OnlineSeminarreihe 201516 Chronisch krank durch Silent Inflammation Modul

Online-Seminarreihe 2015/16 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV Stress und Entzündung

Chronisch krank durch Silent Inflammation 16. 11. 2015 Immunologische Grundlagen der Entzündungsreaktion 30. 11. 2015 Endotoxinämie – Triggerfaktor für Silent Inflammation 21. 12. 2015 Inflammaging – Veränderungen des Immunsystems im Alter 25. 01. 2016 Stress und Entzündung 15. 02. 2016 „Metabolic Inflammation“ – Entzündung als Ursache für metabolische Funktionsstörungen 07. 03. 2016 Entzündung im ZNS als Auslöser für neurodegenerative Erkrankungen 25. 04. 2016 Die allergische Entzündung – Entstehung und Diagnostik von Unverträglichkeitsreaktionen 09. 05. 2016 Die Rolle der Entzündung bei der Tumorentstehung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Silent Inflammation Grad der Entzündung 10 s u b k l i n i s c h Allostatische Last: Kumulative negative Folgen gehäufter Zyklen der Allostase oder chronischer Allostasereaktionen ð langfristige „Abnutzung“ des Körpers Silent Inflammation 1 0, 1 Mikrobielle, metabolische oder endogene Stressoren Ø Endotoxinämie Ø Chronische Infektionen Ø Metabolic inflammation (Metaflammation) Ø Inflammaging Ø Psycho-sozialer Stress Ø Hypersensitivitäten Ø Oxidativer Stress 0 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV Langzeitschäden Ø Kardio-vaskuläre Erkrankungen (Arteriosklerose, Kardiomyopathie) Ø Metabolisches Syndrom (Typ 2 -Diabetes, CFS) Ø Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Schlaganfall) Ø Neuropsychologische Erkrankungen (Depression) Ø Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose) Ø Krebs

