Olgularla Otoinflamatuar Hastalklar Dr Zelal Ekinci Kadky Florence

Olgularla Otoinflamatuar Hastalıklar Dr. Zelal Ekinci Kadıköy Florence Nightingale Tıp Merkezi

Bağışıklık Doğal Nötrofiller Monositler Makrofajlar NK hücreler Kompleman Sistemi Bileşenleri Sitokinler Kazanılmış Self-nonself farkındalığı Antijene özgü hücresel ve sitokin yanıtı Antikor üretim İmmünolojik Hafıza İmmün Tolerans

Hastalık Moleküler mekanizma Genetik FMF İnflamazom aktivasyonu MEFV TRAPS Çoklu TNFRSF 1 A HIDS İnflamazom aktivasyonu MVK FCAS İnflamazom aktivasyonu NLRP 3 NLRP 12 ilişkili hastalık NFƘB aktivasyonu NLRP 12 PFAPA IL 1β yolağı disregülayonu bilinmiyor Bilinmiyor CINCA/NOMID İnflamazom aktivasyonu NLRP 3 PRAAS IL 6 ve IF yolağı bozukluğu PSMB 8, PSMB 9 BLAU NFƘB aktivasyonu NOD 2 PAPA IL-1β yolağı disregülasyonu EPİZODİK VE MULTİSİSTEMİK EPİZODİK KEMİKLERİ TUTAN CRMO PERSİSTAN MULTİSİSTEMİK Majeed sendromu DIRA LPIN 2 IL-1β yolağı disregülasyonu IL 1 RN IL-1β yolağı disregülasyonu IL 36 RN PERSİSTAN CİLDİ TUTAN DITRA

Shao BZ, Xu ZQ, Han BZ, Su DF, Liu C. NLRP 3 inflammasome and its inhibitors: a review. Front Pharmacol. 2015, 5; 6: 262.

e Torre-Minguela C, et al. The NLRP 3 and Pyrin Inflammasomes: Implications in the Pathophysiology of Autoinflammatory Diseases. Front Immunol. 2017 27; 8: 43.

Otoinflamatuar Hastalıklar • • Görünür bir neden olmaksızın tekrarlayan inflamasyon atakları Bu ataklar sırasında otoimmuniteye ait bulguların olmaması Sıklıkla çocukluk çağında başlayan doğal bağışıklık ilişkili inflamasyon atakları «Doğumsal İnflamasyon Bozuklukları»

Otoinflamatuar Hastalıklar • • Tek gen mutasyonu ile oluşur. Otozomal resesif veya dominant kalıtılır. Spontan mutasyonlar olabilir. Penetrans değişken olabilir.

Otoinflamatuar Hastalıklar OD TRAPS FCAS MWS NOMID/CINCA PAPA … … OR FMF HIDS DIRA DITRA PRAAS DADA 2 … … …

Otoinflamatuar Hastalıklar Periyodik ateş sendromları… fakat: Ateşler her zaman düzenli aralıklarla olmaz! Ateş bazen olmayabilir. Belirtiler bazen sürekli olabilir.

Olgu • • E. Ç. Y. , 13 aylık, erkek Doğum tarihi: 10. 07. 2016 Başvuru tarihi: 24. 08. 2017 Yakınması: Huzursuzluk, ateş

Öykü 6 aydan beri, bazen haftada bir bazen daha uzun aralarla gelen, 2 gün süren şiddetli ateş ve huzursuzluk atakları var. Ateş sırasında hafifi ishal de oluyormuş. Bu sırada muayenesi normal, tetkikleri normal, CRP'si yüksek bulunuyormuş.

Soy Geçmiş Babası 32 yaşında FMF tanısı almış. Gen bakılmamış. Erzincanlı. Anne sağlıklı. Anne-baba akraba değil.

