Farmaci dellapparato respiratorio Farmaci per la tosse Farmaci

Farmaci dell’apparato respiratorio ü Farmaci per la tosse ü Farmaci mucolitici ü Farmaci per l’asma

Spesa e prevalenza d’uso farmaci apparato respiratorio nel 2017

Rapporto Os. Med 2015

Antitussigeni ü Destrometorfano (generici, Vicks tosse®, Bisolvon®, Formitrol®, ecc. ) Isomero destrogiro di un analogo della codeina che però non si lega ai recettori degli oppioidi ma innalza la soglia di attivazione del centro della tosse. Effetto antitosse simile alla codeina ma inferiori effetti indesiderati (sonnolenza, confusione mentale). Controindicato nei pazienti con insufficienza respiratoria ü Cloperastina (Fluimucil tosse dedativo®, Seki®, Privituss®, ecc. ) La cloperastina è sprovvista di attività oppioide, agisce direttamente sul centro della tosse, è sprovvista di attività anestetica locale, non deprime il centro del respiro, può dare sonnolenza e secchezza della bocca

Antitussigeni ü Oxolamina (Tussibron®) Non agisce su recettori a livello centrale ma periferici anche con azione antispastica e antiinfiammatoria. Può dare effetti gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea ü Levodropropizina (generico) È un farmaco dotato di attività antitussiva, prevalentemente di tipo periferico a livello tracheobronchiale, associata ad attività antiallergica ed antibroncospastica; inoltre esplica, nell'animale, una azione anestetica locale. Rari effetti avversi a livello cutaneo o gastrointestinale

ü Farmaci mucolitici Agiscono rompendo la struttura polimerica del muco formando unità più piccole e meno viscose Acetilcisteina (generico, Fluimucil®, Mucison®, Broncohexal®, Mucomucil®, ecc. ) ü Farmaci mucoregolatori Modificano la secrezione di muco da parte della mucosa respiratoria Bromexina (generico, Bisolvon®, Flutoxil®, ecc. ) Ambroxolo (generico, Fluibron®, Mucosolvan®, ecc. )

Asma: definizione e sintomi Ø Asma: Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree associata ad un aumento della reattività bronchiale e all’ostruzione reversibile delle vie respiratorie Ø Sintomi dell’asma: respiro sibilante, dispnea, costrizione toracica, limitazione nell’espirazione, tosse (specialmente notturna e mattutina), ostruzione bronchiale che è spesso reversibile, infiammazione delle vie aree

Epidemiologia dell’asma Ø Nel mondo ci sono 150 -300 milioni di persone con asma (fonti OMS e GINA - Global Initiative for Asthma -) Ø Mortalità mondiale: 180. 000/anno (fonte OMS) Ø È più frequente nei Paesi Industrializzati Ø L’asma è una delle principali cause di ricovero ospedaliero Ø In Italia l’asma colpisce circi il 5% della popolazione

Europa 27 - Prevalenza di Asma, per tutte le età, per sesso, anno 2014 % 10. 7 % 8 % 5% 4. 4 % Eurostat Last update: 10 -11 -2016 http: //ec. europa. eu/eurostat/statistics-explained/index. php/Respiratory_diseases_statistics 5. 3 %

Tassi di ospedalizzazione per asma nel bambino < 15 anni

Prevalenza di asma in Italia in Medicina Generale al dicembre 2009 Cazzola et al, Respiratory Medicine 2011; 105: 386 -391

Prevalenza di asma diagnosticata e non diagnosticata, e di sintomi asmatiformi in Italia Diagnosi medica di asma corrente 4. 9% Costrizione toracica e mancanza di respiro 1. 5% 1. 3% Costrizione toracica o mancanza di respiro 6. 4% Soltanto sibili o fischi nel torace 5. 0% Asma corrente Attacchi d’asma e/o uso di farmaci anti-asmatici senza diagnosi di asma Accordini et al. Int Arch Allergy Immunol 2011; 155: 403 -411