Psychoneuroimmunologie Definition: Wissenschaft über die Wechselwirkungen und funktionellen Zusammenhänge Ø Ø der Psyche, des Nervensystems, des Hormonsystems und des Immunsystems Interdisziplinäres Forschungsgebiet Ø Zusammenarbeit von Immunologen, Psychologen, Neurologen, Endokrinologen, Pharmakologen, Anatomen, … Ø oft in enger Kooperation mit klinischen Fächern (Onkologie, Psychiatrie, Psychosomatik, …) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Psychoneuroimmunologie Zentrale Fragestellung Zusammenhangund Physiologische zwischen pathologische psychologischen Interaktionen Einflussfaktoren zwischen dem und ZNS, dem Hormonsystem Erkrankungen („Warum undmacht dem Immunsystem Stress krank? “) Grundlage Wissen um Wechselbeziehungen zwischen den einzelnen Systemen Ø Das Immunsystem reagiert auf neurochemische Signale des Nerven- und Hormonsystems (Neuropeptide, Hormone) Ø Funktionen des Nerven- und Hormonsystems werden von Botenstoffen des aktivierten Immunsystems beeinflusst (Zytokine) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle Stress Durch spezifische äußere Reize/Stimuli hervorgerufene psychische und physische Reaktionen, die zur Bewältigung besonderer Anforderungen befähigen, und die dadurch entstehende körperliche und geistige Belastung Stress-auslösendes Ereignis = Stress(fakt)or Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle Generalisiertes Adaptationssyndrom (GAS) synonym: Allgemeines Anpassungssyndrom (AAS) Ø Ursprüngliches Stresskonzept (Selye, 1936), das die Folgen punktuellen und chronischen Stresses darstellt. Ø Die körperliche Anpassungsreaktion auf Stress folgt einem komplexen stereotyp-hormonellen Muster, das unabhängig von der Art des Stressors in drei Phasen abläuft: § Alarmreaktion § Widerstandsphase (Resistance) § Erholungs- bzw. Erschöpfungsphase (Exhaustion) Vater der Stressforschung: Hans Selye (1907 -1982) Selye. 1936. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 138(3479): 32. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle 1. Phase: Alarmreaktion Störung des inneren Gleichgewichtes durch einen oder mehrere Stressreize (Homöostase-Konzept) Ø Sofortige Aktivierung des Sympathikus Aktivierung des Nebennierenmarks Produktion der Hormone Adrenalin und Noradrenalin Ø Verzögerte Aktivierung des Parasympathikus Ausschüttung von Cortisol aus der Nebennierenrinde Mobilisierung der Energiereserven Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle 1. Phase: Alarmreaktion Aus: Kaluza. Gelassen und sicher im Stress. 3. Auflage (2012) Springer-Verlag Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle 2. Phase: Widerstandsphase Mobilisierung der Adaptionskräfte erreicht ihren Höhepunkt Anpassung an Stress mit Erhöhung der Widerstandsfähigkeit Ø Bei lang anhaltenden Stressituationen (chronischem Stress) kommt es zu einer Dominanz der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) mit fortgesetzter Cortisol-Ausschüttung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Stressmodelle 3. Phase: Erschöpfungsphase Verlust der adaptiven Kapazität, falls ausreichende Regenerationsphasen fehlen Überlastung des Organismus Verlust der Widerstandskraft Ø Energiebereitstellungsprobleme Ø Dysfunktion von Wachstums- und Fortpflanzungsprozessen und der Immunabwehr § § § Infektionsanfälligkeit organische Erkrankungen Wundheilungsstörungen frühzeitige Alterung Depressionen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress als evolutiver Vorteil Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 1. Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) ð der Sinn der körperlichen Stressantwort: Vorbereitung auf Kampf oder Flucht Elliott & Eisendorfer (Eds. ). 1982. Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress als evolutiver Vorteil Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 1. Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) ð der Sinn der körperlichen Stressantwort: Vorbereitung auf Kampf oder Flucht Ø die adaptive physiologische Alarmreaktion auf akuten Stress bereitet in optimaler Weise darauf vor, in kürzester Zeit einer drohenden Gefahr durch eine Kampf- oder Fluchtreaktion zu begegnen: ð Anregung von Körperfunktionen, die für die Ausführung der intensiven körperlichen Stressreaktion notwendig sind (Atmung, Herz-/Kreislaufsystem, Energiebereitstellung) ð Drosselung der Körperfunktionen, die für die Ausführung der Stressreaktion nicht wichtig sind (Verdauung, Fortpflanzung, Energiespeicherung, Wachstum) Elliott & Eisendorfer (Eds. ). 1982. Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress als evolutiver Vorteil Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 1. Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) Ø viele Stressoren, mit denen unsere Urahnen konfrontiert wurden (Raubtierangriff, Nahrungserwerb, Rangordnung, etc. ), existieren in der modernen Gesellschaft nicht mehr oder spielen nur noch eine untergeordnete Rolle Ø aber: die physiologischen Reaktionen auf Stress reflektieren nach wie vor frühere Anforderungen und Bedürfnisse akuten Ø in der modernen Gesellschaft überwiegen Stressoren, bei denen eine Reaktion im Sinne „fight-or-flight“ nicht erforderlich ist; diese können physiologische Veränderungen bewirken (z. B. Immunfunktion) und negative geistige und seelische Belastungen für den Betroffenen zur Folge haben (Disstress) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 1. Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) ð moderne Stressoren: öffentlicher Vortrag, Fallschirmsprung, Zahnarztbesuch, Labor-Stresstest (z. B. Trier Sozial Stress Test (TSST)) Elliott & Eisendorfer (Eds. ). 1982. Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 2. Alltäglich vorkommende, aber zeitlich begrenzte Stressoren ð kurzzeitige natürliche Belastungsphasen, Alltags- und Umweltstress (z. B. Prüfungsphasen) Elliott & Eisendorfer (Eds. ). 1982. Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt 3. „Stressful Event Sequences“ (Stressoren-Sequenzen) ð ein zentrales Ereignis oder Trauma bringt weitere Stressoren mit sich (z. B. Tod des Lebensgefährten, Arbeitslosigkeit, Mißbrauch) 4. Chronische Stressoren ð Stress durchdringt dauerhaft das Leben des Betroffenen (psychisches Trauma, langfristige Behinderung oder Erkrankung, Pflege Angehöriger) Elliott & Eisendorfer (Eds. ). 1982. Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stressoren SRRS (Social readjustment rating scale) (Holmes & Rahe, 1967) Kategorisierung kritischer Lebensereignisse (“Life events”) anhand ihres Sressbelastungspotentials Rang Life event Score 1 Tod eines Ehepartners 100 10 Pensionierung 45 2 Scheidung 73 12 Schwangerschaft 40 3 Trennung vom Ehepartner 65 18 Arbeitsplatzwechsel 36 4 Gefängnis 63 21 Aufnahme einer Hypothek 31 5 Tod eines nahen Verwandten 63 31 Ärger mit dem Vorgesetzten 23 6 Schwere Erkrankung 53 33 Wohnortwechsel 20 7 Heirat 50 42 Ferien 13 8 Kündigung 47 43 Weihnachten 12 Holmes & Rahe. 1967. The social readjustment rating scale. J Psychosom Res. 11(2): 213 -8. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stressoren Studie der TK / F. A. Z. -Institut, 2009 Repräsentative forsa-Befragung von ca. 1. 000 Personen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

„Stressoren macht krank“ Studie der TK / F. A. Z. -Institut, 2009 Repräsentative forsa-Befragung von ca. 1. 000 Personen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

