Principali farmaci apparato GI Principali patologie e sintomi

Principali farmaci apparato GI

Principali patologie e sintomi dell’apparato gastrointestinale controllabili con farmaci • • Reflusso gastroesofageo Ulcera peptica Ulcera duodenale Nausea Vomito Diarrea Stipsi

Tipi di cellule della mucosa gastrica producono pepsinogeno producono muco + HCO 3– producono HCl producono gastrina

The acid pump is the final step in gastric acid secretion HCI HCl H+ Protein kinases Ca 2+ Acid pump Cl. K+ Release of K+ 2+ Ca from intracellular Protein stores kinases Cl- Protein kinases Ca 2+ Release of Ca 2+ from intracellular stores Ca 2+ c. AMP ACh (M 3) Gastrin Histamine Acetylcholine

L’ulcera peptica ha un notevole impatto economico sul sistema sanitario E’ stato stimato che un Americano su dieci soffre di ulcera peptica durante il corso della sua vita. L’ulcera causa circa 1 milione di ricoveri ospedalieri e 6500 morti ogni anno. Negli Stati Uniti, la spesa sanitaria per malattie di tipo ulceroso è stata stimata in circa 6 miliardi di dollari: 3 miliardi per spese ospedaliere, 2 miliardi per visite mediche private, e 1 miliardo per scarsa produttività dovuta ai giorni di lavoro persi.

Principali fattori causali dell’ulcera peptica • Aumento della secrezione di HCl • Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico • Infezione da Helicobacter pylori

Farmaci antiulcera • • Farmaci antiacidi H 2 antagonisti Inibitori della pompa protonica Farmaci vari (antimuscarinici, antigastrinici, proteggenti della mucosa) • Farmaci antimicrobici

Farmaci Antiacidi Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per neutralizzare l’iperacidità gastrica. Possibili limiti ed effetti indesiderati: • Alcalosi sistemica • Azione sulla peristalsi intestinale • Formazione di anidride carbonica (Na. HCO 3) • “Ritorno acido” • Frequenti somministrazioni

Antiacidi in Italia • Magnesio idrossido (Magnesia S. pellegrino) • Alluminio idrossido o fosfato • Combinazioni alluminio, calcio e magnesio – Calcio carbonato-magnesio carbonato-caolino (Neutrose) – Magnesio idrossido – algeldrato (Maalox) – Magaldrato (Gadral, Riopan) • Associazioni con sodio bicarbonato – Magnesia Bisurata, Sodio Bicarbonato • Altri antiacidi – Poliamina – glicina – calcio carbonato (Digestivo antonetto)

Tagamet Zantac Famodil Nizax

Antagonisti H 2 : introduzione • I recettori H 2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella mucosa del fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H 2 sono anche presenti nel muscolo liscio vascolare e bronchiale, ma gli H 2 antagonisti hanno effetti estremamente limitati in tali distretti. • La stimolazione dei recettori H 2 della parete da parte dell’istamina aumenta c. AMP intracellulare che, a sua volta, attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico, enzima noto come pompa protonica. Ciò determina attiva secrezione di acido gastrico. • Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione dell’enzima H+/K+ ATPasi.

Antagonisti H 2 : farmacologia • Secrezione di acido gastrico • Gli antagonisti H 2 inibiscono in maniera competitiva e dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall’istamina. • In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e Ach • Gli antagonisti H 2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo • Diminuiscono anche la secrezione del fattore intrinseco, ma non in misura tale da compromettere l’assorbimento della vitamina B 12

Inibitori della Pompa Protonica (PPI): Introduzione • La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica). • Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima bloccherà la secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh). Gli inibitori della pompa protonica bloccano anche la secrezione basale di acido gastrico, per cui sono degli agenti terapeutici molto potenti e di ampia portata.

Inibitori della Pompa Protonica (PPI): • Sono profarmaci • Raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo deboli basi si accumulano nei canalicoli secretori (ambiente acido) dove sono attivati dai protoni • Il legame con la pompa protonica è irreversibile e la inibizione della secrezione durerà fino alla produzione di nuovi enzimi

Inibitori della Pompa Protonica (PPI): • Possono ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è p. H-dipendente (ad es. , ketoconazolo, itraconazolo). • Come inibitori di alcuni enzimi del P 450 (in particolare le isoforme 2 C 19 e 3 A 4) epatico possono ridurre la clearance di altri farmaci come: • Benzodiazepine Aumento effetti • Benzodiazepine sedazione • Warfarin Rischio di sanguinamento • Fenitoina tossicità

L’inibizione dell’acidità gastrica è attualmente la migliore soluzione terapeutica applicabile in caso di rischio di gastrolesività!

I pazienti che prendono FANS devono fare terapia preventiva per i danni gastrointestinali?

Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer than ranitidine during continued NSAID treatment Patients healed % 100 Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid 80 60 40 20 0 4 weeks 8 weeks Walan et al 1989

Stipsi

Stipsi La stipsi non è una malattia… … ma un sintomo E’ un’alterazione dell’alvo caratterizzata dalla emissione infrequente e difficoltosa di scarse quantità di feci di consistenza aumentata per eccessiva disidratazione

Stipsi Definizione • < 2 evacuazioni a settimana oppure almeno 2 dei seguenti disturbi durante il 25% delle evacuazioni • Feci dure o caprine • Sensazione di evacuazione incompleta • Notevole sforzo evacuativo • Utilizzo di manovre manuali • < di 3 evacuazioni a settimana

Stipsi Epidemiologia • colpisce circa 1/3 dei soggetti con eta’ > 65 anni con maggiore frequenza nelle donne che negli uomini (M: F= 1: 3). • la donna, rispetto all’uomo, è più portata alla stipsi per inibizione dei riflessi volontari, sebbene il canale della donna sia meno lungo e più sensibile

Stipsi Classificazione • Funzionale • Organica • Iatrogena

Stipsi Cronica Idiopatica Terapia medica • • Dieta ad alto residuo (15 g)di fibre alimentari Adeguato apporto idrico >1. 500 lt al dì Provare ad evacuare tutti i giorni Lassativi, emollienti, microclisteri, supposte

Bulk Forming Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio) che aumentano il volume delle feci e le rendono più molli (effetto dopo 2 -3 gg); Osmotici Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido) e lattulosio che trattengono e richiamano acqua nel lume intestinale Regolatori della motilità gastrica (5 -HT 4 agonisti/parziali agonisti come tegaserod, cisapride) Emollienti e lubrificanti Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci (glicerina, anche per uso rettale, olio minerale). Irritanti Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon (senna, cascara, olio di ricino, bisacodile).

Lassativi di volume • Fibre, zuccheri a lunga catena. Possono essere: - Naturali o sintetiche - Digeribili o non digeribili Le fibre vanno prese con abbondante acqua o altri liquidi si rigonfiano; aumenta il volume fecale

Lassativi di volume • le fibre non digeribili sono preferibili per gli scarsi effetti collaterali; in genere i prodotti del mercato sono una miscela di fibre digeribii e non digeribili. • si consiglia di iniziare con piccole dosi e di aumentarle gradatamente, assumendo molti liquidi. • l’effetto si ha dopo diversi giorni. • il loro uso non è consigliabile nei pazienti allettati e che non possono assumere molti liquidi

Lassativi osmotici • composti eterogenei che non sono o solo in minima parte assorbiti durante il transito intestinale. . • zuccheri non assorbibili (lattulosio, mannitolo), richiamano acqua nell’intestino rendendo le feci piu’ morbide. In genere non danno assuefazione, ma danno crampi addominali e meteorismo. • sali (solfato di Mg, idrossido di Mg) richiamano liquidi nell’intestino rendendo le feci più liquide. sono dei purganti, quindi hanno una azione drastica e sono da usare solo occasionalmente.

Lassativi osmotici • composti eterogenei che non sono o solo in minima parte assorbiti durante il transito intestinale. . • zuccheri non assorbibili (lattulosio, mannitolo), richiamano acqua nell’intestino rendendo le feci piu’ morbide. In genere non danno assuefazione, ma danno crampi addominali e meteorismo. • sali (solfato di mg, idrossido di mg) richiamano liquidi nell’intestino rendendo le feci più liquide. sono dei purganti, quindi hanno una azione drastica e sono da usare solo occasionalmente.

Lassativi osmotici • Polietilenglicole (PEG): somministrato per os non viene metabolizzato nè da parte di enzimi nè da parte di batteri, quindi il p. H e la flora intestinale restano invariati; non c’e’ fermentazione e quindi non produzione di gas. non provoca perdita di liquidi e di sali perche’ lega solo l’acqua introdotta per os. aumenta il volume fecale riduce il tempo di stasi intestinale. • c’e’ un rapporto dose–effetto. con la prima applicazione l’effetto si ha dopo 2 - 3 giorni. se preso regolarmente si ha una scarica/die. rispetto al lattulosio e’ piu’ tollerato e non da’ meteorismo ne’ flatulenza.