Incidenza dell’asma in funzione dell’età e della coorte di nascita Coorte di nascita Pesce et al. Plo. S One 2015

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia (studio ISAYA) Costo medio annuo per paziente asmatico in Italia: 741 € Costi indiretti: 424€ (57. 2%) © 2010 PROGETTO Costi medici diretti: 317€ (42. 8%) Accordini, Int Arch Allergy Immunol 2006; 141: 189 -198 17

Fattori di rischio Fattori Individuali Fattori Ambientali Predisposizione genetica Atopia Ipereattività bronchiale Obesità Allergeni professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico e condizioni climatiche Infezione delle vie aeree Abitudini alimentari Farmaci Fattori socio-economici e stili di vita Stress e fattori psico-sociali Genere Etnia Età

Fattori di rischio in relazione all’età Prenatale Adulto Fumo madre e nonna Prosecuzione età infantile Alimentazione Allergeni professionali Stress, ansietà Farmaci Fattori genetici e interazione con Procedure anestesiologiche ambiente Modalità parto Fumo Famaci (antibiotici) Atopia Infantile Inquinamento atmosferico e ambientale Allattamento materno Condizioni microclimatiche Fumo Fattori psicosociali: stress Ridotto calibro vie aeree Status socio-economico Anziano Numerosità del nucleo familiare Prosecuzione età adulta Infezioni virali Cambiamenti fisiologici dell’apparato polmonare Esposizione a pelo di animali Inquinamento atmosferico e ambientale Antibiotici Infezioni e Riniti Comorbidità

Assessment of risk factors for poor asthma outcomes Risk factors for exacerbations include: • Uncontrolled asthma symptoms Additional risk factors, even if the patient has few symptoms: • High SABA use (≥ 3 canisters/year) • Having ≥ 1 exacerbation in last 12 months • Low FEV 1; higher bronchodilator reversibility • Incorrect inhaler technique and/or poor adherence • Smoking • Obesity, chronic rhinosinusitis, pregnancy, blood eosinophilia • Elevated Fe. NO in adults with allergic asthma taking ICS • Ever intubated for asthma Risk factors for fixed airflow limitation include: • No ICS treatment, smoking, occupational exposure, mucus hypersecretion, blood eosinophilia; pre-term birth, low birth weight Risk factors for medication side-effects include: • Frequent oral steroids, high dose/potent ICS, P 450 inhibitors GINA 2018, Box 2 -2 B (4/4) © Global Initiative for Asthma www. ginasthma. org

Asma: dalla fisiopatologia alla clinica Infiammazione Piccole e grandi vie aeree Sintomi Rimodellamento

Le comorbilità nell’asma Rhinitis: Allergic Nonallergic polypoid Psychosocial factors Dysfunctional breathing Vocal cord dysfunction Chronic rhinosinusitis Smoking Nicotine dependence Asthma GERD COPD obesity Respiratory infections Sleep disorders Hormonal disturbances Other conditions: Atopic dermatitis ABPA Bronchiectasis Adapted from Boulet, ERJ 2009

I farmaci per il trattamento dell’asma Farmaci per il controllo dell’asma § Glucocorticosteroidi inalatori (ICS) § ICS + ß 2 -agonisti a lunga durata d’azione (LABA) § Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi § Anticolinergici (tiotropio) § Anti-Ig. E (omalizumab) § Anti-IL 5 (mepolizumab) § Glucocorticosteroidi orali (per uso regolare) § Metilxantine a lento rilascio § Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi ■ ß 2 -agonisti inalatori a rapida azione ■ Glucocorticosteroidi sistemici (per le riacutizzazioni) ■ Anticolinergici a rapida azione (gravi riacutizzazioni)