„Stress macht krank“ Patientenstudien ð Die Infektanfälligkeit steigt mit dem Ausmaß an gefühltem Stress an. Cohen et al. 1991. Psychological stress and susceptibility to the common cold. Ø Medizinstudenten: Einschätzung des Ausmaßes des psychologischen Stresses im Studium ð Skala von „ 0 = kein Stress“ bis „ 12 = höchster Stress“) Ø Genereller Gesundheitszustand als Maß für die Immunfunktion ð Erkältung als Indikator für eine beeinträchtigte Immunfunktion Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV % der Probanden mit Erkältung N Engl J Med. 325(9): 606 -12. Stress-Index

„Stress macht krank“ Patientenstudien ð Die Infektanfälligkeit steigt mit dem Ausmaß an gefühltem Stress an. Cohen et al. 1991. Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med. 325(9): 606 -12. ð Gestresste Personen berichten über vermehrte Krankheitssymptome und nehmen mehr medizinische Hilfe in Anspruch. Cohen et al. 1991. Stress and infectious diseases. Psychol Bull. 109(1): 5 -24. ð Ehestreit lässt Wunden langsamer heilen. Kiecolt-Glaser et al. 2005. Hostile marital interactions, proinflammatory cytokine production, and wound healing. Arch Gen Psychiatry. 62(12): 1377 -84. ð Korrelation zwischen chronischem Stress und der Inhibition der Produktion von Antikörpern nach Grippeimpfung. Pedersen et al. 2009. Psychological stress and antibody response to influenza vaccination: a meta-analysis. Brain Behav Immunol. 23(4): 427 -33. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

„Stress macht krank“ Das Immunsystem im Überblick Ø Angeborenes (Natürliches) Immunsystem Sofortreaktion, Entzündung § Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) Abtöten (Lyse) virusinfizierter Zellen und von Tumorzellen § Phagozyten (Monozyten, Makrophagen, Neutrophile) Aufnahme und Zerstörung von Bakterien Sensoren für Störungen der immunologischen Homöostase Chronische Entzündung § Dendritische Zellen ð Aufnahme und Zerstörung von Bakterien ð Stimulation von naiven T-Zellen ð Induktion von T-Zell-Toleranz Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

