HEMOSTAZ DR ENAY AYZEN DR GLSTAN AKTA UZM

HEMOSTAZ DR. ŞENAY AYÖZEN DR. GÜLİSTAN AKTAŞ UZM. DR. BİNNUR TUNCALI 06. 05. 2005 Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilimdalı

Homeostaz: Kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Hemostaz: Doku hasarının tamirini takiben, kanın pıhtılaşması ve sonrasında bu pıhtının eritilmesi işlemidir.

Tarihçe Ø Yara kapatılmasında dikiş kullanımı antik çağlara kadar uzanır Ø MÖ. 5000 -3000 yılları arasında yapılmış delikli kemik dikiş iğneleri bulunmuştur Ø MS. 30 yıllarında De Medicine’ de Aerelius Cornelius Celcus ilk kez hemostaz için dikiş kullanımından bahsetmiştir Ø İbn-i Sina ilk kez dikiş materyeli olarak domuz kılını önermiştir Ø Ambroise Pare (1517 -1590) hemostaz için koterizasyon yerine bağlamayı önermiştir Ø Yara yeri enfeksiyonu Teodor Kocher tarafından ipek dikişin kullanılmaya başlamasıyla azalmıştır

Homeostazın bileşenleri : - Kan damarları - Trombositler - Pıhtılaşma proteinleri - Fibrinolitik proteinler

HOMEOSTAZ BİLEŞENLERİ DENGE HALİNDEDİR KAN DAMARLARI TROMBOSİTLER PIHTILAŞMA PROTEİNLERİ m Da içi r a ma ş a tıl h ı p FİBRİNOLİTİK SİSTEM Kon tro lsü zk ana ma

HEMOSTATİK SİSTEMİN BİLEŞENLERİ • Trombositler • v. WF • Doku faktörü • Pıhtılaşma faktörleri • Fibrinolitik sistem • Antikoagülan proteinler • Endotel hücreleri

Hemostazda Endotel ; ØKan akışkanlığının sağlanması ØVazomotor tonusun düzenlenmesi ØBesin ve hücre transferi gibi işlevlere sahiptir.

i Pro etk ko lan ag gü üla ne oa tik An tki Endotel hücreleri - Heparan sülfat - v. WF - Plazminojen aktivatör tip I - Trombin Reseptörü -PGI 2 -Doku tipi pazminojen aktivatör -Doku faktör yolu inhibitörü - Trombomodülin - Endotelyal nitrik oksid sentaz

HEMOSTATİK SİSTEMİN ÖZELLİKLERİ Ø Her basamak zıt yönde veya inhibe edici diğer bir sistem ile dengelenmektedir Ø Bir çok negatif feed back noktası bulunmaktadır Ø Yüzey bağımlıdır Ø Ca++ bağımlıdır

PRİMER HEMOSTAZ Ø Başlıca trombositler ve v. WF ‘ü içerir Ø Trombosit tıkacının oluşması ile sonuçlanır Ø Endotel hasarının küçük olduğu durumlarda kanamanın durması için yeterlidir Ø Hasar daha büyük ise, pıhtılaşma kaskadı devreye girer

PRİMER HEMOSTAZ Primer hemostaz ile ilgili hastalıklarda ; Ø Travma, Ø Kesi sonrası şiddetli kanama, Ø Mukokutanöz kanamalar (diş eti ve burun kanaması, peteşi, hematüri, menoraji) tipiktir

SEKONDER HEMOSTAZ Ø Fibrinojenin fibrine dönüşümü ile sonuçlanan pıhtılaşma kaskadı proteinlerini kapsar Ø Fibrin polimerizasyonu ile oluşan pıhtı, F XIII aracılığı ile, çapraz bağlarla stabilize edilir

SEKONDER HEMOSTAZ Sekonder hemostaz bozukluklarında; Ø Kesi ve yara yerlerinde gecikmiş kanamalar, Ø Hemartroz, Ø İntramuskuler hematom, Ø Beyin kanaması, Ø Derin yumuşak doku kanamaları görülmektedir

PRİMER HEMOSTAZ Von Willebrand Faktör (v. WF) : Ø Endotel hücreleri ve megakaryositlerde sentezlenir Ø Dolaşımda F VIII ile kompleks halde bulunur Ø Multimerler şeklinde bulunan v. WF ‘ün, normal işlevini sürdürmesi için büyük molekül varlığı gereklidir Ø Multimerlerin küçük olması kanamaya yol açabilir

PRİMER HEMOSTAZ Trombositler : Ø Normal değerleri 150. 000 - 450. 000 / L Ø Sağlıklı kişilerde %67’si dolaşımda bulunurken %33’ü dalakta depo edilir Ø İçerdikleri aktin, miyozin ve kasılma ile ilgili diğer proteinler sayesinde disk şekli korunmakta ve trombosit plağının kasılması sağlanmakta

PRİMER HEMOSTAZ Trombosit Reseptörleri : ØTrombositlerin içerdiği yüzey glikoproteinlerinin bir bölümü reseptör görevi üstlenir Ø En önemli trombosit reseptörleri ; -GP Ib-IX/V : v. WF reseptörü -GP IIb-IIIa : Fibrinojen reseptörü. Ayrıca v. WF, fibronektin ve diğer adheziv proteinler için de reseptör işlevi görür

PRİMER HEMOSTAZ Trombosit Granülleri : ØAlfa granüller : Fibrinojen, v. WF, F V gibi pıhtılaşma faktörlerini; tromboglobin, PF-4, trombosit kökenli büyüme faktörü gibi spesifik trombosit proteinlerini içerir ØDense bodies : ADP, ATP, Ca++, serotonin gibi küçük molekülleri ve iyonları içerir

PRİMER HEMOSTAZ Trombosit adezyonu ve aktivasyonu: Ø Damar endotel hasarı sonucu subendotelyal kollajen açığa çıkar, v. WF multimerleri bu kollajene ve GP Ib. IX/V ‘e bağlanarak trombosit adezyonu ve aktivasyonuna yol açar

