Farmaci antidepressivi Disturbi del tono dellumore Disturbi depressivi

Farmaci antidepressivi

Disturbi del tono dell’umore • Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico • Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico

Episodi affettivi • depressivi • maniacali • ipomaniacali • misti DSM-IV, 1994

Sintomatologia della depressione Tono dell’umore Umore depresso Perdita degli interessi Psicomotricità Rallentamento o agitazione psicomotoria Perdita di energia Sfera cognitiva Ridotta capacità di concentrazione Sentimenti di colpa e di autosvalutazione Idee e comportamenti autolesivi Rischio suicidario Sfera neurovegetativa Disturbi del sonno Disturbi dell’appetito Disturbi sessuali Disturbi somatici

Strategie di trattamento dei disturbi depressivi • Farmacoterapia • Psicoterapia • Altre terapie somatiche - ECT - stimolazione magnetica transcranica - stimolazione del nervo vago - fototerapia - manipolazioni del sonno

Prima degli antidepressivi Terapia elettroconvulsivante o Elettroshock (ECT)

Farmaci antidepressivi • Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) - tranilcipromina • Triciclici (TCA) - amitriptilina, imipramina, clorimipramina, nortriptilina, desipramina • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram • Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) - reboxetina • Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) - venlafaxina, duloxetina • Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (Na. SSA) - mianserina, mirtazapina • Antidepressivi ad azione serotoninergica mista (SARI) - trazodone • Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) - bupropione

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina “Cheese reaction”

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Limiti della terapia con antidepressivi triciclici • efficacia limitata al 70% dei pazienti trattati • latenza di 2 -3 settimane per la comparsa della risposta • effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e vegetativo e dell’apparato cardiovascolare • tossicità da sovradosaggio • rischio di interazioni farmacologiche

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

1988: fluoxetina, il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi 1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) 1955 Triciclici (TCA) 1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) 1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Farmacocinetica degli antidepressivi ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale con bassa biodisponibilità per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90 -95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e farmacoterapia dei disturbi dell’umore NA 5 -HT NA Ipotesi monoaminergica ATP 5 -HT /b G Ipotesi monoaminergica recettoriale PLC PIP 2 IP 3 2 IP DAG c. AMP + + PKA Ca 2+ IP AC Gs 5 -HT I NA PKC CREB BDNF Ipotesi neurotrofica

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici

Noradrenalina Serotonina Noradrenalina Attenzione Motivazione Energia Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni Cognitive Effetti somatici Serotonina Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività

Trasmissione noradrenergica e serotoninergica

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (1)

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (2)

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 8 6 Settimane di trattamento con 4 antidepressivi Effetto placebo 2 0 Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 4 - 6 settimane

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica recettoriale Depressione: deficit neurotrasmettitoriale Depressione: up-regulation recettori post-sinaptici Effetti degli AD in acuto: aumento neurotrasmettitoriale Effetti degli AD in cronico: downregulation recettori post-sinaptici

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi neurotrofica: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nei meccanismi di trasduzione del segnale con aumentata espressione genica di proteine ad azione neurotrofica

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Aumentata funzione e sopravvivenza neuronale Plasticità strutturale Regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico Controllo dell’espressione genica effettore Protein chinasi nucleo BDNF e altri geni bersaglio

BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Dalle funzioni neuronali alla cognitività Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nei disturbi dell’umore e nella schizofrenia Mood disorders, Schizophrenia Alzheimer’s Disease, Antidepressant effects BDNF Cells Systems Behavior

Neurogenesi • La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni - Si verifica nel cervello umano adulto - Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili • La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio e nell’ippocampo

Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo Selettiva interazione con neuroni 5 HT/NA ore Aumento della concentrazione sinaptica di 5 HT/NA Espressione genica di fattori trofici giorni Effetto trofico Patologia settimane mesi Risposte adattative cellulari Remissione Trattamento

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi di neuroplasticità: Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi modificando Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei la recettori per neurotrasmettitori monoaminergici neuroplasticità probabilmente alterata da una situazione di stress cronico in presenza di una vulnerabilità genetica Ipotesi neurotrofica: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nei meccanismi di trasduzione del segnale con aumentata espressione genica di proteine ad azione neurotrofica

Alterazioni strutturali indotte dallo stress e da somministrazione di antidepressivi nell’ippocampo Duman, Neuro. Molecular Medicine 2004; 5: 11 -25

Plasticità Neuronale + + BDNF Espressione Genica Fattori trofici Neurogenesi

Profilo farmacodinamico degli antidepressivi triciclici Effetti antiadrenergici Tachicardia Effetti anticolinergici Secchezza delle fauci Ipotensione posturale Midriasi Stipsi 1 Effetti antistaminergici H 1 Sedazione Aumento ponderale Ritenzione urinaria M 1 TCA NRI SRI Turbe della memoria Inibizione canali sodio Effetti chinidino-simili Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva

Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici Effetti sul sistema nervoso autonomo - secchezza delle fauci, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale Effetti sul sistema nervoso centrale - sedazione, tremore, viraggio maniacale, disturbi della memoria, confusione (anziano), abbassamento della soglia convulsiva Effetti cardiovascolari - ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Effetti endocrini e metabolici - disturbi della sfera sessuale, aumento ponderale

Intossicazione acuta da triciclici • Potenzialmente fatale • Caratterizzata da una triade sintomatologica: - coma - convulsioni - gravi aritmie

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI SRI Inibizione della ricaptazione di serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico • effetti neurologici • effetti gastrointestinali • disturbi della sfera sessuale

Effetti indesiderati degli SSRI Disturbi gastrointestinali - nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito Disturbi a carico del SNC - irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, sedazione Disturbi della sfera sessuale - diminuzione della libido, impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata

Differenze cliniche tra SSRI ed antidepressivi triciclici • Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione • Identico periodo di latenza (2 -3 settimane) per la comparsa della risposta • Gli SSRI presentano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici • Gli SSRI presentano una minore tossicità da sovradosaggio • Sia gli SSRI che i triciclici danno luogo a numerose interazioni con altri farmaci

Effetti indesiderati di altri antidepressivi TRAZODONE - sedazione, ipotensione ortostatica VENLAFAXINA - nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, disturbi sessuali, rialzi pressori (alte dosi) REBOXETINA - secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sudorazione, insonnia, tachicardia MIRTAZAPINA - sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento ponderale

Uso degli antidepressivi in particolari condizioni • Gravidanza • Anziani • Pazienti con patologie concomitanti

Sindrome da brusca sospensione di antidepressivi • Comune a tutti gli antidepressivi • Tra gli SSRI descritta più frequentemente con paroxetina • Più intensa con antidepressivi ad emivita breve • Sintomatologia: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), vertigini, mialgie, irrequietezza, insonnia, cefalea, parestesie, sintomi extrapiramidali • Riduzione del 25% della dose a settimana

Indicazioni • Disturbo depressivo maggiore e distimia (triciclici ed SSRI) • Disturbo da attacchi di panico (SSRI) • Disturbo ossessivo-compulsivo (SSRI) • Disturbi del comportamento alimentare (SSRI) • Enuresi (triciclici) • Emicrania (triciclici)

Durata della terapia antidepressiva

Fasi della terapia Fase acuta • a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione Fase di proseguimento o continuazione • a dosaggio pieno per altri 3 -6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento • a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi-1 anno per prevenire le recidive (recurrence)