Stepwise management - pharmacotherapy Diagnosis Symptom control & risk factors (including lung function) Inhaler technique & adherence Patient preference Symptoms Exacerbations Side-effects Asthma medications Patient satisfaction Non-pharmacological strategies Lung function Treat modifiable risk factors STEP 5 STEP 4 PREFERRED CONTROLLER CHOICE STEP 1 STEP 2 Low dose ICS Other Consider low controller dose ICS options RELIEVER Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* As-needed short-acting beta 2 -agonist (SABA) GINA 2018, Box 3 -5 (2/8) (upper part) STEP 3 Low dose ICS/LABA** Med/high dose ICS Low dose ICS + LTRA (or + theoph*) Med/high ICS/LABA Refer for add-on treatment e. g. tiotropium, * anti-Ig. E, anti-IL 5* *Not for children <12 years **For children 6 -11 years, the preferred Step 3 treatment is medium dose ICS #For patients prescribed Add tiotropium* Med/high dose ICS + LTRA (or + theoph*) Add low dose OCS As-needed SABA or low dose ICS/formoterol# BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy Tiotropium by mist inhaler is an add-on treatment for patients ≥ 12 years with a history of exacerbations © Global Initiative for Asthma

Stepwise approach – pharmacotherapy (children ≤ 5 years) STEP 4 PREFERRED CONTROLLER CHOICE STEP 1 STEP 3 STEP 2 Daily low dose ICS Other controller options Leukotriene receptor antagonist (LTRA) Intermittent ICS Low dose ICS + LTRA Add LTRA Inc. ICS frequency Add intermitt ICS As-needed short-acting beta 2 -agonist (all children) RELIEVER CONSIDER THIS STEP FOR CHILDREN WITH: Double ‘low dose’ ICS Continue controller & refer for specialist assessment Infrequent viral wheezing and no or few interval symptoms GINA 2018, Box 6 -5 (3/8) Symptom pattern consistent with asthma and asthma symptoms not well-controlled, or ≥ 3 exacerbations per year Asthma diagnosis, and not well-controlled on low dose ICS Symptom pattern not consistent with asthma but wheezing episodes occur frequently, e. g. every 6– 8 weeks. Give diagnostic trial for 3 months. First check diagnosis, inhaler skills, adherence, exposures Not wellcontrolled on double ICS © Global Initiative for Asthma www. ginasthma. org

Altri interventi terapeutici • Termoplastica bronchiale • in centri selezionati e con specifica esperienza • riduce le riacutizzazioni e migliora la qualità di vita • assenza di importanti effetti avversi a lungo termine • selezione del paziente ancora poco definita • Verificare l’aderenza al trattamento e l’uso corretto degli inalatori • Rinforzare messaggi di prevenzione secondaria e terziaria • Valutare e trattare adeguatamente le comorbilità

Immunoterapia allergene-specifica • L’immunoterapia allergene-specifica è indicata in: • asma allergico lieve-moderato, specie se associata a rinite • con storia clinica suggestiva per specifici allergeni • La via sublinguale è preferita per il minor rischio di effetti collaterali • Studi recenti hanno mostrato efficacia (riduzione delle riacutizzazioni asmatiche) nei pazienti allergici all’acaro domestico e con: • asma lieve-moderata, con FEV 1 > 70% • rinite perenne

Beta 2 agonisti Ø Stimolano selettivamente i recettori beta 2 adrenergici della muscolatura bronchiale, determinando un aumento dell’AMPc endocellulare indispensabile per la risoluzione del broncospasmo Ø Alle dosi terapeutiche l’azione sui recettori beta 1 è trascurabile

Agonisti β 2 adrenergici Short-Acting Beta Agonists (SABAs) v Salbutamolo (Ventolin®, generici) v Terbutalina (Bricanyl®) v Fenoterolo (Dosberotec®) Long-Acting Beta Agonists (LABAs) v Formoterolo (Levovent®, generici) v Indacaterolo (Hirobriz®) v Salmeterolo (Serevent®)