PRİMER HEMOSTAZ Ø GP IIb/IIIa da düşük afiniteli formdan yüksek afiniteli forma dönüşerek trombosit yüzeyine geçer Ø Trombosit granül içeriğinin açığa çıkması, diğer trombositlerin aktivasyonuna yol açar

PRİMER HEMOSTAZ Fosfolipaz A 2 Siklooksijenaz Araşidonik asid Tromboksan sentaz Tx. A 2 - Vazokonstrüksiyon - Trombosit agregasyonu - Trombosit degranülasyonu

K O A G Ü L A S Y O N ENDOTEL HASARI Kollajenin açığa çıkması VAZOKONSTRİKSİYON PLATELET REAKSİYONLARI gevşek trombüs stabil trombüs FİBRİN K A S K A D I FİBRİNOLİTİK SİSTEM A N T İ K O A G Ü L A N S İ S T E M

II. ERKEN (PRİMER) HEMOSTAZ Vazokonstriksiyon Gp 1 b Platelet + v. WF + kollajen Platelet adezyonu Tx. A 2, ADP, serotonin… Platelet salınım ve agregasyonu (Gp IIb /IIIa) - fibrinojen

Trombosit Aktivasyonu

SEKONDER HEMOSTAZ ØPıhtılaşma faktörlerinin ardışık olarak aktive olmasını takiben fibrinojenin fibrine dönüşümü ve fibrinin polimerize olarak fibrin pıhtısını oluşturmasını kapsar ØPıhtılaşma kaskadı bir faktörün bir sonrakini aktive etmesi ilerler

SEKONDER HEMOSTAZ ØPıhtılaşma proteinlerinin büyük bölümü serin proteaz yapısında olup, plazmada inaktif öncüller (zimojen) olarak bulunur ve proteaz ayrılması ile aktif hale geçerler ØRomen rakamları ile ifade edilen pıhtılaşma faktörlerinin aktif olanlarında “ harfi yer alır

SEKONDER HEMOSTAZ Minör spontan kanama için en düşük plazma değeri Major travmada kanama için en düşük plazma değeri 50 -100 mg/d. L %10 -15 %20 -40 %5 -15 %25 %5 -10 %10 -20 Dolaşımda v. WF ‘e bağlı bulunur %15 -20 %25 18 -24 saat K Vit bağımlı %10 -15 %20 -25 X 36 saat K Vit bağımlı %5 -10 %15 -20 XI 3 gün K Vit bağımlı %5 -15 %15 -25 %10 %1 %5 Faktör Genel adı Yarılanma ömrü I Fi brinojen 3 -5 gün II Protrombin 3 gün V 12 saat VII 5 -8 saat VIII IX XIII Antihemofilik faktör Christmas faktör Hageman faktör 8 -12 saat Diğer özellikler K Vit bağımlı 48 saat 3 -5 gün Stabil fibrin pıhtısı oluşumunu sağlar

PIHTILAŞMA KASKADI (Klasik Kavram) İntrensek yol Negatif yüklü yüzey Ekstrensek yol XII XI Doku faktörü VIIa X Protrombin (II) IX IXa VIIIa, Fosfolipid, Ca++ Xa Va, Fosfolipid, Ca++ Trombin (IIa) XII Fibrinojen XIIa XIa Fibrin (soluble) XIII Fibrina (insoluble)

GEÇ (SEKONDER) HEMOSTAZ = KOAGÜLASYON KASKADI

GEÇ (SEKONDER) HEMOSTAZ = KOAGÜLASYON KASKADI 12 11 ekstrinsik yol 7 + 9 3= intrinsik yol 8 + v. WF 10 5 2 1 ortak yol 13

PIHTILAŞMA KASKADI (Yeni Kavram) XI XIa IX IXa VIIIa, Fosfolipid, Ca++ Doku faktörü + VIIa X Xa Va, Fosfolipid, Ca++ Protrombin (II) Trombin (IIa) TFPI XIII Fibrinojen Fibrin (soluble) XIIIa Fibrin (insoluble)

PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Kan akımı ve pıhtılaşma faktörlerinin karaciğerde yıkımı : -Pıhtılaşma faktörleri kan akımı ile dolaşımdan uzaklaştırılıp karaciğerde yıkılır

Antrombin III : -Karaciğer ve endotel hücrelerinde sentezlenir -F X ve trombini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder -Heparin ya da hücresel glikozaminoglikanların antitrombine bağlanması inhibitör etkiyi güçlendirir

PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Protein C : • Endotel yüzeyinde trombinin trombomodüline bağlanması ile aktive olur • -Protein S ile birlikte F Va ve FVIIIa ‘yı inhibe eder • -Fibrinoliz aktivasyonunda da görev alır

Protein S : -Karaciğer, megakaryositler, endotel hücreleri, beyin ve Leydig hücrelerinde bulunur -F Va ‘ya bağlanmak için protrombin ile yarışır -Dolaşımda serbest ve C 4 b. P ‘e bağlı formda bulunur -C 4 b. P ‘nin arttığı durumlarda (enflamasyon), serbest (aktif) protein S düzeyi azalacağından protrombotik zemin gelişebilir

PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Doku faktör yolu inhibitörü ( TFPI ) : -Endotelde sentezlenip, plazmada LDL ‘ye bağlı olarak bulunur -Doku faktörü, F VIIa, FXa ile kompleks oluşturup ekstrensek yolu inhibe eder -Heparin, endotel hücrelerinden TFPI sentezini arttırarak antikoagülan etkiyi güçlendirir -Karaciğer, iskelet kası, kalp, böbrek ve pankreasta da ekspresse edilen TFPI, gebede villöz aralıkta antikoagülan etki gösterir • Diğer inhibitörler : -Heparin kofaktör II, alfa 1 -antitripsin, alfa 2 -makroglobulin