Lassativi irritanti • inibiscono il riassorbimento di liquidi e di Na nel lume intestinale. comportano un passaggio nel lume intestinale di liquidi elettroliti e stimolano la peristalsi per un diretto effetto sul plesso mesenterico. • i lassativi stimolanti sono: antrachinonici, (preparati di cascara, senna e rabarbaro) difenoli (fenolftaleina– falqui, euchessina) bisacodile (dulcolax, normolene) e acidi grassi (olio di ricino)

STIPSI CIRCOLI VIZIOSI MALATTIA IMMOBILITÀ DEPRESSIONE FARMACI ANORESSIA MALNUTRIZIONE STIPSI 47

Farmaci antiemetici • Il vomito o emesi é un evento riflesso tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo orale • Il vomito é spesso preceduto dalla nausea, una sensazione sgradevole associata alla necessità di vomitare o alla sensazione che il vomito stia per manifestarsi

L'atto del vomito é composto da due fasi consecutive: • fase prodromica (detta anche pre-eiettiva), caratterizzata dall'insorgenza di nausea, associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi e tachicardia, che indicano uno stato di attivazione del sistema simpatico; • fase di eiezione, caratterizzata dalla comparsa dei conati e del vomito vero e proprio, ovvero dall'espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso il cavo orale.

Organizzazione anatomo-funzionale del riflesso emetico • Rilevamento degli stimoli emetogeni (fibre vagali afferenti, sistema labirintico-vestibolare, chemoreceptor trigger zone [CTZ] nell'area postrema); • Integrazione (CTZ e centro del vomito nella formazione reticolare parvicellulare del tronco dell'encefalo); • Sistemi effettori (sistema nervoso autonomo) • La CTZ rileva la presenza di sostanze emetogene circolanti e trasmette l'informazione al centro del vomito; integra gli impulsi nervosi afferenti e modula l'attività del centro del vomito • Il centro del vomito coordina gli impulsi afferenti con le risposte neurovegetative efferenti, connettendo funzionalmente gli stimoli emetogeni con la complessa sequenza di eventi somatici e viscerali che compongono il riflesso emetico

CAUSE • • • Ipertensione endocranica Patologie del sistema labirintico vestibolare Cinetosi Alterazioni metaboliche e/o endocrine Gestosi gravidica Periodo post-operatorio Chemioterapia antineoplastica Radioterapia Stati infettivi acuti febbrili (età pediatrica) Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi dell’apparato digerente

Il vomito può complicare il decorso della gravidanza, soprattutto durante i primi mesi. Nel 2% dei casi il vomito si manifesta in forma grave, con possibile sbilanciamento dell'equilibrio idroelettrolitico, calo ponderale e crisi convulsive

La comparsa di vomito complica di frequente il decorso postoperatorio di vari tipi di interventi chirurgici. La maggiore incidenza di vomito si registra in seguito ad interventi chirurgici in sede intra-addominale, probabilmente a causa della stimolazione meccanica dei visceri e del peritoneo.

La chemioterapia e la radioterapia antitumorali sono importanti cause di vomito. Le risposte emetiche indotte dai farmaci antitumorali possono essere bloccate da antagonisti dei recettori 5 -HT 3 della serotonina o dalla vagotomia. Ciò suggerisce che gli agenti chemioterapici possano indurre il vomito tramite attivazione di fibre afferenti vagali, mediata dalla liberazione di serotonina

Farmaci che inducono nausea e vomito con alta incidenza • • Allopurinolo (antigottoso) Antibiotici p. o. (antibatterici) Bromocriptina, levodopa (anti. Parkinson) Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, nitrosouree (citotossici antitumorale) Digossina (inotropo positivo) FANS (antiinfiammatori non steroidei) Ferro (anemie ipocromiche sideropeniche, gravidanza, allattamento) Analgesici oppioidi (terapia del dolore)

• Sebbene il significato biologico del vomito sia quello di espellere dallo stomaco sostanze riconosciute come tossiche dall'organismo, l'emesi rappresenta, nella maggior parte dei casi, un evento indesiderato • Il trattamento farmacologico del vomito trova quindicazione nei casi in cui la sua comparsa non abbia il significato di una reazione organica a carattere chiaramente difensivo

Principali antiemetici • Antagonisti muscarinici (scopolamina) • Antagonisti H 1 (prometazina, ciclizina) • Antagonisti dopaminergici D 2 (metoclopramide, domperidone) • Antagonisti serotonina 5 -HT 3 (ondansetron, granisetron) • • Cannabinoidi (nabilone) Glucocorticoidi (desametasone, metilprednisolone) Benzodiazepine (alprazolam, lorazepam) Vit B 6 (piridossina)

Effetti collaterali antiemetici Antagonisti M Secchezza delle fauci, sedazione, stipsi Antagonisti H 1 Sedazione Antagonisti D 2 Parkinson iatrogeno con distonia (contrazioni muscolari prolungate che possono provocare anomalie nella postura. Alterazione dell’equilibrio neurovegetativo) acatisia (Incapacità di stare seduti, il solo pensiero può essere causa di forte ansia) e ipocinesia (ridotta capacità motoria agli stimoli ) Antagonisti 5 -HT 3 Emicrania, costipazione Cannabinoidi Disforia, sedazione