzyonunu sağlamak

Tedavi Hiç şüphesiz mekanik ventilatörler hastalarda yeterli ventilasyon ve oksijenizasyonu sağlayarak hayat kurtarıcı bir tedavi olmuştur. Fakat son 30 yılda yapılan çalışmalarda mekanik ventilasyonun kendisinin de bazı zararlı etkileri olduğu saptanmıştır. *Yüksek inspiratuar basınçlar (plato basıncı >30 cm H 2 O barotravmaya, *fazla tidal volüm (≥ 12 ml/kg) volutravmaya, *yetersiz pozitif end-ekspiratuar basınç (PEEP) atelektotravmaya yol açarak akciğer hasarını daha da artırır (ventilator-induced lung injury- VILI).

Tedavi Bazı durumlarda akciğerlerden sistemik bazı inflamatuar mediatörler salınır ve biotravma adı verdiğimiz patofizyolojik olaya sebep olur. Son veriler zararlı ventilasyon uygulanan hastalarda akciğerlerde inflamatuar genlerde overexpresyon olduğu gösterilmiştir ve bu durum bazen sadece akciğerlerle sınırlı kalmayıp tüm vücutta oluşabilmektedir. Protektif ventilatör stratejilerinde ise sistemik sitokin expresyonu azalır ve daha az oranda MODS gelişimi ile ilişkilidir.

Tedavi Diğer bazı teorilere göre ise VILI bakteriyel translokasyona sebep olur. ( Lin CY, Zhang H, Cheng KC, et al. Mechanical ventilation may increase susceptibility to the development of bacteremia. Crit Care Med 2003; 31: 1429 -34). Akciğerlerden proapoptotik bazı faktörlerin salınımı ve periferal immun yanıtta supresyon olması akciğerlerde dengenin inflamasyon tarafına kaymasına yol açar. Bütün bu gözlemlerin ışığında mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda sınırlı tidal volüm ve sınırlı plato basıncı uygulanmalı, akciğerlerin kollabe olmasını engellemek için yeterli PEEP basıncı sağlanmalıdır. Buna protective lung strategy denir. Bütün bu koruyucu stratejilere rağmen halen kritik hastalarda MODS gelişme oranı ve mortalitesi oldukça yüksek devam etmektedir.

Tedavi MODS tedavisinde bir diğer problem de hastalarda yeteri kadar destek sağlansa bile relatif oksijen yetmezliğinin devam etmesidir. (Sc. VO 2 yüksek, Hb konsantrasyonu normal, yeterli kardiyak output). Bunun sebebini açıklayan birkaç teori vardır: *mikrodolaşımda perfüzyonun maldistribüsyonu *inflamatuar sitokinler nedeni ile oksijenin enerji üretiminde yeteri kadar kullanılmaması *hücresel solunum düzeyinde hücrenin oksijen uptake’ini bozan moleküler değişiklikler olması

Tedavi Tedavinin ana prensiplerinden bir tanesi de hasarın ortadan kaldırılması ya da sınırlandırılması, erken enteral beslenmeye geçilmesi, fazla sıvı yükünden kaçınmadır. Kritik hastalarda olayı tetikleyen durumun bir enfeksiyon olduğu saptanırsa olabilecek en erken dönemde uygun antibiyotik tedavisine başlanması halen hastalarda prognoza etki eden en önemli faktörlerden biridir. Erişkin kritik hastalarda yapılan çalışmalarda erken enteral beslenmeye başlanması yoğun bakımda surveyi artırmakta ve MODS ciddiyetini azaltmaktadır. Ama bazı çalışmalarda pozitif azot dengesi kurulduğunda ve yeterli kalori sağlandığında; MODS’u önlemede enteral yolun parenteral tedaviye göre üstünlüğü sorgulanmaktadır. Enteral yolla bakteriyel dekontamisasyon sağlayan ajanların ya da immunoaktif beslenme desteğinin (örn glutamin) MODS’ta hastalığın gidişatını olumlu etkilediğine veya MODS insidansını azalttığına dair kesin veriler halen yoktur.

Tedavi Kritik pediatrik hastalarda sıvı yüklenmesi ve MODS arasında ilişki tanımlanmıştır %15’ten fazla sıvı yükü olan hastalarda CRRT uygulanmasının MODS’lu pediatrik hastalarda mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (Goldstein SL, Somers MJ, Baum MA, et al. Pediatric patients with multi-organ dysfunction syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2005; 67: 653 -8).

Tedavi Özellikle erişkin hastalarda MODS’ta uygulanan 2 tedavi stratejisi oldukça ümit vericidir. MODS’ta birbiri ile ilişkide olan koagülasyon sistemiinflamasyon patogenezde oldukça önemli bir yere sahiptir. Bu iki sistemi de hedef alan ajanların tedavide etkin olabilceği düşüncesiyle APC ya da drotecogin-α erişkinlerde denenmiştir. r. APC uygulanan ve sepsisi olan erişkinlerde faz-3 çalışmalarda mortalitede ciddi azalma olduğu bildirilmiştir (%6. 1). Mortalite oranında azalma daha çok APACHE skoru yüksek olan daha kritik hastalarda ya da daha yaşlı hastalarda saptanmıştır. (Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699 -09). Pediatrik kritik hastalarda r. APC ile yapılan çalışmalarda aynı olumlu sonuç alınamamıştır. Bunun sebebi olarak da erişkinlerdeki patobiyolojinin pediatrik hastalara göre bazı farklılıklar içermesi olduğu düşünülmüştür.

Tedavi Bir diğer konu da glisemik kontroldür. Erişkin yoğun bakımcılar KŞ: 80 -110 mg/dl tutulan hastalarda mortalitenin azaldığını göstermişlerdir (%8 vs%4. 6). özellikle septik odağı olan hastalarda mortalitede azalma daha belirgin olarak gözlenmiştir. Pediatrik çalışmalarda hipergliseminin artmış mortalite ve organ yetmezliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr 2005; 146: 30 -4). Fakat hipergliseminin agresif olarak tedavi edildiği hastalarda oluşan hipoglisemide de benzer şekilde mortalitenin arttığı gösterilmiştir (Wintergerst KA, Buckingham B, Gandrud L, et al. Association of hypoglycemia, hyperglycemia, and glucose variability with morbidity and death in the pediatric intensive care unit. Pediatrics 2006; 118: 173 -9).

Tedavi En kötü prognoz ise kan şekeri kontrolünün bozulduğu, labil kan glukoz düzeyi olan hastalarda saptanmıştır. (hipoglisemihiperglisemi atakları olan). Sıkı kan glukoz düzeyi kontrolünün glukoz toksisitesini azalttığı gösterilmiş ve bunun için insülin yararlı bir tedavi olarak gösterilmişse de bu sistemin kontrolünü sağlayacak modülatör bir tedavi henüz yoktur ve ciddi sepsis veye MODS’u olan hastalarda sıkı glisemik kontrolün mortalite üzerine etkisine dair daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Çünkü tedavi sırasında ortya çıkabilecek bir hipoglisemi atağı pediatrik hastalarda ileri dönemde erişkinden farklı olarak çok daha dramatik sonuçlara yol açabilir.