XII ANTİKOAGÜLAN SİSTEM XIIa XI XIa Protein S IX IXa Protein C Protein S VIIIa+Ca+Fos. lip X Xa Va+Ca+Fosfolipid TF / VIIa TFPI II Fibrinogen IIa/Thrombomodulin bağlanması IIa Fibrinolysis

FİBRİNOLİTİK SİSTEM Plazminojen • Ürokinaz • Streptokinaz Plazmin • İntrensek yol • t- PA (endotel hücreleri ) Fibrinojen Fibrin yıkım ürünleri (FDPs)

• Plazminojen aktivasyonunun inhibisyonu : - PAI-1 - PAI-2 : Gebelikte yüksek Plasental dolaşımda da bulunur - PAI-3 (Protein C inhibitörü)

PAI-3 (Protein C inhibitörü) : Pıhtılaşma, fibrinoliz ve fertilite ilgili enzimleri inhibe eden bir serin proteaz inhibitörü F Xa, FXIa, protein C, trombin-trombomodülin, ürokinaz inhibisyonu yapar

DAMAR DUVARI HASTALIKLARI • Herediter : • Herediter hemorajik telenjiektazi (Rendu-Osler. Weber Hastalığı) : Otozomal dominant geçiş, yüz, ağız içi, burun ve dudakta telejiektaziler. En sık semptom burun kanaması

Kavernöz Hemanjiom (Kasabach-Merritt sendromu): Subkutan ve viseral hemanjiomlar + trombositopeni Hemaojiom Içinde trombositler aktive olur ve tekrar sistemik dolaşıma geçerse DIC’ e neden olabilir. Bağ doku hastalıkları : Ehler Danlos sendromu, osteogenezis imperfekta, psödoksantoma elastikum

Edinsel : Skorbüt : Ağır C vitamini yetmezliği sonucu kollajen sentezi bozulur. Diş eti, subperiostal ve intramuskuler kanamalar görülür. İmmünglobulin bozuklukları : Kriyoglobulinemi, amiloidoz, waldenstrom makroglobulinemisi

TROMBOSİT HASTALIKLARI A ) TROMBOSİTOPENİLER : Trombosit sayısı < 150. 000/mm 3 Edinsel kanama eğiliminin en sık nedenidir. 1. Trombosit • • • Yapım Azlığı Megakaryosit hipoplazisi veya baskılanması - Alkol - İnfeksiyon - Aplastik anemi - Lösemi İnefektif trombopoez - Megaloblastik anemi - PNH Herediter trombositopeniler - Wiskott-Aldrich sendromu - May-Hegglin anomalisi 2. • • Trombosit Yıkım Artışı İmmünolojik nedenler - ITP, TTP, HÜS - Heparin - Kinidin - Sülfonamidler - SLE - PAN - KLL - AIDS - CMV - Hipertroidi - Kan transfüzyonu Nonİmmünolojik nedenler - DIC - Ekstrakorporeal dolaşım 3. • • Trombosit Dağılımında Bozulma Hipersplenizm Hipotermik anestezi

İDYOPATİK VEYA İMMÜN TROMBOSİTOPENİK PURPURA ( ITP ) Trombositlere karşı gelişen antikorların dalak ve karaciğerde trombositleri fagosite karakterize otoimmün bir hastalıktır. etmesiyle

Akut ITP : 2 -6 yaş arasında görülür. Benign seyirlidir. Çocuklarda trombositopeninin en sık nedenidir. Öyküde 1 -6 hafta önce geçirilmiş viral ÜSYE vardır. Kronik ITP : Daha çok yetişkin kadınlarda görülür. Peteşi, purpura, ekimoz, metroraji, burun ve diş eti kanaması ile karakterizedir. Yetişkinde splenomegali yoktur.

Lab : Trombosit sayısı : 20. 000/mm 3 ‘ ün altındadır. Kemik iliğinde genç megakaryositler artmıştır. Tanı, diğer trombositopeni nedenleri ekarte edildikten sonra konur.

Tedavi : Ø Prednizolon (1 mg/kg/gün), Ø splenektomi (7 yaşından küçüklerde önerilmez), Ø immünsüpresif tedavi, ØIVIG ve anti-D antikorları (gebelerde, cerrahi uygulanacak hastalarda, hayatı tehdit eden kanamalarda uygulanır), Ø trombosit transfüzyonu

TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA (TTP) ve HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM (HÜS) -E. Coli -Shigella dysenteria - Mitomisin C HÜS TTP HÜS Hemolitik anemi + + Trombositopeni + + Ateş + - Böbrek fonksiyon bozukluğu + + Nörolojik belirtiler + - PAFI eksikliği + + Prostasiklin-2 eksikliği + + Tedavi : Plazmaferez, TTP ‘de kortikosteroid tedavisi, splenektomi, immünsüpresif tedavi (vinkristin)

TROMBOSİT HASTALIKLARI B ) TROMBOSİT FONKSIYON BOZUKLUKLARI ( Trombositopatiler ): 1. Kazanılmış Nedenler : Ø İlaçlar (Asprin, NSAİD, penisilin, Betalaktam, antibiyotikler), Ø böbrek yetmezliği, Ø siroz, Ø paraproteinemiler (multipl myelom)

2. Kalıtsal Nedenler : Ø Glazmann trombastenisi : OR, glikoprotein II b-III a (trombosit yüzeyindeki fibrinojen reseptörü) eksiktir Ø Bernard-Soulier sendromu : OR, glikoprotein I b- IX a (trombosit yüzeyindeki v. WF reseptörü) Ø Trombosit depo havuzu hastalığı (Gri platelet sendromu) : OD, trombositlerde bulunan yoğun granüllerin sayısı azalmıştır Ø Von-Willebrand hastalığı