Fizik İnceleme: normal MEFV gen analizi: M 694 V heterozigot SAA: 45. 8 mg/dl (<0. 6 mg/dl)

MEFV Gen Analizinde Test Edilmesi Gereken 14 Varyant p. E 167 D p. T 267 I p. M 680 I p. M 694 V p. M 694 I p. V 726 A p. A. 744 S p. R 761 H p. I 692 del p. E 148 Q p. 369 S p. F 749 L p. I 591 T p. K 695 R

Genes Immun. 2011; 12(7): 497 -503

PYRINE Apoptozisassociated Speck-like protein containing a CARD(ASC) ile etkileşir inflamazom caspase-1 aktivasyonu IL-1β aktivasyonu

Yapısal ve Fonksiyonel İşlevleri • İnflamazom bileşeni • İnflamazom aracılığı ile tehlike sinyallerini algılar • İnflamazom aracılığı ile inflamasyon mediatörlerinin aktivasyonu • Pyrine-cytoskelton etkileşimi • Apoptozis • Doğal bağışıklık regülatörlerinin otofajisi

FMF • FMF klinik bir tanıdır. Genetik test ile desteklenebilir, fakat dışlanamaz (kanıt düzeyi B). • MEFV geni heterozigot olan pek çok hasta vardır. • Tanı klinik kriterlere göre konmalıdır.

FMF Livneh Tanı Kriterleri Majör 1) Peritonit 2) Plevrit veya Perikardit 3) Monoartrit (diz, kalça, ayak bileği) 4) Ateş yüksekliği 5) Karın ağrısı (İnkomplet abdominal atak) Minör 1) Göğüs ağrısı 2) Eklem ağrısı( Majör kriterlerdeki eklemlerin dışında) 3) Egzersizle oluşan bacak ağrısı 4) Kolşisine iyi yanıt Tanı için en az bir majör kriter veya en az iki minör kriter gerekli. Benzer niteliklerde, 12 saat-3 gün süren, 3 atak geçirilmesi FMF tanısı koydurur.

FMF Yalçınkaya Tanı Kriterleri 1) Ateş yüksekliği (Aksiller Ateş >38 C, 6 -72 saat, en az 3 atak) 2) Karın ağrısı (6 -72 saat, en az 3 atak) 3) Göğüs ağrısı (6 -72 saat, en az 3 atak) 4) Artrit (6 -72 saat, en az 3 atak) 5) Aile öyküsü Tanı için en az 2 kriter gereklidir.

Olgu • • Z. A, 22 aylık, kız Doğum tarihi: 06. 11. 2015 Başvuru tarihi: 28. 08. 2017 Yakınması: Huzursuzluk, ateş

Öykü 9 aylıkken başlayan, sağlıklı olduğu ara dönemleri düzensiz, 5 -6 gün süren ateşleri var. Bu sırada ağzında ve boğazında her hangi bir şey saptanmamış. Her seferinde antibiyotik, son 2 seferinde antiyotikle beraber kortizon verilmiş. Etkisi anlaşılamamış. Son 3 ayda biri ateşli olmadığı dönemde 3 kez İYE saptanmış. Ateşten bağımsız kaşıntılı cilt lezyonları 2 aydır zaman alevleniyor. Seftriakson’a ciddi allerjisi olmuş. Şu an baktirimin 9. günü-iye için alıyor.

Soy Geçmiş Anne-baba akraba: 1 kuzen Fizik İnceleme Sırtta ve ekstremitelerde makulopapüler eritemli yaygın döküntüler Neler istemeli, nasıl izlemeli?

Sorular Önceki ateşler İYE miydi? PFAPA olabilir mi? Ateş sırasında iyi FM, atak takvimi FMF? TİT ile yakın izlem, 99 m. Tc. DMSA ile renal sintigrafi MEFV CAPS? ? Bunlar değilse izlem ve gen

Olgu • • E. S. , 8 aylık, erkek Doğum tarihi: 06. 08. 2010 Başvuru tarihi: 10. 04. 2011 Yakınması: Huzursuzluk, ateş ve döküntü

Öykü Şubat 2011: • 3 gün süren ateş ve huzursuzluk, • Akut faz belirteçleri (AFB) yüksek saptandığı için gizli bakteriyemi tanısıyla antibiyotik verilmiş. Mart 2011: • 2 -3 gün süren ateş ve döküntü, • Önce döküntü sonra ateş ortaya çıkmış. Nisan 2011: • Ateş, döküntü, AFB’lerinin yüksekliği nedeniyle antibiyotik verilmiş. • İleri tetkik ve tedavi için hastaneye sevk edilmiş.

