Specifinosti primene lekova u trudnoi i laktaciji Prof

Specifičnosti primene lekova u trudnoći i laktaciji Prof. dr Zorica Grujić Kliniči centar Vojvodine Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Novi Sad

Lekovi u trudnoći Sve do sredine prošloga veka, lekari su verovali da gravidna meterica perdstavlja potpuno bezbednu sredinu za fetus u razvoju i barijeru za štetne faktore iz spoljne sredine Uprkos otkriću da intrauterina sredina nije apsolutno zaštićena i da plod u njoj nije sasvim bezbedan, trudne žene su nastavile da nesmetano koriste lekove sve do talidomidske katastrofe

Lekovi u trudnoći Nakon iskustva sa talidom i lekari i trudnice su postali oprezniji prema uzimanju lekova u trudnoći Prema SZO, 86% trudnica upotrebu u toku trudnoće u proseku: - 2, 9 različita leka (bez vitamina i preparata gvožđa) - 79% primi u porodilištu u proseku 3, 3 različita leka

Lekovi u trudnoći Upotreba lekova zavisi od: 1. kako promene u organizmu trudnice utiču na farmakokinetiku i doziranje lekova? 2. kakvi su efekti leka na tok trudnoće i porođaj? 3. da li lek ima teratogeni efekat?

Lekovi u trudnoći Trudnice koje treba da koriste lekove u trudnoći mogu se podeliti na dve osnovne grupe One koje su nepažnjom uzimale lekove u početku trudnoće dok još nisu znale da su trudne Trudnice hronične bolesnice koje su na kontinuiranoj medikametoznoj terapiji zbog svoje osnove bolesti

Lekovi u trudnoći Svi lekovi prolaze kroz posteljicu (izuzev insulina i heparina) Transplacentarni prolaz u oba smera (majka-plod ili plod-majka) uspostavlja sa oko 5 GN trudnoće-lekovi imaju potencijalni teratogeni efekat)

Teratogenost lekova Eventualno oštećenje fetusa može da nema nikakve veze sa upotrebljenim lekom To je slučaj sa čestim anomalijama (srčane mane, rascepi nepca)

Teratogenost lekova Pojedini lekovi se smatraju ozbiljnim teratogenima, ali tipične lezije retko izazivaju Oštećenje fetusa može izazvati ne lek sam po sebi Već osnovno oboljenje zbog kojeg je taj preparat propisan

Teratogenost lekova Ukupan broj malformacija fetusa 710% Lekovi odgovorni za 23% Kritična faza embriogeneze-oštećenja najveća

Teratogenost lekova “Klasičan teratogeni period” počinje od 31 do 71 dana nakon PM. To je kritičan period organogenezemalformacije koje se vide na rođenj Davanjem lekova početkom ovog perioda izaziva oštećenje srca ili nervne cevi. Davanje lekova pred kraj ovog perioda izaziva oštećenje uva ili nepca

Teratogenost lekova Ukoliko ne postoje apsolutne idikacije od strane majke, upotrebu lekova za vreme ovog perioda trudnoće po svaku cenu treba izbeći

Teratogenost lekova Prvh 17 dana od koncepcije (14 -31 dana nakon PM), posledica uzimanja lekova je efekat “sve-ili-ništa”– spontani pobačaj ili intaktno preživljavanje Posle ovog perioda dolazi do oštećenja prethodno formiranih struktura (struma fetusa zbog uzimanja karbimazola) ili oštećenje sekundarnim mehanizmima (hidrocefalus posle korišćenja kumarinskih preparata)

Teratogenost lekova Osim urođenih anatomskih malformacija koje su evidentne na rođenju, toksični efekti intrauterine ekspozicije lekovima mogu se manifestovati i kasnije tokom života Primer odloženog efekta je intrauterno izlaganje ženskih fetusa dietilstilbestrolu, koji može izazvati pojavu karcinoma vagine nakon puberteta

Teratogenost lekova Savezna uprava za hranu i lekove SAD (Food and Drug Administration-FDA), je 1980. godine izvršila kategorizaciju lekova u odnosu na njihovu upotrebu u trudnoći Standardizovan način za utvrđivanje rizika za fetus/novorođenče u slučaju upotrebe leka u trudnoći Svi lekovi su podeljenji u 5 kategorija rizika

