FARMACI PSICOATTIVI Farmaci usati nella terapia dei disturbi

FARMACI PSICOATTIVI Farmaci usati nella terapia dei disturbi mentali 1) ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Terapia dei disturbi mentali gravi (psicosi) 2) STABILIZZANTI DELL’UMORE E ANTIDEPRESSIVI Terapia dei disturbi affettivi 3) ANSIOLITICI-SEDATIVI Terapia degli stati d’ansia

ANSIA E INSONNIA Disturbi molto diffusi nella popolazione INSONNIA: sintomo con cause multifattoriali spesso e’ un sintomo di stress, ansia e disturbi correlati Puo’ essere un disturbo primitivo: compare nella 5 decade di vita e si aggrava con l’eta’. Interessa il 40% della popolazione oltre i 65 anni ANSIA: stato affettivo generale, spesso modalita’ esistenziale (partendo da apprensivita’ e inquietudine puo’ entrare nel dominio della psicopatologia) Include: attacchi di panico disturbo d’ansia generalizzato disturbo post traumatico da stress disturbo ossessivo-compulsivo

ANSIA: generalmente causata da una situazione di stress, anche se la vulnerabilita’ allo stress e’ legata a cause genetiche -Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina, teofillina, amfetamine-Stati patologici (iperventilazione, iperglicemia) -Componente importante dei disturbi dell’umore (depressione) DISTURBO DI PANICO: attacchi ripetuti e ricorrenti di panico. Palpitazioni, tachicardia, sudorazione, dolori toracici, dolori addominali, nausea, brividi o vampate di calore, paura di morire FOBIA SOCIALE: paura persistente e irrazionale con desiderio di evitare tutte le situazioni che possono esporre a giudizio degli altri (parlare al telefono, parlare a estranei; fobie specifiche: paura di ragni, serpenti ecc, altezza ecc) DISTURBO OSSESSIVO COMPULSIVO: esordio all’adolescenza o all’esordio dell’eta’ adulta, piu’ frequente nei maschi, andamento cronico. Presenza di ossessioni e necessita’ di compiere rituali (compulsioni) DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATO: ansia e apprensioni eccessive rivolte ai numerosi aspetti della vita di un individuo con durata superiore ai sei mesi DISTURBO POST TRAUMATICO DA STRESS: risposta a un evento estremo (violenza, attentato, ecc). Crea una memoria emotiva che si ripresenta ripetutamente al soggetto

tabelle diagnostiche relative ai disturbi di personalità, tratte dall'ufficiale manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV).

EFFETTI DEI FARMACI ANSIOLITICI-IPNOTICI 1) EFFETTO ANSIOLITICO Le benzodiazepine modificano le reazioni affettive dello stato di coscienza dimunuendo la capacita’ di risposta a un livello costante di stimolazione: TRANQUILLANTI (EFFETTO SEDATIVO)

BENZODIAZEPINE E BARBITURICI: farmaci ansiolitici e ipnotici piu’ usati BENZODIAZEPINE Diazepam (Valium) Nitrazepam Lorazepam Oxazepam Si legano al complesso recettore GABA/canale ionico e modulano allostericamente la sua attivita’ BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, effetto GABA-mimetico

BENZODIAZEPINE E BARBITURICI AGISCONO SUL RECETTORE PER IL GABA Recettore GABA-A: Recettore canale, permeabile agli ioni cloro La sua attivazione fissa il potenziale di membrana al potenziale di equilibrio del cloro (-70 m. V) Struttura pentamerica comprendente diverse subunita’ (a, b, g) ognuna provvista di quattro domini transmembrana L’attivazione del recettore riduce l’eccitabilita’ cellulare allontanando il potenziale di membrana dalla soglia di attivazione del potenziale d’azione

Sito di legame per il GABA e’ situato sulla subunita’ beta del complesso Sito di legame per le benzodiazepine e’ situato sulla subunita’ alfa-gamma del complesso Sito di legame per i barbiturici si trova all’interno del canale del cloro