Özgeçmiş: -30. GH da 1800 gr olarak doğmuş -36 gün YD YBÜ de hipoksi ve intrauterin enfeksiyona bağlı lökoeritroblastozis tanısıyla tedavi edilmiş. Soygeçmiş: - Anne 34 yaşında sağlıklı - Baba 42 yaşında TİP 2 DM - Aralarında akrabalık yok 1. çocuk 6 yaş, erkek, sağlıklı 2. çocuk 27 aylık, erkek, sağlıklı 3. çocuk hastamız

Fizik Muayene • • Ateş: 38. 5 C Nabız 148/dk TA: 90/60 mm/Hg SS: 48/dk • VA: 7500 gr (50 p) • Boy: 70 cm (50 p) • Baş çevresi: 43 cm (25 -50 p) -Genel durumu iyi -Yaygın makülopapüler, kaşıntısız döküntü var -Hepatosplenomegali yok -Lenfadenopati yok

Laboratuar Tetkikleri • • Beyaz küre: 39 x 103 u/L Nötrofil: 31 x 103 u/L Trombosit: 1. 027 x 103 u/L Hb: 9. 3 g/dl Hct: 29 % Sedimantasyon: 78 mm/sa CRP: 15 mg/dl

İzlem • • • 07. 04. 2011 de servise yatırıldı. Ateş ve döküntü yakınmaları aralıklı olarak devam etti. Ateşsiz dönemlerde de döküntü çıkarıyordu. Çocuk Hematoloji tarafından periferik yayması ve kemik iliği aspirasyonu değerlendirildi. Atipik hücre görülmedi. Telekardiyografide kardiyomegali, EKO da fibrinli, septalı perikardiyal effüzyon saptandı. Viral seroloji, tbc kültürü, kan kültürü negatif saptandı.

İzlem • Hastaya ateş, perikardiyal effüzyon ve tipik olmamakla birlikte döküntü varlığı nedeniyle s. JİA tanısı ile oral prednisolon 2 mg/kg/gün dozunda başlandı. • Yakınmalarının kaybolması ve AFB’ lerinin gerilemesi üzerine steroid 2. ayın sonunda azaltılarak kesildi.

İzlem İlaç kesildikten 5 gün sonra döküntü, 9 gün sonra da ateş yakınması başladı. Steroid ve metotreksat (15 mg/m 2/hafta subkutan) başlandı. Steroid azaltılmaya çalışılırken döküntüler tekrarladı. MEFV analizi gönderildi. Mutasyon saptanmadı.

İzlem • 2. dönem tedavinin 12. haftasında steroid azaltılırken döküntü ve ateş tekrarladı. • Bu sırada Anakinra temin edildi ve başlandı. • İlaç temininde birkaç günlük aksamalar olduğunda döküntüleri tekrarlıyordu. • Anakinra tedavisi sırasında gün aşırı doz denendi. 1 hafta sonra döküntü ve ateş nedeniyle tekrar günlük doza dönüldü.

İzlem • Hastanın Quantiferon testi pozitif saptandığı için Anakinra kesilerek açlık mide suyu alındı. • 2. gün hastanın döküntüsü başladı ve ardından ateşi oldu. • 3. gün konjonktivit gözlendi. Hastaya INH tedavisi başlanarak Anakinra tedavisine devam edildi.

İzlem • Ürtikeryal tarzda döküntü • Döküntüden sonra ortaya çıkan ateş • Konjonktivit CAPS

• Steroid IL-1 in Periferik Etkilerini İnhibe Eder! • Metotreksat TNF alfa, INF-γ, IL -1, IL-6 ve IL-8 in üretimini azaltır. • Steroid NF-k. B ile etkileşerek sitokinlerin transkripsiyonun u inhibe eder! • Steroid MAPK fosfataz 1’i aktive ederek MAPK inihibe eder ve inflamatuar genlerin transkripsiyonu engelller!

Olgu • • • TT 17. 5 yaş, erkek hasta Göğüs ağrısı

Öykü • 1. 5 yıldır, yaklaşık 8 -10 kez tekrarlayan ateşin eşlik etmediği, 3 -7 gün süren göğüs ağrısı atakları varmış. • NSAI tedavi ile düzeliyormuş. • Hastanın son atağında Kolşisin başlanmış ve 3 ay kullanmış. Bu sürede ağrısı tekrar etmemiş. • Kolşisin kesildikten sonra yakınması tekrar eden hastanemize başvurmuş.