Upotreba u trudnoći Upotreba tokom dojenja A “Najbezbedniji” Nema rizika za plod Vitamini rastvorljivi u vodi, insulin, tirozin B “Dobri” Bez rizika za životinje, ali nema štetnih efekata na ljudima; većina antibitotika C “Oprez” Neželjeni efekti na životinjama Većina lekova L 3 D “Opasni” Dokazan rizik za plod ACE inhibittori L 5 Rizični X “Dokazan teratogeni efekat” L 6 Kontraindikovani talidomid L 1 L 2 Najsigurniji Insulin i heparin Sigurni Cefalosporini, antihictaminici II 6, prednison Umereno sigurni Antihistaminici I generacije

Antibiotici u akušerstvu

Značaj infekcija donjih genitalnih organa -ginekologija. Najčešći pacijenti Globalni porast učestalosti STD Akutne ginekološke infekcije (PID) Indukcija premalignih promena grlića materice Infertilitet Ektopična trudnoća

Značaj infekcija donjih genitalnih organa -akušerstvo- Infekcije u trudnoći (spontani pobačaj, chorioamnionitis, PROM i prevremeni porođaj) Infekcije u porođaju (povećanje maternalnog morbiditeta i mortaliteta) Infekcije u puerperijumu (endometritis, infekcije rane nakon epiziotomije ili S. C. , peritonitis, sepsa)

Fetalne infekcije Fetalna infekcija 10 – 25% mortinataliteta FMU IUGR Fetalni insult Povećanje perinatalnog morbiditeta i mortaliteta

Neonatalne infekcije Infekcija neonatusa do 72 h od rođenja – stečena pre rođenja Infekcija neonatusa nakon 72 h posle rođenja – stečena naknadno Rana neonatalna infekcija Depresija i acidoza na rođenju bez jasnog razloga Idiopatski RDS Loša adaptacija Hipotermija, letargija, leukopenija – neonatalna sepsa

Značaj infekcija donjih genitalnih organa -reproduktivni period. Predispozicija (endogeni i egzogeni faktori): Hormonske promene menstrualnog ciklusa (p. H ˃ M) Medikamenti (antibiotici, kortikosteroidi, estrogeni) Kontraceptivi (lokalno, sistemski), IUD Ekstremne higijenske navike, sintetički veš, ulošci, tamponi Stres, uznemirenost

Značaj infekcija donjih genitalnih organa -reproduktivni period- Promiskuitetno ponašanje Bolesti – gojaznost, dijabetes, sistemske, maligne bolesti (citostatika) Stanje nakon transplantacije (kortikosteroidi, imunosupresija) Hirurška / radijaciona terapija Trudnoća (imunomodulacija), dojenje

Značaj infekcija donjih genitalnih organa -reproduktivni period- Kod većine pacijentkinja – nedostaju činioci rizika Seksualna aktivnost faktor rizika za infekciju, bakterijska vaginoza se može javiti i kod virgo intacta (12%) (Yen i sar. , 2003)

Vaginalne infekcije u ginekologiji i akušerstvu Group B Strept Syphilis Group A Strept Trichomoniasis Bakterijske vaginoze Mycoplasma hominis Chlamydia trachomatis Ureaplasma urealyticum Gonorrhaea Gljivične infekcije

Učestalost vaginalnih infekcija Loše definisane ~ 20 – 40 % Trihomonijaza ~ 5 – 10 % Vulvovaginalna kandidijaza ~ 20 – 30 % Bakterijske vaginoze ~ 30 – 40 %

Antibiotici u trudnoći Ostale infekcije u trudnoći su: 1. infekcije mokraćnog sistema (10 -15%) 2. sindrom intraamnijalne infekcije (SIA) uzročnih kasnih spontanih pobačaja (57, 3%) ranih prevremenih pobačaja (25, 4%) 3. respiratorne infekcije 4. septična stanja 5. puerperalne infekcije (22%)

Antibiotici u trudnoći Bakterijske infekcije su najčešće i najteže perinatalne infekcije Uzročnici su Gram + i Gram – aerobne i anaerobne bakterije, hlamidija i mikoplazme U 65% slučajeva uzrok infekcije je polimikrobna flora

Antibiotici u trudnoći Pre primene antibiotika neophodno je postaviti preciznu kliničku dijagnozu mikrobiološkim analizama Izolovati uzročnike i odrediti njihovu osetljivost na bakterije Ukoliko se sa antibiotskom terapijom mora započeti odmah, prethodno je potrebno uzeti sve uzorke za mikrobiološke analize