„Stress macht krank“ Das Immunsystem im Überblick Ø Erworbenes (adaptives) Immunsystem Immunschutz bei Reinfektion § B-Lymphozyten Antikörperproduktion gegen Viren und Bakterien Produktion von Autoantikörpern, Allergie (Ig. E) § CD 4+ T-Lymphozyten (T-Helfer-Zellen) Koordination der Immunantwort (TH 1, TH 2, TH 17, i. Treg) Autiommunität, Allergie, Toleranz (i. Treg) § CD 8+ T-Lymphozyten (zytotoxische T-Zellen) ð Abtöten (Lyse) virusinfizierter Zellen und von Tumorzellen ð Autoimmunität, Typ-IV-Allergie Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Akuter Stress* (<100 Min. ) ist assoziiert mit: Ø der Aktivierung der natürlichen (angeborenen) Immunität § § Anstieg der Zahl der NK-Zellen im peripheren Blut Anstieg der Zahl der Granulozyten (Neutrophile) im peripheren Blut Erhöhung der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) Anstieg der Produktion von IL-1 b, IL-6 und IFN-g Ø der Inhibition der adaptiven zellulären Immunität § Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten Segerstrom und Miller. 2004. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4): 601 -30. Steptoe et al. 2007. The effects of acute psychological stress on circulating inflammatory factors in humans: a review and meta-analysis. Brain Behav Immunol. 21(7): 901 -12. * z. B. öffentlicher Vortrag, Kopfrechenaufgaben, Fallschirmsprung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Akuter Stress ist assoziiert mit: Ø immunologischen Veränderungen: § adaptive Umverteilung der Immunzellen, § Aktivierung der angeborenen natürlichen Immunität, effektiv, kurzfristig, energiearm § Inhibition der adaptiven spezifischen Immunität Hemmung energieverbrauchender Prozesse (Proliferation) Ø welche als Stress-bedingte Reaktion bei Flucht- oder Kampfsituationen § das Risiko minimieren, das Verletzungen und somit das Eindringen infektiöser Erreger in die Haut/den Blutstrom mit sich bringen, § das Auftreten von Infektionen vermeiden helfen, § die Wundheilung beschleunigen. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Alltags- und Umweltstress ist assoziiert mit: Ø der Inhibition der natürlichen (angeborenen) Immunität § Abnahme der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) Ø der Inhibition der adaptiven zellulären Immunität § Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten § Abnahme der Produktion von IFN-g durch T-Zellen (TH 1 ) Ø der Aktivierung der adaptiven humoralen Immunität § Zunahme der Produktion EBV-spezifischer Antikörper § Anstieg der Produktion von IL-6 und IL-10 (TH 2 ) Segerstrom und Miller. 2004. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4): 601 -30. * z. B. Studenten in Prüfungsvorbereitung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: Ø der Inhibition der angeborenen und adaptiven zellulären Immunität § Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten § Abnahme der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) § Abnahme der IL-2 -Produktion Ø der Inhibition der adaptiven humoralen Immunität § Abnahme der Antikörperproduktion nach Influenza-Vakzinierung Segerstrom und Miller. 2004. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4): 601 -30. * z. B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: Ø der Verschiebung der TH 1 -TH 2 -Balance Dendritische Zelle Infektion mit BAKTERIEN oder VIREN Infektion mit PARASITEN (Würmern) DC IL-12 T H 1 IL-4 TH 0 T H 2 * z. B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: Ø der Verschiebung der TH 1 -TH 2 -Balance + Makrophage MF NK-Zelle IFN-g _ + TTHH 22 B Ig. M IFN-g IL-2 _ Plasmazelle TC CD 8+ zytotoxischer TLymphozyt B-Lymphozyt IL-4 TTHH 11 NK + IL-4 IL-10 ZELLULÄRE IMMUNITÄT HUMORALE IMMUNITÄT B Ig. E Ig. G * z. B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: Ø der Verschiebung der TH 1 -TH 2 -Balance _ Ø Beeinträchtigung der Infektionsabwehr (Bakterien, Viren) T H 1 Ø Steigerung der Infektionsanfälligkeit Ø Erhöhung der Tumoranfälligkeit STRESS + T H 2 Ø Erhöhung der Inzidenz von Typ I-Allergien (? ) * z. B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Entzündung: Meta-Analyse ð Akuter Stress ist assoziiert mit erhöhten Mengen der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und IL-1 b im Serum. Steptoe et al. 2007. The effects of acute psychological stress on circulating inflammatory factors in humans: a review and meta-analysis. Brain Behav Immunol. 21(7): 901 -12. Stress und Entzündung: Übersichtsartikel ð Chronischer Stress erhöht das Risiko für Entzündungskrankheiten, vor allem im Alter. Gouin et al. 2008. Immune dysregulation and chronic stress among older adults: a review. Neuroimmunomodulation. 15(4 -6): 251 -9. Heffner. 2011. Neuroendocrine effects of stress on immunity in the elderly: implications for inflammatory disease. Immunol Allergy Clin North Am. 31(1): 95 -108. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Entzündung: Studien ð Chronischer Stress (z. B. Pflege eines Familienangehörigen) erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-a) im Alter. Lutgendorf et al. 1999. Life stress, mood disturbance, and elevated interleukin-6 in healthy older women. J Gerontol. 54(9): M 434 -9. Von Känel et al. 2006. Effect of Alzheimer caregiving stress and age on frailty markers interleukin-6, C-reactive protein, and D-dimer. J Gerontol. 61(9): 963 -9. Kiecolt-Glaser et al. 2003. Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci USA. 100(15): 9090 -5. Kiecolt-Glaser et al. 2011. Childhood adversity heightens the impact of later-life caregiving stress on telomere length and inflammation. Psychosom Med. 73(1): 16 -22. Kiecolt-Glaser et al. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Psychologischer Stress und Entzündung: Studien ð Chronischer Stress (z. B. Pflege eines Familienangehörigen) erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-a) im Alter. Lutgendorf et al. 1999. Life stress, mood disturbance, and elevated interleukin-6 in healthy older women. J Gerontol. 54(9): M 434 -9. Von Känel et al. 2006. Effect of Alzheimer caregiving stress and age on frailty markers interleukin-6, C-reactive protein, and D-dimer. J Gerontol. 61(9): 963 -9. Kiecolt-Glaser et al. 2003. Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci USA. 100(15): 9090 -5. Segerstrom et al. 2008. Caregiving, repetitive thought, and immune response to vaccination on older adults. Brain Behav Immun. 22(5): 744 -52. Harris et al. 1999. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 106(5): 506 -12. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Stress und Immunität Stress aktiviert zwei neuroendokrine Systeme Sympatho-adrenomedulläres System (SAM) STRESS Sympathikus Nebennierenmark Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) Ø Ø Ø Erhöhung des Herzschlages Steigerung des Muskeltonus Erhöhung der Atemfrequenz Blutdruckanstieg Mobilisierung von Energiereserven (Lipolyse, Synthese von Glukose) Ø (Modulation der Immunfunktion) Ø … ! Wirkung kurzfristig ! (innerhalb von Sekunden) Hypothalamus-Hypophysen. Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse)* Hypothalamus CRH (Corticotropin-releasing Hormone) CRH Hypophyse ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) ACTH Nebennierenrinde Glukokortikoide (Cortisol) Ø Mineralokortokide Wirkung - Beeinflussung des Elektrolythaushalts Ø Glukokortokide Wirkung - Mobilisierung von Energiereserven - Modulation der Immunfunktion ! Wirkung verzögert ! (Minuten bis Stunden) * engl. HPA-(Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical-)Axis Webster Marketon und Miller. 2008. Stress hormones and immune function. Cell Immunol. 252(1 -2): 16 -26. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide Natürliche Glukokortikoide biologisch aktiv biologisch inaktiv 11 b-HSD Cholesterin (Cholesterol) Cortisol (Hydrocortison) Nobelpreis 1950: § Edwin Calvin KENDALL § Tadeus REICHSTEIN § Philip Showalter HENCH Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV Cortison