BENZODIAZEPINE: alterano il legame del GABA al recettore e potenziano l’azione del GABA in tutto il SNC Aumentano la frequenza dell’apertura del canale in risposta a dosi submassimali di GABA Con analoghe concentrazioni di GABA si ha maggior legame al recettore ed effetto inibitorio piu’ intenso BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, ma prolungano invece che intensificare la risposta al GABA A concentrazioni elevate i barbiturici si comportano come GABA-mimetici E ATTIVANO DIRETTAMENTE IL RECETTORE (minor selettivita’ di effetto: deprimono l’azione dei NT eccitatori e hanno effetti di membrana)

Al contrario dei barbiturici: le benzodiazepine non causano nessun effetto in assenza di GABA “Safety profile” delle benzodiazepine : deriva dalla natura auto limitante della depressione indotta da benzodiazepine richiede rilascio di GABA Al contrario dei Barbiturici Ad alte dosi, attivano il recettore GABA e causano profonda depressione del SNC

Dosi elevate di farmaci sedativo-ipnotici inducono depressione del SNC che puo’ giungere fino al III stadio dell’anestesia generale Al contrario dei barbiturici, i derivati delle benzodiazepine non agiscono come anestetici Non inibiscono l’attivita’ cerebrale, non danno paralisi respiratoria, e non alterano le funzioni autonome (pressione, frequenza cardiaca, temperatura corporea)

BARBITURICI Fino agli anni 60 erano i composti sedativo-ipnotici piu’ utilizzati Da allora il loro uso e’ enormemente diminuito (indice terapeutico inferiore alle benzodiazepine, minor profilo di sicurezza, maggior tendenza all’abuso, inducono piu’ facilmente tolleranza) Attualmente si usano come anestetici per via endovenosa (penthotal sodium) o come antiepilettici Sulla base della sostitizione delle varie catene, i barbiturici si distinguono in 1) ossibarbiturici (ossigeno in C 2), idrosolubili, caratterizzati da inizio d’azione lento, emivita e durata d’azione prolungata, e 2) tiobarbiturici (zolfo in C 2), liposolubili, con azione rapida, durata d’azione breve e metabolismo lungo. Fig. 4 – Nucleo barbiturico - Barbiturici ad azione prolungata (> 6 ore): sono tutti ossibarbiturici con azione anticonvulsivante (es fenobarbital) -Barbiturici ad azione intermedia (3 -6 ore): principlamente utilizzati come ipnoinduttori (pentobarbital, secobarbital) - Barbiturici ad azione breve (< 3 ore): principalmente tiobarbiturici, utilizzati nell’anestesia di base e nella preanestesia (esobarbital, tiopentale).

BENZODIAZEPINE Di largo utilizzo per la loro attivita’ ipnoinducente e ansiolitica (piu’ azione sedativa, miorilassante e antiepilettica). In Italia disponibili per la prescrizione 20 principi attivi (differiscono soprattutto per le loro proprieta’ Somministrazione: farmacocinetiche –metabolismo) Orale: come ansiolitici Intramuscolare: in secondo ordine, come ansiolitici Endovenosa: trattamenti di emergenza (epilessia, anestesiologia) A lunga durata d’azione - t 1/2 > 24 ore (diazepam) A breve durata d’azione – t 1/2 tra 5 e 24 ore (lorazepam) A brevissima durata d’azione – t 1/2 < 4 ore (triazolam)

Diversi derivati delle benzodiazepine hanno diverse proprieta’ farmacocinetiche Permangono nell’organismo per tempi diversi e vengono eliminate con una biotrasformazione Prodotti intermedi sono attivi farmacologicamente e sono eliminati piu’ lentamente della sostanza di partenza Metaboliti possono accumularsi e partecipare in modo significativo all’effetto desiderato (es. DIAZEPAM) Sostanze con emivita lunga: preferibili per il trattamento ansiolitico a lungo termine Sostanze con emivita breve, che non formano metaboliti attivi: per indurre o mantenere il sonno

Clordiazepossido (Librium, Lixin, Serenvita), Oxazepam (Adumbran, Limbial, Serpax), Diazepam (Ansiolin, Valium, Noan, Vatran, Aliseum, Tranquirit), Nitrazepam (Mogadon, ipnotico), Bromazepam (Lexotan), Clordemetildiazepam (En), Ketazolam (Anseren), Flunitrazepam (Roipnol, ipnotico), Alprazolam (Xanax, Frontal), Lorazepam (Tavor, Control, Lorans), Flurazepam (Flunox, Dalmadorm, Flunox, Felison, ipnotici), Triazolam (Halcion, Songar, ipnotici), Lormetazepam (Minias, ipnotico), Temazepam (Euipnos, ipnotico).