Farmakokinetika lekova u trudnoći-modifikacija 1. fizičko-hemijske osobine lekova 2. transfer kroz posteljicu 3. adaptivne promene u organizmu trudnice

Ingestija lekova Neke trudnice ne mogu da uzimaju lekove peroralno zbog mučnine i povraćanja

Absorpcija lekova u trudnoći Motilitet želuca i creva umanjen je tokom trudnoće što usporava ili povećava absorpciju lekova u trudnoći

Distribucija lekova u trudnoći Retencija 8 -9 l vode i povećanje masnog tkiva za 3 -3, 5 kg u trudnoći Placentni transver i razvoj fetoplacentarne jedinice

Eliminacija lekova u trudnoći Ekskrecija lekova u bubrezima odvija se putem tri procesa: 1. glomerularne filtracije 2. resorpcije i aktivne tubularne sekrecije 3. pasivne difuzije kroz tubularni epitel

Eliminacija lekova u trudnoći sveobuhvatno gledano je ubrzana Vreme polueliminacije za hidrosolubilne lekove je 2 -3 x kraće što utiče na ritam i frekvenciju ordiniranja leka

Antibiotici u trudnoći Koncentracija antibiotika u plazmi trudnica su 2 x je niža nego kod netrudnih žena Zbog toga dolazi do povećanja distribucije hidrosolubilnih lekova i smanjenja njihove efektivne koncentracije u ekstracelularnoj tečnosti Niža koncentracija antibiotika može da smanji njegovu efikasnost ali i umanjiti njegovu teratogenost

Antibiotici u trudnoći Antibiotici se nalaze na trećem mestu odmah iza vitamina i preparata gvožđa Pojava infekcije kod trudnice može ugroziti i majku i plod Svi antimikrobni lekovi prolaze kroz placentnu barijeru Postoji malo podataka o teratogenom učinku antibiotika Primena penicilina, cefalosporina i makrolida sigurna je u trudnoći

Antibiotici u trudnoći Pre lečenja infekcija u trudnoći svaki lekar treba da odluči: Kada započeti sa lečenjem? Koji lek primeniti ? Kako fiziološke promene u normalnoj i patološkoj trudnoći utiču na farmakokinetiku, doziranje i nuspojave?

Penicilini (B kategorija rizika) Lekovi prvog izbora za lečenje infekcije u trudnoći kod nealergičnh trudnica Najefikasniji, najmanje toksični u trudnoći, važi za prirodne i polusintetske peniciline i za peniciline koji deluju na Pseudomonas Neželjeni efekti na novorođenče u peiodu dojenja nisu dokazani prilikom primene penicilina

Penicilini (B kategorija rizika) Postoje tri potencijalna problema: promene crevne flore novorođenčeta, alergijske reakcije i otežano tumačenje uzetih briseva kod febrilnog novorođenčeta Lekovi: benzilpenicilin (B), prokain-benzilpenicilin (B), benzatin-benzilpenicilin (B), ampicilin (B), amoksicilin (B) i piperacilin (Bp*)

Cefalosporini (B kategorija rizika) Nemaju teratogeno dejstvo na plod u razvoju, te se mogu slobodno koristiti u trudnoći i laktaciji Lekovi: cefaleksin (B), cefahlor (Bp*), cefiksim (Bp*), cefpodoksim (Bp*), cefotaksim (Bp*), ceftazidim (Bp*) i ceftriakson (Bp*)

Tetraciklini (D kategorija rizika) Kontraindikovani u trudnoći: 1. toksični efekat na kosti i zube fetusa 2. hepatotoksični efekat na majku 3. pojava različitih anomalija novorođenčeta ako se primene tokom embrionalnog perioda Lekovi: doksiciklin (D), metaciklin (D), oksiteraciklin (D) i tetraciklin (D)

Hloramfenikol (C kategorija rizika) Kontraindikovani u trudnoći; (H. influenzae) Nije dokazana pojava kongenitalnih malformacija Ne koristiti blizu termina porođaja: “sindrom sive bebe”-novorođenče nema sposobnost konjugovanja i ekskrecije hloramfenikola (depresija respiratornog sistema i KV kolapsa) Laktacija-ne upotrebljavati: supresija koštane srži novorođenčeta