HEMOSTAZ KUSURU OLDUĞU DÜŞÜNÜLEN HASTAYA YAKLAŞIM • Öykü • Fizik muayene • Temel laboratuar testleri - PT, APTT - Fibrinojen - Hemogram - Periferik yayma

• İlave laboratuar testleri - Kanama zamanı - Fibrinojen yıkım ürünleri, D-Dimer • Hemofili şüphesinde faktör düzeyleri (F VIII, F IX, F XI) • Von-Willebrand hastalığı şüphesinde v. WF tayini

KOAGÜLASYON TESTLERİ Ø PT Ø APTT Ø Kanama zamanı Ø Pıhtılaşma zamanı Ø D-Dimer Ø Faktör düzeyleri Ø Protein C ve S düzeyleri…

Protrombin Zamanı ( PT ) PT hem ekstrensek, hem de ortak yoldaki faktör eksikliklerinde uzar. (normali 13. 5 -15. 6 sn) PT ‘nin uzadığı durumlar : - F X, F V, Protrombin ve fibrinojen eksikliği - FVII eksikliği (PT uzun, PTT normal ) - Oral antikoagülan kullanımı - K vitamini eksikliği - Karaciğer hastalıkları - Lupus antikoagülanı

*** Günümüzde PT yerine INR kullanılmaktadır. Bu şekilde test tüm dünyada standardize edilmeye çalışılmaktadır. INR = ( Hasta PT / kontrol PT )ISI değeri kitlerde standart olarak verilmektedir. ISI: International Sensitivity Index INR değeri, tedavi edilen hastalığa bağlı olarak değişmektedir. Hatalı PT uzaması nedenleri : - Test tüpünün tamamen doldurulmaması - IV kateter olan koldan kan alınması

Protrombin Zamanı - PT X Xa Va+Ca+Pl II IIa TF / VIIa Fibrinogen PT (N = 13. 5 -15. 6 sn) Fibrin

Aktive Tromboplastin Zamanı ( APTT ) APTT hem intrensek, hem de ortak yoldaki faktör eksikliklerinde uzar. (normali 25 -35 sn) APTT ‘nin uzadığı durumlar : - F X, F V, Protrombin ve fibrinojen eksikliğ -F VIII, F IX, F XII eksiklği, - Heparin kullanımı - Lupus antikoagülanı - Von Willebrand hastalığı

Hatalı PT uzaması nedenleri : - Polisitemiler - Tam doldurulmayan kan toplama tüpü - Uzun süren depolama - Heparin kontaminasyonu

XII İntrensek Yol XIIa XI APTT Parsiyel Tromboplastin Zamanı XIa IX APTT (N=25 -35 sn) IXa VIIIa+Ca+Pl X Xa Va+Ca+Pl II Fibrinogen IIa Fibrin

Kanama Zamanı ve Pıhtılaşma zamanı Normal süresi 3 -7 dakikadır. Primer hemostaz Için en uygun tarama testidir. Cerrahi müdahalelerde kanama riskini belirlemek Için uygun bir test değildir.

Kanama zamanının uzadığı durumlar : Ø Trombositopeniler ØTrombositopatiler ØKollojen sentez bozukluğu ØVon-Willebrand hastalığı Ø Kronik karaciğer hastalığı Ø Oral antikoagülan kullanımı

Pıhtılaşma zamanı ( trombin zamanı ) - ( TT ): Hem intrensek hemde ortak yolu değerlendirmek için kullanılır. APTT ile eş değerdedir, fakat güvenilirliği daha azdır. Fibrinojenin fibrine dönüşümünü ölçmektedir. Pıhtılaşma zamanının uzadığı durumlar : - Amiloidoz - Multipl myelom - Hiperfibrinojenemi - Hipofibrinojenemi

PIHTILAŞMA TESTLERİNDE PREANALİTİK DEĞİŞKENLER • Hasta ile ilgili değişkenler : - Yaş - Kan grubu - Cinsiyet - Sirkadien ve mevsimsel ritmler - Diyet - Sigara - Alkol - İlaçlar (aspirin, NSAID, antienflamatuarlar, warfarin) - Menstrüel siklus - Gebelik - Fiziksel ve emosyonel stress

PIHTILAŞMA TESTLERİNDE PREANALİTİK DEĞİŞKENLER • Flebotomi ile ilgili değişkenler : - Egzersiz - Pozisyon - Turnike süresi - Örnek alınma yeri

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları • Hemofili A : En sık görülen pıhtılaşma bozukluğudur. X ‘e bağlı resesif geçiş gösterir. Faktör VIII: C eksiktir. Erkeklerde görülür (kadınlar taşıyıcıdır). Faktör düzeyine göre üçe ayrılır : - Ağır hemofili A ( faktör VIII < %1 ) - Orta dereceli hemofili A ( faktör VIII %2 - %5) - Hafif düzeyde hemofili A ( faktör VIII %5 %30 )

Klinik : Yumuşak dokuda hematom, hemartroz, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve postoperatif kanamalar görülür. Öyküde sünnet ve diş çekimi sonrası kanamanın durdurulamaması tipiktir. ** En sık görülen enfeksiyon Hepatit C ‘dir. ** En sık ölüm nedeni kanamalardır. Lab : APTT uzamıştır.

Tedavi : Ø TDP Ø F VIII( 1 ünite F VII plazma düzeyini % 2 artırır. Yarı ömrü 12 saattir ) Ø Kriyopresipitat Ø Vazopressin (hafif olgularda kullanılır, endotelden F VIII-v. WF salınımını artırır) Ø Epsilonaminokaproik asid, traneksamin asid

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları Hemofili B : Ø X ‘e bağlı resesif geçiş gösterir. Ø Faktör IX eksiktir. Ø Klinik ve laboratuar bulguları Hemofili A ile aynıdır. Ø Tedavide TDP ve kriyopresipitat verilir. Ø F IX ‘un yarılanma ömrü daha uzundur. Bu nedenle 24 saatte bir uygulanır.