Effetti psicologici Gli effetti soggettivi di queste sostanze variano molto con la dose, l'ambiente e la personalità di chi la assume: a basse dosi danno disinibizione, euforia, diminuzione dell'ansia, visione meno angosciante e immediata dei propri problemi. Sintomi di assunzione processi mentali rallentati; concentrazione difficile, talora confusione mentale; pesantezza degli arti e deambulazione instabile; torpore, sonnolenza; rilassamento muscolare. Sintomi di intossicazione acuta umore instabile e irritabile; disinibizione sessuale e aggressività; pronuncia indistinta e loquacità; movimenti scoordinati; deficit di memoria, di attenzione e capacità critica; compromissione delle attività sociali e lavorative.

TOLLERANZA AI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI Diminuita capacita’ di risposta a un farmaco in seguito a somministrazione continuata Nel caso delle benzodiazepine, dovuta a down regulation recettoriale DIPENDENZA DAI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI Alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione continua del farmaco per prevenire la comparsa di una sindrome di astinenza o da sospensione Sindrome da interruzione del farmaco

L'astinenza da farmaci sedativo-ipnotici L'astinenza si ha interrompendo bruscamente un uso prolungato e ad alte dosi di barbiturici, o un uso più prolungato di BDZ. Se compaiono convulsione, delirium, psicosi, si parla di astinenza maggiore, la quale comporta: nausea malessere, debolezza tachicardia e ipertensione sudorazione e ipertermia forte tremore di mani, lingua e palpebre ansia diffusa e insonnia iniziale Possibili complicazioni possono essere: dispercezioni o ipersensibilità a stimolazioni sensoriali (visive, olfattive, acustiche) deficit della memoria a breve e a lungo termine agitazione psicomotoria desiderio di assunzione (craving). Il principio basilare dell'interruzione dell'assunzione è sottrarre lentamente il soggetto al sedativo ipnotico, controllando attentamente il paziente per assicurare una astinenza con il minimo di sintomi. Bisogna fare anche attenzione al possibile insorgere di convulsioni dovuta ad un'astinenza troppo rapida. Le strategie da utilizzare sono: lento scalare della sostanza che da dipendenza sostituzione con un agente a lunga durata d'azione e successiva graduale riduzione.

2) EFFETTO IPNOTICO Benzodiazepine: usate anche come farmaci IPNOTICI SEDATIVI Inducono sonnolenza e facilitano insorgenza e mantenimento di uno stato di sonno che somiglia al sonno naturale IPNOTICI (sonniferi) ANESTETICI Tutti i farmaci sedativo-ipnotici inducono il sonno se somministrati a dosaggi sufficientemente elevati Inducono stati di depressione crescente del SNC

Gli effetti ipnotici implicano una depressione del SNC piu’ profonda della semplice sedazione Sedativi-ipnotici: depressione graduale della funzione del SNC che e’ dose-dipendente. Un aumento della dose superiore a quella necessaria all’effetto ipnotico puo’ portare ad anestesia generale e, a dosi piu’ elevate, possono deprimere centri respiratori e vasomotori del bulbo (coma e morte)

INSONNIA: puo’ essere causata da ogni fattore che aumenti l’attivita’ nei sistemi di arousal o diminuisca l’attivita’ dei sistemi del sonno -Aumentata attivita’ sensoriale (dolore, sconforto, rumore, luci, temperatura non adeguata) -Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina, teofillina, amfetamine-) -Stati patologici (depressione) -Alterazione ritmi circadiani (fuso orario) INSONNIA INIZIALE: difficolta’ nell’addormentamento INSONNIA TERMINALE: risveglio mattutino precoce INSONNIA OCCASIONALE: sporadica INSONNIA TRANSITORIA: da una a poche notti INSONNIA A BREVE TERMINE: da una a qualche settimana INSONNIA CRONICA: superiore a un mese