• Özgeçmiş: Tekrarlayan göğüs ağrıları dışında özellik yok. • Soy geçmiş: Anne 43 yaş sağlıklı Baba 48 yaş sağlıklı Akrabalık öyküsü yok 1. çocuk 22 yaş kız sağlıklı 2. çocuk hastamız

Fizik Muayene A: 36 C N: 72/dk SS: 24/dk • • TA: 100/60 mm. Hg VA: 75 kg (75 -90 p) Boy: 185 cm (90 p) Genel durumu iyi. Cildi doğal. Dinlemekle S 1, S 2 doğal. Üfürüm yok. Kalp sesleri derinden geliyor. Dinlemekle her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor ve solunum sesleri doğal.

Laboratuvar (İlk başvuru) • • • Beyaz küre: 12. 4 x 103 u/L Nötrofil: 9. 6 x 103 u/L Trombosit: 164 x 103 u/L Hb: 13. 9 g/dl Sedimantasyon: 20 mm/sa CRP: 6. 23 mg/dl

İlk başvuru (15. 08. 2015) • • Çocuk Kardiyoloji tarafından değerlendirilen hastada perikardiyal effüzyon saptandı. MEFV gen analizi gönderildi. ANA negatif saptandı. Tekrar öyküsü ve kolşisinden fayda görmesi nedeniyle düzenli tedavi (Kolşisin+NSAI) başlanarak taburcu edildi.

2. Başvuru (29. 09. 1015) • • • Şiddetli göğüs ağrısı ve nefes almakta zorluk yakınması ile başvurdu. İlaçlarını düzenli kullandığı halde atak geldiği öğrenildi. Fizik muayenede kalp sesleri ve solunum sesleri derinden geliyordu. Üfürüm yoktu. Beyaz küre: 19. 1 x 103 u/L Nötrofil: 16. 6 x 103 u/L CRP: 10. 83 mg/dl

2. Başvuru • Hastaya Çocuk Kardiyoloji tarafından EKO yapıldı ve perikardiyal sıvı saptandı. • Hastada hipotansiyon gelişmesi ve solunum sıkıntısının artması üzerine ÇYBÜ ne devredildi. • Perikardiyosentez yapıldı ve serbest drenaja alındı. Virus, tbc için örnekler gönderildi.

2. Başvuru • • Hastaya Prednizolon 60 mg/gün dozunda başlandı. Hızlı bir klinik düzelme gözlendi ve steroid tedavi şeması planlandı.

Tekrarlayan Perikardit • Romatizmal hastalıklar SLE, Konnektif Bağ Doku Hast. • Monogenik otoinflamatuar hastalıklar FMF, TRAPS • Enfeksiyonlar • İdiyopatik

İdiyopatik Tekrarlayan Perikardit • Tekrarlayan, ateşsiz göğüs ağrısı atakları var. • Ataklara eşlik eden başka bulgu (karın, eklem, cilt vb. ) yok. • Ataklar sırasında akut faz belirteçleri yüksek. • MEFV, TRAPS gen analizi, ANA, viral ve tbc negatif.

Tedavi • • • NSAI Kolşisin Steroid İmmun baskılayıcı ajanlar Perikardiyektomi

3. Başvuru (07. 11. 2015) • • • Göğüs ağrısı yakınması ile başvurdu. Fizik muayenesi normal idi. Beyaz küre: 16. 3 x 103 u/L Nötrofil: 12. 7 x 103 u/L CRP: 6. 92 mg/dl EKO: Perikardiyal effüzyon saptandı.

3. Başvuru • • • Hastaya Anakinra 100 mg/SC başlandı. Tedavinin 2. günü klinik yanıt alındı. Tedavinin 5. günü akut faz belirteçleri normale döndü. Beyaz küre: 4. 86 x 103 u/L Nötrofil: 2. 24 x 103 u/L CRP: 0. 79 mg/dl

Son Söz • Gerçekten tekrarlayan ve bir açıklaması olmayan benzer klinik tabloda başvuruları olan hastalarda, • Enfeksiyonlar, malign hastalıklar, otoimmün hastalıklar dışlandıktan sonra, • Otoinflamatuar hastalıklar düşünülmelidir. • İyi öykü ve hastanın izlemi doğru tanı koymak için en doğru yaklaşımdır.