Hemofili C : Ø Faktör XI eksiktir. Ø Klinik olarak Hemofilinin hafif formlarına, laboratuar olarak Hemofili A ‘ya benzer.

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları Von-Willebrand Hastalığı : Ø En sık konjenital primer hemostaz bozukluğu Ø Von-Willebrand faktörü, trombositlerde sentez edilmekte ve endotel hücrelerinde (Weibel-Palade cisimciği)depolanmaktadır, Ø polimerleşerek multimerler oluşturur Ø Hasarlı endotel bölgesinde, hemostazın sağlanmasında ve trombosit plağı, fibrin oluşumunda rol alır

Ø Von-Willebrand faktör trombosit yüzeyinde glikoprotein Ib (GP 1 b)’ye bağlanarak subendotelyal trombosit adezyonuna aracılık etmektedir. Ø F VIII için koruyucu protein görevi üstlenip indirekt fibrin oluşumunda etkili olmaktadır.

Ø Von-Willebrand hastalığında, F VIII’in bağlanacağı Von-Willebrand faktör miktarı az olduğundan plazma düzeyi düşmektedir. Ø Ayrıca trombosit adezyonunun etkilenmesi nedeniyle trombosit fonksiyon bozukluğu oluşmaktadır

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları • Von-Willebrand Hastalığı : Hastalığın 8 tipi bulunmaktadır. Tip Kalıtım Etkilenme Özellik I O. D. Değişken VWF antijen ve ristosetin kofaktör azalır, dezmopressin cevabı iyidir, ** en sık görülen tiptir. IIA O. D. Değişken VWF antijen azalır ve ristosetin kofaktör ciddi azalır, dezmopressin cevabı zayıftır. IIB O. D. Değişken Yüksek molekül ağırlıklı multimerler yetersizdir. Dezmopressinden sonra trombositopeni gelişir. IIC O. R. Orta, ciddi Plazmada büyük multimerler yoktur. III O. R. Ciddi VWF antijen ve ristosetin kofaktör yoktur. Dezmopressine cevap vermez. ** en ağır seyreden formudur. pv. WH O. D. Değişken Trombositlerde glikoprotein 1 b bozukluğu vardır.

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları Von-Willebrand Hastalığı : Lab: Kanama zamanı uzamıştır. Trombosit sayısı normaldir. Ristosetin aktivitesi ölçülmelidir.

Tedavi : Ø Dezmopressin : Tip 1 ve 2 ‘de 0. 3 µg/kg dozunda kullanılır. Damar endotelinde depolanmış VWF salınımını artırır. Ø F VIII-VWF Multimerlerini İçeren Preparatlar : Tedavinin başında F VIII düzeyi düşük olduğu için hem F VIII hem de VWF içeren preparatlar, 24. saatten sonra sadece VWF içeren preparatlar verilir. VWF düzeyini %50 civarında tutmak kanama kontrolü açısından yeterlidir. Ø Epsilonaminokaproik asid, Traneksamik asid

Edinsel Pıhtılaşma Bozuklukları • Ø Primer hemostaz ile ilgili edinsel hastalıklar : Antitrombosit ilaçlar : Aspirin ve NSAID ‘lar siklooksijenazı inhibe ederek trombosit Işlevini bozarlar. Penisilinler, sefalosporinler, antihistaminikler ve daha birçok ilaç tromboitleri inhibe edebilmektedir.

Ø Üremi : Trombosit Işlevini bozarak kanama zamanında uzamaya neden olabilir. ØAnemi : Hemoglabin düzeyinin düşmesi, kanama zamanını uzatmaktadır. Ø Karaciğer hastalıkları Ø Kardiyopulmoner bypass

Edinsel Pıhtılaşma Bozuklukları • v Sekonder hemostaz ile ilgili edinsel hastalıklar : Karaciğer hastalıkları : Ø Karaciğer, prokoagülan ve antikoagülan özellikteki pıhtılaşma faktörlerinin birçoğunu ve fibrinolitik proteinleri sentezlemektedir. Bu nedenle, karaciğer hastalıklarında trombin oluşumu bozulabilmekte, stabil olmayan fibrin plakları oluşabilmektedir.

ØHafif karaciğer hastalığında, F VII ‘deki hafif azalmaya bağlı PT ‘nda uzama saptanır Ø Daha ileri evre karaciğer hastalığında, F II, F IX, F X ‘da düşme belirginleşir, fibrinojen ve F V ‘deki düşme ise daha da ileri evrelerde ortaya çıkar Ø F VIII karaciğer dışındaki dokularda da sentezlendiğinden ileri evrelere kadar düşme saptanmaz

Edinsel Pıhtılaşma Bozuklukları • Sekonder hemostaz ile ilgili edinsel hastalıklar : - Karaciğer hastalıkları : Şiddetli hepatitte, siyalik asid resüdilerindeki artış nedeniyle nonfonksiyonel bir fibrinojen sentezlenebilir (Disfibrinojenemi). Genel olarak fibrinoliz artışı, D-Dimer düzeylerinin artmasına yol açar. Tükenme splenomegalisi nedeniyle trombositopeni, karaciğer hastalıkları için tipiktir. v Dissemine intravasküler koagülasyon ( DIC ) :

DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLOPATİ (DIC) (defibrinasyon sendromu, tüketim koagülopatisi) Ø Sistemik hastalıklara sekonder olarak prokoagülan maddeler aktive olur, yaygın pıhtılaşmaya yol açar Ø Koagülasyon faktörleri ve trombositlerin azalmasıyla tüketim koagülopatisi gelişerek fibrinolitik sistem aktive olur Ø Cilt ve müköz membranlar başta olmak üzere vücudun birçok yerinde kanama görülür