ü Parasimpaticolitici (anticolinergici) Agiscono bloccand i recettori muscarinici del sistema nervoso autonomo parasimpatico Oltre a indurre broncodilatazione possono aumentare la viscosità del muco Spesso usati in associazione con un beta 2 agonista Ipratropio bromuro (Atem®) Tiotropio bromuro (Spiriva®) Ossitropio bromuro (Oxivent®)

CROMONI Il disodiocromoglicato e il nedocromile sono due farmaci antinfiammatori utilizzati nell’asma cronico strutturalmente differenti, ma con proprietà simili, agiscono come stabilizzatori della membrana dei mastociti, impedendone la rottura e la conseguente liberazione di istamina ed altre sostanze flogogene. Inibiscono la broncostruzione immediata e ritardata indotta da allergeni, dallo sforzo e dall'esposizione all'aria fredda. Sono utilizzati nel trattamento dell’asma moderato e sono indicati a scopo preventivo prima dell’esposizione a stimoli antigenici e prima dell’attività fisica. Sono soprattutto efficaci nelle forme atopiche. Hanno effetti collaterali rari e di scarsa importanza.

Corticosteroidi inalatori Ø Migliorano la funzionalità polmonare Ø Riducono l’iperresponsività bronchiale Ø Riduce i sintomi Ø Riduce numero e gravità delle esarcerbazioni Ø Prevenzione del danno polmonare a lungo termine responsabile di broncocostrizione irreversibile Ø Migliorano la qualità della vita

ü Corticosteroidi Agiscono inibendo l’enzima fosfolipasi. A 2 e di conseguenza la formazione di acido arachidonico e la successiva conversione in leucotrieni e prostaglandine Riducono l’edema e il numero degli attacchi asmatici Beclometasone (Clenil®, +salbutamolo Clenil Compositum®) Fluticasone (Flixotide®, Fluspiral®) Budesonide (Aircort®, + formeterolo Symbicort®)

Basse, medie e alte dosi di steroidi inalatori Adulti e adolescenti (≥ 12 anni) Steroidi inalatori Beclometasone dipropionato (spray predosato; polvere; “extra-fine”)* Beclometasone dipropionato (spray predosato; “fine”) Budesonide (spray predosato; polvere) Ciclesonide (spray predosato) Fluticasone propionato (polvere; spray predosato) Fluticasone furoato (polvere) Mometasone furoato (polvere) – – Dose giornaliera totale (mcg) Bassa Media Alta 100 -200 >200 - 400 >400 200 -400 >400 - 800 >800 80 -160 >160 - 320 >320 100 -250 >250 - 500 >500 100 -- 200 110 -220 >220 - 440 >440 * prescrivibile solo se ≥ 18 anni Non è una tabella di equivalenza, ma una comparazione clinica stimata La maggior parte dei benefici clinici da CSI è evidenziabile a base dosi Le alte dosi sono arbitrarie, ma nella maggior parte di CSI l'uso prolungato è associato ad aumentato rischio di effetti avversi sistemici GINA 2015, Box 3 -6 (1/2)

Basse, medie e alte dosi di steroidi inalatori Bambini 6– 11 anni Steroidi inalatori Dose giornaliera totale (mcg) Bassa Media Alta 200 -400 >400 - <800 ≥ 800 >800 - <1600 ≥ 1600 Budesonide (spray pre dosato) 200 -400 >400 - < 800 > 800 Budesonide (polvere) 100– 200 >200 - 400 >400 Budesonide (fiale) 250– 500 >500 - 1000 >1000 Fluticasone propionato (polvere) 100– 200 >200 - 400 >400 Fluticasone propionato (spray predosato) 100– 200 >200 - <500 ≥ 500 Beclometasone dipropionato (spray predosato “fine”) Beclometasone dipropionato (fiale) • Non è una tabella di equivalenza, ma una comparazione clinica stimata § La maggior parte dei benefice clinici da CSI è evidenziabile a basse dosi § Le alte dosi sono arbitrarie, ma nella maggior parte dei CSI l'uso prolungato è associato ad aumentato rischio di effetti sistemici GINA 2015, Box 3 -6 (2/2)