Glukokortikoide Die Synthese der endogenen Glukokortikoide (Cortisol) unterliegt einem zirkadianen Tag-Nacht-Rhythmus: Ø die Cortisol-Produktion ist in den frühen Morgenstunden am höchsten (Cortisol. Awakening-Response, CAR), Ø kontinuierlicher, kaum Schwankungen unterworfener Rückgang im Tagesverlauf, Ø Minimum am Abend, Ø erneuter Anstieg über Nacht. & Selmaoui und Touitou. 2003. Reproducibility of the circadian rhythms of serum cortisol and melatonin in healthy subjects: a study of three different 24 -h cycles over six weeks. Life Sci. 73(26): 3339 -49. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Ø Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) § Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten) Erhöhung des Blutzuckerspiegels § Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) § Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) ð Bereitstellung von Glukose und Energie Ø Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) § NK-Zellen ? ? ? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf NK-Zellen. § Korrelation zwischen erhöhten Cortisol-Spiegeln und reduzierter NK-Zell-Funktion infolge chronischen Stresses & Kliesch et al. 1996. Restoration of depressed immune function in spinal cord injury patients receiving rehabilitation therapy. Paraplegia. 34(2): 82 -90. & Pike et al. 1997. Chronic life stress alters sympathetic, neuroendocrine, and immune responsivity to an acute psychological stressor in humans. Psychosom Med. 59(4): 447 -57. & Cohen et al. 2002. Increased emotional distress in daughters of breast cancer patients is associated with decreased natural cytotoxic activity, elevated levels of stress hormones and decreased secretion of Th 1 cytokines. Int J Cancer. 100(3): 347 -54. & Garland et al. 2003. Stress-related hormonal suppression of natural killer activity does not show menstrual cycle variations: implications for timing of surgery for breast cancer. Anticancer Res. 23(3 B): 2531 -5. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf NK-Zellen. § Direkte Inhibition der lytischen Kapazität von NK-Zellen durch Glukokortikoide in vitro & Shakhar und Blumenfeld. 2003. Glucocorticoid involvement in suppression of NK activity following surgery in rats. J Neuroimmunol. 139(1 -2): 83 -91. & Chiossone et al. 2007. Molecular analysis of the methylprednisolone-mediated inhibition of NK-cell function: evidence for different susceptibility of IL-2 - versus IL-15 -activated NK cells. Blood. 109(9): 3767 -75. & Thum et al. 2008. Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity. Am J Reprod Immunol. 59(3): 259 -65. & Krukowski et al. 2011. Glucocorticoid dysregulation of natural killer cell function through epigenetic modification. Brain Behav Immunol. 25(2): 239 -49. & Bush et al. 2012. Glucocorticoid receptor mediated suppression of natural killer cell activity: identification of associated deacetylase and corepressor molecules. Cell Immunol. 275(1 -2): 80 -9. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Ø Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) § Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten) Erhöhung des Blutzuckerspiegels § Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) § Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) ð Bereitstellung von Glukose und Energie Ø Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) § Inhibition der NK-Zell-Funktion § B-Zellen ? ? ? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf B-Zellen. § Korrelation zwischen erhöhter Stress-bedingter Erhöhung der Cortisol-Spiegel und verminderter Antikörperproduktion nach Vakzinierung & Vedhara et al. 1999. Chronic stress in elderly carers of dementia patients and antibody response to influenza vaccination. Lancet. 353(9153): 627 -31. & Cohen et al. 2001. Psychological stress and antibody response to immunization: a critical review of the human literature. Psychosom Med. 63(1): 7 -18. § Glukokortikoide inhibieren die Expression eines Schlüsselenzyms der Aktivierung von B-Lymphozyten sowie der Immunglobulinreifung & Benko et al. 2013. Glucocorticoid inhibition of activation-induced cytidine deaminase expression in human B lymphocytes. Mol Cell Endocrinol. 382(2): 881 -7. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Ø Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) § Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten) Erhöhung des Blutzuckerspiegels § Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) § Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) ð Bereitstellung von Glukose und Energie Ø Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) § Inhibition der NK-Zell-Funktion § Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion § T-Zellen ? ? ? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf die Reifung und Differenzierung Dendritischer Zellen § Inhibition der Expression von kostimulatorischen Molekülen und MHC-Molekülen auf der Oberfläche Dendritischer Zellen Reduktion der Antigenpräsentation durch Dendritische Zellen Hemmung der T-Zell-Aktivierung & Xia et al. 2005. Dexamethasone induces IL-10 -producing monocyte-derived dendritic cells with durable immaturity. Scand J Immunol. 62(1): 45 -54. & Truckenmiller et al. 2006. Stress presents a problem for dendritic cells: corticosterone and the fate of MHC class I antigen processing and presentation. Brain Behav Immun. 20(3): 210 -8. & Bros et al. 2007. A newly established murine immature dendritic cell line can be differentiated into a mature state, but exerts tolerogenic function upon maturation in the presence of glucocorticoid. Blood. 109(9): 3820 -9. & Denniston et al. 2011. Endogenous cortisol and TGF-beta in human aqueous humor contribute to ocular immune privilege by regulating dendritic cell function. J Immunol. 186(1): 305 -11. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide hemmen die T-Zell-Aktivierung § Suppression des Rezeptor-vermittelten Aktivierungssignals ð Hemmung der IL-2 -Produktion und Verminderung der Expression des IL-2 -Rezeptors durch aktivierte T-Zellen ð Inhibition der T-Zell-Proliferation & Bettens et al. 1984. Lymphokine regulation of activated (G 1) lymphocytes. II. Glucocorticoid anti-Tac-induced inhibition of human T lymphocyte proliferation. J Immunol. 132(1): 261 -5. & Randazzo et al. 1984. Inhibition of the antigen activated T cell response by methylprednisolone is caused by inhibition of interleukin-2 (IL-2) production. Int J Immunopharmacol. 6(5): 419 -23. & Batuman et al. 1994. Glucocortiocid-mediated inhibition of interleukin-2 receptor alpha and –beta subunit expression by human T cells. Immunopharmacology. 27(1): 43 -55. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide modulieren die T-Zell-Differenzierung § Korrelation zwischen erhöhten Cortisol-Spiegeln und einer Verschiebung der Balance der TH 1 - und TH 2 -Zellen & Pinto et al. 2006. T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol. Pediatrics. 117(5): e 878 -86. & Calcagni und Elenkov. 2006. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. Ann N Y Acad Sci. 1069: 62 -76. & Pavon et al. 2006. Th 2 cytokine response in Major Depressive Disorder patients before treatment. J Neuroimmunol. 172(1 -2): 156 -65. Pavon et al. IFN-g TH 1 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV TH 2 TH 1 TH 2