DIC Nedenleri : ØSepsis (Özellikle gram (-) sepsis ØTravma (Politravma major cerrahi girişim) ØOrgan yıkımı ( Şiddetli pankreatit) ØAğır karaciğer yetmezliği ØYaygın tümörler ØDamarsal anomaliler (Kasabach-Merrit sendromu) ØObstetrik komplikasyonlar (Amnion sıvı embolisi, ablasyo plasenta) ØSıcak çarpması ØAsidoz ØŞok

SEPSİS VE DIC Doku Faktörü + F VII a F IX a + F VIII F Xa +FV Plazminojen Sitokinler Plazminojen aktivatör F II a (trombin) Fibrinojen TFPI Fibrin Trombin AT III Fibrin Protein C Antikoagülasyon Yetersiz fibrin yıkımı Mikrovasküler tromboz FDPs Fibrinoliz inhibisyonu kaskadında bozulma Fibrin Plazmin PAI-1

Akut DIC : ØEn sık nedeni enfeksiyonlardır. ØPrimer olay endotel hasarı, doku nekrozu sonucu doku faktörünün dolaşıma katılmasıdır. IL-6 kritik öneme sahiptir. Ø Koagülasyon sistemi ve fibrinolitik sistemin birarada aktivasyonu Ø KC dekompenzasyonu Ø Pıhtılaşma faktörleri, protein C, protein S, plazmin, Alfa-2 antiplazminde azalma Ø Mikrosirkuler fibrin trombüs oluşumu

Kronik DIC : En sık nedeni malignitelerdir. Primer görünüm trombüs ve tromboembolidir. Tanı : PT, APTT, trombosit sayımı fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri (D-Dimer) Akut DIC ‘de PT daha duyarlıdır. Kronik DIC ‘de temel testler fibrin yıkım ürünleri özellikle D-Dimer ‘dir.

Klinik : Altta yatan hastalığın semptomları, kanama, tromboemboli, hemolitik anemi Tedavi : Altta yatan hastalığın tedavisi, destek tedavi (TDP, heparin, antitrombin-III)

DIC ve primer fibrinolizisde laboratuar bulguları : Hemolitik anemi Trombositopeni APTT ’de uzama Fibrinojende azalma FYÜ + D-Dimer artışı Protamin sülfat testi Euglobulin lizis zamanı** DIC Primer Fibrinoliz + + + pozitif normal + + negatif kısalmıştır

DIC tanısında kullanılan tanısal algoritma : (Blood Reviews 2002; 16: 217 -223) 1. Risk belirleme : Hastada DIC ile ilişkili bir hastalık söz konusu mu? Cevap evet ise algoritma uygulanır. Global pıhtılaşma testleri : trombosit sayımı, PT, fibrinojen, solubl fibrin monomerleri, fibrin yıkım ürünleri istenir.

Sonuçların skorlanması : a - Trombosit sayısı (>100. 000=0; <100. 000=1; <50. 000=2) b- Fibrinle ilişkili markırlarda artma (artış yok=0; ılımlı artış=1; belirgin artış=2) c- PT ‘de uzama (<3 sn=0; >3 sn - <6 sn=1; >6 sn=2) d- Fibrinojen düzeyleri (>100 mg/d. L=0; <100 mg/d. L=1) Skorun hesaplanması Skor 5 ise açık DIC ile uyumludur, skorun günlük tekrarı gerekir Skor <5 ise açık DIC göstergesi değildir, 1 -2 gün sonra tekrarı gerekir.

HEMOSTAZ İLE İLGİLİ HASTALIKLARDA LABORATUAR BULGULARININ KARŞILAŞTIRILMASI Hastalık Kanama Zamanı Tombosit Sayısı PT APTT Trombin Zamanı Fibrinojen Vaskülopati, Bağ doku hastalıkları Uzun Normal Normal veya Yüksek Trombositopeni Uzun Düşük Normal Trombositopati Uzun Normal veya Düşük Normal Hemofili A Normal Uzun Normal VWH Uzun Normal DIC Uzun Uzun Düşük

PIHTILAŞMA EĞİLİMİ ( TROMBOFİLİ ) Wirchow Triadı • Trombofili Nedenleri : - Herediter Trombofili - Edinsel Trombofili - Kan akımında yavaşlama - Damar duvarında hasar - Prokoagülan-Antikoagülan faktörler arasındaki dengenin bozulması

TROMBOFİLİ NEDENLERİ Herediter Nedenler n Protein C ve S eksikliği n Antitrombin III eksikliği n Aktive Protein C rezistansı (F V Leiden Mutasyonu)**En sık Herediter neden n Protrombin G 20210 A mutasyonu n Disfibrinojenemi n Homosisteinemi

• Herediter trombofili nedenleri : • Protein C, Protein S, Antotrombin eksikliği : Venöz trombozlu olguların, %1 -9 ‘unda görülmektedir. Otozomal dominant geçiş söz konusudur. - Tip 1 protein C eksikliği : Protein aktivitesi ve antijen miktarı düşüktür. - Tip 2 protein C eksikliği : Protein aktivitesi düşüktür.

- Tip 1 protein S eksikliği : Serbest, bağlı protein S antijen eksikliği ve kofaktör aktivitesinde azalma mevcuttur. ** En sık görülen tiptir. - Tip 2 protein S eksikliği : Kofaktör aktivitesinde düşüktür. - Tip 3 protein S eksikliği : Serbest form ve aktivitede belirgin azalma söz konusudur.