Aminoglikozidi (C i D kategorija rizika) Kontraindikovani u trudnoći zbog neurotoksičnosti, ordiniraju se u slučaju gram-negativnih infekcija Gentamicin (C), ne izaziva ototoksičnost i nefrotoksičnot fetusa/novorođenčeta Streptomicin (D), opisano nekoliko slučajeva kongenitalnog oštećenja sluha novorođenčeta

Aminoglikozidi (C i D kategorija rizika) Nisu kontraindikovani u periodu dojenja Lekovi: gentamicin (C), amikacin (C), neomicin (C), kanamicin (D), streptomicin (D) i tobramicin (Dp*)

Makrolidi (B kategorija rizika) I njima slični antibiotici (klindamicin i linkomicin) nemaju teratogeni efekat na fetus/novorođenče, te se mogu koristiti u trudnoći Kontraindikovan - eritromicin u obliku estolata zbog hepatotoksičnog delovanja na majku Lekovi: eritromicin (B), klindamicin (B) i linkomicin (B)

Hinoloni (C kategorija rizika) Nemaju teratogeni efekat na fetus/novorođenče (ciprofloksacin) Kontraindikovan eritromicin u obliku estolata zbog hepatotoksičnog delovanja na majku Lekovi: ciprofloksacin (Cp*) i ofloksacin (Cp*)

Antituberkulotici (B i C kategorija rizika) Ne povećava se incidenca kongenitalnih anomalija Za lečenje TBC u trudnoći: izoniazid u kombinaciji sa rifampicinom i etamutolom Laktacija: nisu kontraindikovani. Kod duže primene izoniazida – pregled odojčeta na simptome perifernog neuritisa ili hepatitisa Lekovi: izoniazid (C), rifampicin (C), etambutol (B) i pirazinamid (C)

Sulfonamidi (B/D kategorija rizika) Nemaju teratogeni efekat i mogu se koristiti tokom prva dva timestra trudnoće (kategorija rizika B) U trećem trimestru trudnoće, sulfonamidikategorija rizika D, zbog potencijalnog indirektnog toksičnog delovanja na novorođenče-vezuju se za proteine fetalne plazme- ↑ bilirubina, simptomi žutice i hemolitična anemija novorođenčeta

Sulfonamidi (B/D kategorija rizika) Trimetoprim (C), nema teratogeni efekat na fetus u razvoju Ko-trimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim)kontraindikovan u trudnoći –inhibicija sinteze folne kiseline i pojave fetalnih anomalija (srca)

Sulfonamidi (B/D kategorija rizika) Sulfonamidi se izlučuju u mleko u malim količinama-nisu kontraindikovani ako se radi o zdravom terminskom novorođenčetu Laktacija: izbegavati kod prevremeno rođene dece, hiperbilirubinemije, deficijencije glukoza-6 -fosfatdehidrogenaze novorođenčeta (opasnost od hemolitičke anemije) Lekovi: sulfagvanidin (B/D), ko-trimoksazol (B*- u trećem trimestru D/C)

Vankomicin (C kategorija rizika) Ne ispoljava teratogeni efekat primeni u trudnoći Efekti vankomicin u periodu dojenja nisu poznati Lekovi: vankomicin (Cp*)

Citostatički antibiotici (D kategorija rizika) Kontraindikovani u trudnoći (FMU, IUGR i urođene anomalije) i puerperijum (imunosupresija, karcinogeneza i neutropenija) Lekovi: doksorubicin (D) i bleomicin (D)

Antiprotozoici (B i C kategorija rizika) Nemaju dokazano teratogeni efekat, ali se u trudnoći primenjuju samo kada je to potrebno Antimalarik hlorohin u većim dozama izaziva spontani pobačaj, oštećenja vestibularnog aparata i retine fetusa

Antiprotozoici (B i C kategorija rizika) Metronidazol oprez u prvom trimestru trudnoće Nisu kontraindikovani u periodu dojenja Metronidazol kvari ukus majčinog mleka (2 g) dojenje se prekida na 48 h Lekovi: hlorohin (C) i metronidazol (Bp*)

Antihelmintici (C kategorija rizika) Nisu dovoljno ispitani u odnosu na potencijalna teratogena dejstva Mebendazol ima dokazano teratogeno i embriotoksično delovanje kod pacova, ali taj efekat nije dokazan kod drugih vrsta Laktacija: nema podataka o delovanju antihelmintika Lekovi: mebendazol (C)