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide modulieren die T-Zell-Differenzierung § Inhibition der IL-12 -Produktion durch Dendritische Zellen und Makrophagen/Monozyten & De. Kruyff et al. 1998. Corticosteroids enhance the capacity of macrophages to induce Th 2 cytokine synthesis in CD 4+ lymphocytes by inhibiting IL-12 production. J Immunol. 160(5): 3147 -59. § Modulation von T-Zell-Transkriptonsfaktoren, die für die Differenzierung von T-Zellen verantwortlich sind & Liberman et al. 2007. The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction. FASEB J. 21(4): 1177 -88. & Liberman et al. 2009. Glucocorticoids inhibit GATA-3 phosphorylation and activity in T cells. FASEB J. 23(5): 1558 -71. ð Hemmung der Differenzierung von TH 1 -Zellen ð Verschiebung der T-Zell-Polarisierung zu TH 2 -Zellen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Ø Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) § Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten) Erhöhung des Blutzuckerspiegels § Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) § Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) ð Bereitstellung von Glukose und Energie Ø Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) § Inhibition der NK-Zell-Funktion § Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion § Inhibition von T-Zell-Aktivierung und –proliferation § Verschiebung der TH 1 -TH 2 -Balance § Entzündung ? ? ? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Ø Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch § Inhibition der Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Phagozyten (TNF-a, IL-1 b, IL-6) und T-Lymphozyten (IL -2, TNF-a, IL-4, IL-5, IL-13) § Induktion der Produktion antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL-1 RA) durch Phagozyten § Produktion von Lipocortin-1 (Annexin-1) ð inhibiert die zytosolische Phospholipase A 2, ein Schlüsselenzym der Arachidonsäuresynthese § Inhibition von intrazellulären Signaltransduktionswegen, die Aktivierung von Immunzellen fördern & Rhen und Cidlowski. 2005. Antiinflammatory action of glucocorticoids – new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 353(16): 1711 -23. & Barnes. 2011. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol. 163(1): 29 -43. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide und Immunsystem Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Ø Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) § Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten) Erhöhung des Blutzuckerspiegels § Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) § Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) ð Bereitstellung von Glukose und Energie Ø Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) § Inhibition der NK-Zell-Funktion § Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion § Inhibition von T-Zell-Aktivierung und –proliferation § Verschiebung der TH 1 -TH 2 -Balance § Entzündungshemmung Immunsuppression Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoide Aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung werden natürliche Glukokortikoide oder synthetisch hergestellte Derivate als Therapeutika zur symptomatischen Behandlung bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Ø natürliche Glukokortikoide § Cortison § Cortisol (Hydrocortison) Ø synthetische Glukokortikoide § Prednisolon § Dexamethason § Budesonid § Fluticason § etc. & Coutinho und Chapman. 2011. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 335 (1): 2 -13. & Becker. 2013. Basic and clinical pharmacology of glucocorticosteroids. Anesth Prog. 60(1): 25 -31. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoid-Rezeptoren Ø Feedback-Regulation der endogenen Cortisol-Produktion über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHNA). Tag-Nacht. Rhythmus Hypothalamus CRH GR = Glukokortikoid. Rezeptor CRH = Corticotropin Releasing Hormone Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) ACTH Nebennierenrinde ACTH = Adrenocorticotropes Hormon Cortisol Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoid-Rezeptoren Ø Die glukokortikoide Wirkung des Cortisols wird durch den intrazellulären Glukokortikoid-Rezeptor (GR) vermittelt He. La A 549 www. pierce-antibodies. com/NR 3 C 1 -Products. html Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV U 251 A 2058