• Herediter trombofili nedenleri : • Aktive protein C direnci (F V Leiden mutasyonu ) : En sık görülen kalıtsal venöz tromboz nedenidir Bacak ve beyin derin venleri ile koroner arterler etkilenmektedir • Protrombin G 20210 A mutasyonu : Plazmada protrombin düzeylerinde artış ile karakterizedir Bacak ve beyinde derin ven trombozu riskini artırmanın yanısıra, inme, iskemik kalp hastalıkları için risk faktörüdür

• Hiperhomosisteinemi : Venöz tromboz riski %50 oranında artmıştır Edinsel olarak da gelişebilir ( kobalamin, folat ve pridoksin eksikliği, böbrek yetmezliği, malignite, hipotiroidi nedeniyle)

TROMBOFİLİ NEDENLERİ Edinsel Nedenler n Heparine bağlı trombotik n İleri yaş (65 yaş üstü) n İmmobilite n Antifosfolipid antikorlar n Postoperatif dönem n Lupus antikoagülan n Oral kontraseptifler n SLE, Renal yetmezlik n Gebelik n Diabetes Mellitus n Major travma ve kırıklar n Cushing sendromu n Variköz venler ve/veya venöz n Karaciğer yetmezliği yetmezlik trombositopeni n PNH n MI, SVO n Ülseratif kolit n Nefrotik sendrom

TROMBOFİLİ NEDENLERİ Antifosfolipid Antikor Sendromu : Edinsel trombofili nedenlerindendir Organizmada bulunan negatif yüklü fosfolipidlere karşı bir grup antikor gelişir Bunlara antifosfolipid antikorları (lupusantikoagülanı(LA), anti-kardiyolipin antikoru-(AKA) ) adı verilir Klinik : - Arteriyel ve/veya venöz tromboz - Tekrarlayan fetal kayıp - Trombositopeni

Serolojik Bulgular : - Lupus antikoagülan pozitifliği, AKA Ig. M, AKA Ig. G pozitifliği Tedavi : - Tromboz riskini artıran HT, DM. Hiperlipidemi tedavisi, sigaranın bırakılması, OK kullanılmaması - Oral antikoagülan tedavi - Heparin tedavisi (Rekürren Abortus durumunda) - Düşük doz aspirin (Fetus büyüme hızında azalma ve trombositopeni-trombosit sayısı >70. 000 saptanırsa)

Heparin : ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Acil antikoagülasyonda ve tromboz profilaksisinde tercih edilen ilaçtır. IV ya da SC uygulanır. Etkisini antitrombin III ‘e bağlanan pentasakkarid bölgesi ile gerçekleştirir. Heparin Antitrombin III F IXa, F Xa, Trombin İnhibisyonu

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Heparin : - Anfraksiyone heparin (UH) - Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) Anfraksiyone heparin (UH) : Vitronektin, fibronektin, TF-4 ve VWF‘ye bağlanmaktadır. Laboratuar takip genellikle APTT testi ile yapılmaktadır. Kardiyopulmoner bypass gibi heparinin çok yüksek konsantrasyonda kullanıldığı hastalarda takibin ACT ile yapılması uygundur. F Xa inaktivasyon ölçümü APTT ‘nin başlangıçtan itibaren yüksek olduğu hastalarda (lupus antikoagülan, F XIII yetmezliği gibi) alternatif bir testtir.

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Heparin : Heparinin laboratuar takibi APTT veya pıhtılaşma zamanı ile yapılır. APTT ‘nin 1. 5 -2 kat artmasi gerekir. Kullanımı : Pratikte standart heparin tedavi amacıyla 5000 veya 10000 Ü I. V. bolus yapılmasını takiben sürekli infüzyon şeklinde 30000 I/gün önerilir. Profilaktik heparin S. C. olarak günde 2 -3 kez 5000 Ü uygulanmalıdır.

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Heparin : Komplikasyonları : Ø Kanama ( **En önemli komplikasyonudur). Ø Osteoporoz Ø Karaciğer enzimlerinde yükselme Ø Hipoaldosteronizm Ø Hipersensitivite ve allerjik cilt reaksiyonları Ø HITT (Heparin İnduced Trombotik Trompositopeni ) sendromu : Heparin tedavisinde %5 -7 oranında görülür. Trombositopeni ve arteriyel ve/veya venöz trombozlar ile seyreder. Önceden heparin alan veya 7 günden fazla heparin uygulananlarda risk fazladır.

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Heparin : Fizyopatoloji : TF-4 + heparin kompleksine karşı gelişen antikorlar trombosit aktivasyonu ve agregasyonuna neden olur. Venöz ve arteriyel tromboz meydana gelir. Trombosit sayısı azalır. Tedavi : - Trombin inhibitörleri ( hirudin, argatroban) - Antikoagülan ilaçlar (Danaparoid) - Fibrinolizis (Ankrod)

Heparin : ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Düşük ağırlıklı heparin (LMWH) : Molekül yapısının küçük olması nedeniyle akut faz proteinlerine, TF-4 ‘e, makrofaj ve endotel hücrelerine daha az bağlanmaktadır. F Xa üzerinden etkilidir. F IIa üzerine etkisi azdır. Ø Daha az kanama görülür. Ø Yarı ömrü daha uzundur (4 saat). Ø Ø Tedavi sırasında izlem ve hospitalizasyona gerek yoktur (gebelik, böbrek yetmezliği, obesite, pediatrik hastalar, yüksek riskli hastalar hariç). Maliyeti düşüktür (kutu maliyeti yüksek).

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Heparin : Kullanımı : LMWH uygulanırken 175 F Xa inhibe edici ünite/kg/gün S. C. gibi standart bir yaklaşım önerilmekle birlikte klinik tabloya göre modifikasyon yapılmalıdır. Günde 1 veya 2 kez kullanılır.

ORAL ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Warfarin : K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerini ( F II, F VII, F IX, F X ), protein C ve Protein S ‘i inhibe etmektedir. Etkisi 4 -5 gün sonra istenilen düzeye ulaşmaktadır. Warfarin tedavisinin ilk 2 -3 gününde PT uzaması F VII inhibisyonunu yansıtır. F VII K vitaminine bağımlı faktörler arasında en kısa yarılanma ömrüne sahip olduğundan Warfarin tedavisinde, PT, APTT ‘den önce etkilenmektedir.

ORAL ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Warfarin : ** Oral antikoagülan tedavisi öncesi mutlaka 3 gün heparin verilip 4. günde heparin + warfarin uygulanmalıdır. İlk günden warfarin uygulanırsa tromboemboli riski artar. Nedeni, protein C ve S yarı ömürleri nedeni ile koagülasyon faktörlerine göre warfarinden daha çabuk etkilenirler.