Gli IPNOTICI favoriscono la PREDISPOSIZIONE AL SONNO in modo da poter raggiungere una condizione (soglia del sonno) nella quale il soggetto si addormenta e rimane addormentato per un periodo normale di tempo Diminuzione della latenza prima dell’inizio del sonno Aumento della durata del sonno (stadio NREM) Diminuzione della durata del sonno REM Esobarbital: t 1/2=4 h (e benzodiazepine a breve emivita, triazolam) Rapidamente assorbibile ed eliminabile, incrementa brevemente la predisposizione al sonno Nitrazepam: t 1/2=20 h somministrazione Piu’ lentamente eliminabile, incrementa piu’ a lungo la predisposizione al sonno Effetti ansiolitici durante il giorno

FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI DISTURBI D’ANSIA E’ importante una diagnosi corretta. Escludere che i sintomi d’ansia siano legati a condizioni patologiche (infarto acuto del miocardio, ulcera gastroduodenale) oppure che si tratti di uno stato d’ansia situazionale In altri casi l’ansia e’ la conseguenza di una patologia psichiatrica (depressione, schizofrenia) Uso di sedativi-ipnotici (in associazione con psicoterapia) e’ consigliato in caso di disturbo generalizzato d’ansia, attacchi di panico e agorafobia Benzodiazepine: utilizzate con successo per il trattamento degli stati d’ansia (safety profile, buon indice terapeutico, eliminazione lenta, esistenza di FLUMAZENIL antagonista al sito delle benzodiazepine che puo’ essere usato in casi di overdose di BDZ) Per evitare sindrome di astinenza da benzodiazepine (American Medical Association, 1974) Somministrare BDZ solo per sintomi gravi Prevedere graduale sospensione del farmaco e fornire aiuto psicologico Rivedere periodicamente terapia nei casi di trattamento a lungo termine Avvertire del rischio di eccessiva sedazione Far capire al paziente che BDZ sono solo una parte del trattamento generale

FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI DISTURBI DEL SONNO Farmaci con proprieta’ sedativo-ipnotiche sono tra le sostanze piu’ prescritte nel mondo Farmaci ipnoinducenti assicurano una buona risposta terapeutica sui sintomi dell’insonnia nella maggior parte dei pazienti. Se impiegati correttamente restituiscono al paziente un sonno piu’ regolare migliorando le prestazioni diurne Insonnia transitoria: benzodiazepine (vanno somministrate per breve tempo e a dosi ridotte) Benzodiazepine a emivita breve (triazolam): trattamenti occasionali e di breve durata, quando non e’ necessario il prolungamento dell’attivita’ ansiolitica durante la giornata In caso di somministrazioni protratte possono indurre insonnia nell’ultima parte della notte e provocare insonnia di rimbalzo alla sospensione Barbiturici: Utilizzati in misura molto minore negli anni recenti (abuso, basso safety profile, basso indice terapeutico) Nuovi ipnotici non benzodiazepinici: Benzodiazepine a emivita lunga (nitrazepam): quando si prevede un trattamento a lungo termine e quando c’e’indicazione per mantenere un’attivita’ ansiolitica durante la giornata (non da’ insonnia di rimbalzo)

NUOVI IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI: ZOLPIDEM (Stilnox) Ha proprieta’ ipnotiche Si lega al recettore per le benzodiazepine e facilita l’inibizione neuronale mediata da GABA Minimi effetti miorilassanti e anticonvulsivanti Minor rischio di tolleranza e dipendenza Efficace nel contrastare le insonnie da addormentamento senza insonnia di rimbalzo alla sospensione Breve emivita, ma copre la maggior parte del sonno standard di 8 ore ZOPICLONE (Imovane) ZALEPLON (Sonata)