‘Low dose’ inhaled corticosteroids (mcg/day) for children ≤ 5 years – updated 2018 Inhaled corticosteroid Low daily dose, mcg (with lower limit of age-group studied) Beclometasone dipropionate (HFA) 100 (ages ≥ 5 years) Budesonide (nebulized) 500 (ages ≥ 1 year) Fluticasone propionate (HFA) 100 (ages ≥ 4 years) Mometasone furoate 110 (ages ≥ 4 years) Budesonide (p. MDI + spacer) Not sufficiently studied in this age group Ciclesonide Not sufficiently studied in this age group Triamcinolone acetonide Not sufficiently studied in this age group § This is not a table of equivalence § A low daily dose is defined as the lowest approved dose for which safety and effectiveness have been adequately studied in this age group GINA Box 6 -6 GINA 2018, Box © Global Initiative for Asthma www. ginasthma. org

ü Antagonisti dei leucotrieni I leucotrieni sono autacoidi importanti nella patogenesi dell’asma. Derivano dall’acido arachidonico I farmaci antagonisti bloccano i recettori dei leucotrieni Forte azione broncodilatatrice. Frequente uso in età pediatrica. Sono stati segnalati problemi di tipo neuropsichiatrico in particolare insonnia Montelukast (generico, Leukast®, Singulair®, ecc. )

Asma Grave Trattamento (II) Nel paziente che rimane ancora non controllato o che richiede frequentemente o continuamente l’uso dei CSO, considerare l’uso di; -Omalizumab § asma allergico da allergeni perenni, con livelli di Ig. E sieriche comprese tra 30 e 1500 U/ul e peso appropriato - Mepolizumab § asma eosinofilico (eosinofili ematici; attuali > 150 cell/ul e storici > 300 cell/ul © 2010 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it 52

Farmaci biologici per l’asma grave Nome Bersaglio Phase Biomarkers Omalizumab Ig. E disponibile Fe. NO, eosinofili, periostina Mepolizumab IL-5 disponibile Eosinofili ematici Benralizumab IL-5 R Fase 3 Eosinofili ematici Reslizumab IL-5 prossimo Eosinofili ematici Lebrikizumab IL-13 Fase 3 stop Periostina Tralokinumab IL-13 Fase 2 -3 DPP-4, periostina Dupilumab IL-4 Fase 3 Fe. NO (? ) Brodalumab IL-17 Fase 2 stop --

Considerazioni Particolari § § § § § Particolare attenzione nella terapia dell’asma in caso di: Gravidanza Interventi chirurgici ed indagini diagnostiche con mezzo di contrasto Attività sportiva Rinite, sinusite e polipi nasali Asma professionale Infezioni respiratorie Reflusso gastroesofageo Asma indotto da aspirina Allergia a Latice Anafilassi

Perimenstrual asthma, and asthma in pregnancy Perimenstrual (catamenial) asthma – new section added § Asthma worse premenstrually in ~20% women § More common in older women, higher BMI, longer duration and more severe asthma; often have dysmenorrhea, shorter cycles, longer bleeding; aspirin-exacerbated respiratory disease more common (Sanchez-Ramos Exp Rev Respir Med 2017) § Add-on treatment: oral contraceptives and/or LTRA may be helpful The recommendation against stopping ICS during pregnancy has been reinforced § ICS reduce the risk of exacerbations in pregnancy (Evidence A) (Schatz AAAI 2005; Murphy Clin Chest Med 2011) § Stopping ICS increases the risk of exacerbations in pregnancy (Evidence A) (Murphy Thorax 2006) What’s new in GINA 2018? © Global Initiative for Asthma www. ginasthma. org