ORAL ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Warfarin : Kullanımı : 10 mg lık yükleme dozunu takiben INR 2 -3 arasında olacak şekilde idame dozu ayarlanır. Laboratuar takibi PT veya INR ile yapılır. ** Warfarin intoksikasyonunda antidot olarak K vitamini verilir. TDP de uygulanabilir. ** Gebelikte kontrendikedir. ** Protein C eksikliğinde cilt nekrozun neden olabilir.

Ø İngiltere’de 2920 60 -79 y arası erkek üzerinde yapılan araştırmada sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksek CRP, BK, fibrinojen, Htc, kan viskositesi, doku plazminojen aktivatörü ve D-dimer düzeyleri ve daha düşük alb düzeyleri bulunmuş Ø Birçok inflamatuar ve homeostatik faktör düzeyi sigarayı bıraktıktan 5 yıl sonra iyileşme göstermiş ancak hiç içmemiş olanların seviyesine gelmeleri 20 yıl almaktaymış Eur Heart J. 2005 Apr 7

Ø Ciddi konjenital Fak VII eksikliği olan 68 y bayan hasta Ø Sol kalça eklemindeki hemorajik artroz nedeniyle operasyon planlanıyor Ø Preop yapılan rekombine aktive Fak VII (r. FVII) doğrulama testine göre perop ve postop aralıklı r. FVII infüzyonları uygulanmış Ø Perop ve postop 3 gün boyunca artmış kanama gözlenmemiş ve komplikasyon yaşanmamış J Arthroplasty. 2005 Apr; 20(3): 396 -400

Ø 51 sağlıklı gönüllü 14 gün boyunca plasebo, 75 ve 300 mg aspirin alacak şekilde 3 gruba ayrılmış Ø Kanama zamanı ve spesifik trombosit fonk testi tedavi öncesi, sonrası ve bazal değerlere inene kadar takip edilmiş Ø 38 gönüllü çalışmayı tamamlamış Ø Tüm kanama zamanları 96, tüm PLT fonk testleri ise 144 saatte N’ e dönmüş Ø 6 gün sonrasında hiçbirinde aspirinin kalıcı etkisi görülmemiş Ø 75 ve 300 mg alanlar arasında fark yokmuş J Am Coll Surg. 2005 Apr; 200(4): 564 -573, İrlanda

Ø Primer CABG uygulanacak 70 hasta 4 gruba ayrılmış; * Kontrol grubu (n=10) * Plateletferez ve hc toplama grubu (n=20); preop PLT’ ten zengin plazma toplanıp, heparin antagonizasyonundan sonra verilmiş ve hc toplanmasına operasyon boyunca devam edilmiş * Aprotinin grubu (n=22); Operasyon boyunca 5 milyon KIU Trasylol verilmiş * Kombinasyon grubu (n=18); Her 3 yöntem de kullanılmış

Ø Toplam kan kaybı son üç grupta anlamlı olarak daha düşükmüş Ø Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diğer üç grubun erit suspansiyonu ihtiyacı anlamlı olarak düşükmüş Ø Kontrol grubunda 6 hastaya TDP ve 3 hastaya trombosit verilirken diğer gruplardaki hastaların TDP veya trombosit ihtiyacı olmamış J Extra Corpor. Technol. 2005 Mar; 37(1): 9 -14, Çin

Ø Karotid endarterektomi (CEA) uygulanacak hastalarda genellikle operasyon sonrası MI ve SVO riskini azaltmak amacıyla perop aspirin kullanımına devam edilir Ø Günlük 150 mg aspirin ile stabilize olan, CEA uygulanacak 41 hasta çalışmaya alınmış Ø Kontrol grubu genel anestezi almadan periferik anjioplasti yapılan 18 hastaymış Ø Heriki grupta da heparin verilmesinden sonra agregasyonda artış görülmüş ( CEA uygulanan grupta daha fazla)

Ø Artmış agregasyon erken postop dönemi boyunca devam etmiş, postop 24 saat sonra preop değerlerine yaklaşmış Ø Preop aspirinle yeterli inhibisyon sağlansa bile heparin verilmesinin araşidonik asite yanıt olarak anlamlı şekilde trombosit agregasyonunu arttırdığı bulunmuş J Vasc Surg. 2004 Sep; 40(3): 463 -8, İngiltere

Ø Desfluran anestezisi altında elektif cerrahi uygulanacak 15 hasta Ø Desfluranın trombosit agregasyonuna etkisini araştırmak için anestezi öncesi ve sonrası adenozin difosfat, kollejen ve ristosetinin agregasyon ajanları olarak kullanıldığı trombosit agregasyon testi yapılmış Ø Desfluran anestezisinin adenozin difosfat, kollejen ve ristosetine agregasyon yanıtını baskılamadığı gösterilmiş Int J Hematol. 2004 Jul; 80(1): 91 -3, Türkiye

Ø Konjenital siyanotik kalp hastalığı olan 150 çocuk * Grup A => Kontrol grubu * Grup B => Anestezi indüksiyonunda 50 mg/kg tranexamic asit * Grup C => 10 mg/kg indüksiyon dozunu takiben 1 mg/kg/saat infüzyon * Grup D => 10 mg/kg indüksiyonda, 10 mg/kg bypass sırasında, 10 mg/kg protamin sonrası * Grup E => 20 mg/kg indüksiyonda ve protamin sonrasında

Ø En uzun sternum kapanma süresi, ilk 24 saatteki en fazla kan kaybı ve en fazla kan ve kan ürünü ihtiyacı kontrol grubundaymış Ø Diğer gruplar arasında ise en iyi değerler Grup D’ deki hastalarda saptanmış Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2004 Jun; 12(2): 121 -4, Hindistan