Glukokortikoid-Rezeptoren Glukokortikoid Diffusion GRa (inaktiv) Zytoplasma HSPKomplex GRa (aktiviert) Translokation Nukleus Homodimer TF TF GRE Gen TFRE Gen Transaktivierung Transrepression Induktion immunsuppressiver Mediatoren Inhibition proentzündlicher Mediatoren Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoid-Rezeptoren Gründe für variable Glukokortikoid-Sensitivität Ø Mutationen des GR-Gens (Chrousos-Syndrom) Expression eines fehlerhaften GRa & Van Rossum und Van den Akker. 2011. Glucocorticoid resistance. Endocr Dev. 20: 127 -36. Ø Polymorphismen des GR-Gens ð Expression von GRa-Varianten mit erhöhter oder erniedrigter Glukokortikoid- Affinität & Charmandari. 2011. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res Paediatr. 76(3): 145 -55. Ø Feedback-Regulation (durch Glukokortikoide): Transkriptionelle Hemmung des GR-Gens bzw. reduzierte Stabilität der GRa-m. RNA ð verminderte GRa-Anzahl im Zytoplasma & Ramamoorthy und Cidlowski. 2013. Ligand-induced repression of the glucocorticoid receptor gene is mediated by an NCo. R 1 repression complex formed by long-range chromatin interactions with intragenic glucocorticoid response elements. Mol Cell Biol. 33(9): 1711 -22. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoid-Rezeptoren Gründe für variable Glukokortikoid-Sensitivität Ø Humanstudien / Experimentalstudien (in vitro) ð Hypothese: durch chronischen Stress bedingte dauerhafte Aktivierung der HHN-Achse und die daraus folgende permanente Erhöhung des Cortisol-Spiegels induziert langfristig eine Glukokortikoid-Resistenz, die Feedback-Regulation und damit die Terminierung der Entzündungsreaktion durch Cortisol beeinträchtigt. & Stark et al. 2001. Social stress induces glucocorticoid resistance in macrophages. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 280(6): R 1799 -805. & Miller et al. 2002. Chronic psychological stress and the regulation of pro-inflammatory cytokines: a glucocorticoid-resistance model. Health Psychol. 21(6): 531 -41. & Cohen et al. 2012. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 109(16): 5995 -9. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Glukokortikoid-Reaktivität Tag-Nacht. Rhythmus STRESS Normale Glukokortikoid. Reaktivität Wirksamkeit GR = Glukokortikoid. Rezeptor Glukokortikoid. Hyporeaktivität Glukokortikoid. Resistenz Glukokortikoid-Dosis Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse Ø Dysregulation der Cortisol-Produktion Cortisolbestimmung im Speichel (Cortisol im Tagesprofil): Morgenwert sowie 2, 5, 8 und 12 Stunden nach dem Aufwachen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse Ø Dysregulation der Cortisol-Produktion Cortisolbestimmung im Speichel (Cortisol im Tagesprofil): Morgenwert sowie 2, 5, 8 und 12 Stunden nach dem Aufwachen Hypocortisolismus Hypercortisolismus T S Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV E R S S

Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse Organ/Gewebe Hypocortisolismus Hypercortisolismus Leber § Hypoglykämie § Hyperglykämie und -lipidämie Fettgewebe § Gewichtsverlust § Resistenz gegen Diabetes mellitus § Fettzunahme am Körperstamm, im Nacken („Stiernacken“) und im Gesicht („Mondgesicht“) § Metabolisches Syndrom Blutgefäßsystem § Blutdruckabfall § Kreislaufschwäche § Bluthochdruck § Flüssigkeitsretention mit Ödembildung Knochen § Osteoporose § Kleinwuchs Muskeln § Muskelatrophie, Myopathien Haut § Hautatrophie („Pergamenthaut“) § Striae rubrae Sexualorgane § Zyklusstörungen § Potenzprobleme Immunsystem § Erhöhte Suszeptibilität für (chronische) Entzündungsreaktionen § Immunsuppression (erhöhtes Infektions- und Tumorrisiko) ZNS § Chronic Fatigue Syndrom § Müdigkeit § Befindlichkeits- und Wahrnehmungsstörungen § Depression § Schlaflosigkeit § Angst- und Wahrnehmungsstörungen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Wirksamkeit Normale Glukokortikoid. Reaktivität § Read-Out-Parameter: Proliferation (Zellvermehrung) der Lymphozyten nach Mitogenstimulation Glukokortikoid. Hyporeaktivität Glukokortikoid. Resistenz Glukokortikoid-Dosis Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV § Bestimmung des antiproliferativen Effektes in Lymphozytenmikrokulturen durch Zugabe abgestufter Dosen eines Glukokortikoids (Dexamethason) § Berechnung der Dexamethason. Konzentration, die Proliferation in den Kontroll-Mikrokulturen um 50% hemmt (IC 50 -Wert)

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest vor Zentrifugation nach Zentrifugation Plasma Verdünnte Zellsuspension Lymphozytenring (Interphase mit mononukleären Zellen) Ficoll Erythrozyten Granulozyten tote Zellen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Zellkultur: Mitogen-Stimulation der mononukleären Zellen in vitro unstimuliert Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Verena Raker (Universitätsmedizin Mainz) ð Bestimmung des Einflusses von Dexamethason auf die Lymphozyten-Proliferation Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Glukokortikoid-Reaktivität normal Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Glukokortikoid-Hyperreaktivität Glukokortikoid-Resistenz T S Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV E R S S

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Organ/Gewebe Glukokortikoid. Hyperreaktivität Glukokortikoid-Hyporeaktivität, Glukokortikoid-Resistenz Leber § Hypoglykämie § Hyperglykämie und -lipidämie Fettgewebe § Gewichtsverlust § Resistenz gegen Diabetes mellitus § Fettzunahme am Körperstamm, im Nacken („Stiernacken“) und im Gesicht („Mondgesicht“) § Metabolisches Syndrom Blutgefäßsystem § Blutdruckabfall § Kreislaufschwäche § Bluthochdruck § Flüssigkeitsretention mit Ödembildung Knochen § Osteoporose § Kleinwuchs Muskeln § Muskelatrophie, Myopathien Haut § Hautatrophie („Pergamenthaut“) § Striae rubrae Sexualorgane § Zyklusstörungen § Potenzprobleme ZNS § Chronic Fatigue Syndrom § Müdigkeit § Befindlichkeits- und Wahrnehmungsstörungen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV § Depression § Schlaflosigkeit § Angst- und Wahrnehmungsstörungen

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Ø Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Diagnostik: Lymphozyten -Suppressionstest Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Chronisch krank durch Silent Inflammation 16. 11. 2015 Immunologische Grundlagen der Entzündungsreaktion 30. 11. 2015 Endotoxinämie – Triggerfaktor für Silent Inflammation 21. 12. 2015 Inflammaging – Veränderungen des Immunsystems im Alter 25. 01. 2016 Stress und Entzündung 15. 02. 2016 „Metabolic Inflammation“ – Entzündung als Ursache für metabolische Funktionsstörungen 07. 03. 2016 Entzündung im ZNS als Auslöser für neurodegenerative Erkrankungen 25. 04. 2016 Die allergische Entzündung – Entstehung und Diagnostik von Unverträglichkeitsreaktionen 09. 05. 2016 Die Rolle der Entzündung bei der Tumorentstehung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! PD Dr. Stephan Sudowe GANZIMMUN Diagnostics AG Hans-Böckler-Str. 109 55128 Mainz Tel: +49 6131 7205 312 Mail: dr. sudowe@ganzimmun. de Web: www. ganzimmun. de Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV