Hemolitik remik Sendrom Dr Zelal Ekinci Kocaeli niversitesi
- Slides: 63
Hemolitik Üremik Sendrom Dr. Zelal Ekinci Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji ve Romatoloji Bilim Dalı
Hemolitik Üremik Sendrom (HÜS) Tanımlar a. HÜS STEC HÜS
Hemolitik Üremik Sendrom (HÜS) Tanımlar a. HÜS STEC HÜS
HÜS tanım Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: nonimmün hemolitik anemi(Hb< 10 g/dl, şistosit) Trombositopeni trombosit sayısı<150000/mm 3 Renal yetmezlik serum kreatinin yaşa göre normalin üst sınırı
Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: nonimmün hemolitik anemi(Hb< 10 g/dl, şistosit Trombositopeni trombosit sayısı<150000/mm 3 Santral Sinir sistemi tutulumu
TTP / HÜS de SSS tutulumu, TTP’de böbrek yetmezliği olabildiğinden iki hastalık birlikte gruplandırılırdı. Günümüzde farklı fizyopatolojik mekanizmaları ile ayırımı sağlamıştır: TTP ADAMTS 13 eksikliği (erişkinlerde otoantikorlarla, nadiren yenidoğan ve erken süt çocukluğunda ressesif ADAMTS 13 mutasyonu ile) HÜS shiga toksin veya kompleman sistemini düzenleyen proteinlerin genetik bozukluğu ile
HÜS Trombotik mikroanjiopati Endotelial zedelenme (şişme ve ayrılma) Arteriol ve kapiller duvarlarda kalınlaşma Subendotelial protein, hücre kalıntıları ve fibrin birikimi Damar lumenini tıkayan trombositten zengin trombüsler Yüksek LDH Düşük haptoglobin İntravasküler hemoliz
Etkilenen Organlar Böbrek Beyin Kalp Akciğerler Gastrointestinal sistem
HÜS ve TTP Nedenleri Enfeksiyonlar STEC Streptococcus pneumonia HIV Kompleman sistemini düzenleyen proteinlerin genetik bozukluğu Kazanılmış defektler (CFH’ye karşı otoantikorlar) Genetik bozukluk ADAMTS 13’e karşı otoantikorlar SLE, antifosfolipit sendrom, kobalamin metabolizmasında bozukluk İlaçlar: ticlopedin, mitomisin, bleomisin, sisplatin, takrolimus, siklosporin, rifampisin Malignansiler Viruslar: CMV, parvovirus Transplantasyon: kalsinörin inh. , rejeksiyon Gebelik Glomerulopatiler: MPGN tip. II Kompleman sistemi bozukluğu ADAMTS 13 eksikliği Diğer sistemik durumlarla birlikte
HÜS ve TTP Nedenleri Enfeksiyonlar STEC HÜS STEC Streptococcus pneumonia HIV Kompleman sistemini düzenleyen proteinlerin genetik bozukluğu Kazanılmış defektler (CFH’ye karşı otoantikorlar) Genetik bozukluk ADAMTS 13’e karşı otoantikorlar SLE, antifosfolipit sendrom, kobalamin metabolizmasında bozukluk İlaçlar: ticlopedin, mitomisin, bleomisin, sisplatin, takrolimus, siklosporin, rifampisin Malignansiler Viruslar: CMV, parvovirus Transplantasyon: kalsinörin inh. , rejeksiyon Gebelik Glomerulopatiler: MPGN tip. II atipik HÜS Kompleman sistemi bozukluğu ADAMTS 13 eksikliği Diğer sistemik durumlarla birlikte TTP kompleman HÜS
HÜS ve TTP Nedenleri Enfeksiyonlar STEC Streptococcus pneumonia HIV Kompleman sistemini düzenleyen proteinlerin genetik bozukluğu Kazanılmış defektler (CFH’ye karşı otoantikorlar) Genetik bozukluk ADAMTS 13’e karşı otoantikorlar SLE, antifosfolipit sendrom, kobalamin metabolizmasında bozukluk İlaçlar: ticlopedin, mitomisin, bleomisin, sisplatin, takrolimus, siklosporin, rifampisin Malignansiler Viruslar: CMV, parvovirus Transplantasyon: kalsinörin inh. , rejeksiyon Gebelik Glomerulopatiler: MPGN tip. II Kompleman sistemi bozukluğu Sekonder atipik HÜS ADAMTS 13 eksikliği Diğer sistemik durumlarla birlikte
D(-) HÜS = Kompleman HÜS = Atipik HÜS (a. HÜS) D(+) HÜS = Tipik HÜS = Shiga toksin ilişkili HÜS (STEC HÜS)
Başlangıç yaşına göre HÜS ve TTP nedenlerinin dağılımı S. Pneumonia HÜS Yenidoğan<6 ay Metil malonik asidüri STEC HÜS 6 ay-5 yaş Anti. ADAMTS 13 ab TTP Anti-CFH ab HÜS Okul çocuğu - ergen erişkin Konjenital TTP Herediter ADAMTS 13 eksikliği Gebelikpostpartum Post-renal transplant asyon Kompleman sistemini düzenleyen proteinlerin genetik bozukluğu ile HÜS
Hemolitik Üremik Sendrom (HÜS) Tanımlar a. HÜS STEC HÜS
a. HÜS: başlangıç yaşı ve cinsiyet Çocuklarda: ♂ = ♀ Erişkinlerde ♀ ↑ Her yaşta görülür. Çocukluk çağında başlangıç daha sıktır. Olguların %70 i < 2 yaş önce Olguların %25 i < 6 ay önce 6 aydan önce başlayan olgularda kuvvetle a. HÜS düşünülür ( STEC HÜS’lerin %5’den azı 6 aydan önce görülür)
a. HÜS: tetikleyen faktörler ÜSYE veya diyare / gastroenterit tetikler Olguların yarısında (Noris M. , 2010) Pediatrik olguların %80 inde (Sellier. Lecrec AL. , 2007; Loirat C. , 2008) D+, DYANILTIR! Fransız pediatrik a. HÜS hastalarının %23 ünde ishal öncü belirti (Sellier-Lecrec AL. , 2007) İtalyan erişkin-çocuk a. HÜS olgularının %28 inde ishal öncü belirti (Noris M. , 2010)
a. HÜS: tetikleyen faktörler ÜSYE veya diare / gastroenterit tetikler Fransız pediatrik a. HÜS hastalarının %23 ünde ishal öncü belirti (Sellier-Lecrec AL. , 2007) İtalyan erişkin-çocuk a. HÜS olgularının %28 inde ishal öncü belirti (Noris M. , 2010) İshalden sonra başlayan HÜS, a. HÜS tanısını dışlamaz!
a. HÜS: tetikleyen faktörler Varisella H 1 N 1 STEC ishali Gebelik Postpartum dönem Sekonder HÜS ile a. HÜS’ü tetikleyen faktörler arasındaki sınırı belirlemek güç olabilir!
a. HÜS: başlangıç bulguları Başlangıç genellikle anidir. Solukluk, huzursuzluk, iştahsızlık, kusma, halsizlik, sersemlik, ödem Genellikle HÜS triadı mevcuttur. Oligüri, anüri, idrar varsa proteinüri Şistositler, ↓haptoglobin, ↑LDH Hiperkalemi, asidoz, volüm yüklenmesi, arteriyel hipertansiyon a. HÜS olgularının %20 sinde ekstrarenal bulgular görülür. En sık görülen SSS bulgularıdır (%10). Kalp yetmezliği (kardiak mikroanjiyopati %3) Akciğer ve GIS kanaması
Nörolojik bulgular Huzursuzluk Sersemlik Konvulsiyon Çift görme Kortikal körlük Hemiparezi Hemipleji Stupor Koma
Patogenez: Kompleman sistemi
Patogenez: Kompleman sistemi Her 3 yol C 3 parçalanması noktasında kesişir.
Patogenez: Kompleman sistemi C 3 konvertaz C 5 konvertaz MAC
Patogenez: Kompleman sistemi
Patogenez: Kompleman sistemi
Patogenez: Kompleman sistemi
Patogenez: Kompleman sistemi
a. HÜS’e neden olan kompleman regülasyon protein anomalileri Kompleman faktör H (CFH) mutasyonları Membran kofaktör protein veya CD 46 (MCP) mutasyonları Kompleman faktör I (CFI) mutasyonları Trombomodülin (THBD) mutasyonları Kompleman C 3 mutasyonları Kompleman faktör B (CFB) mutasyonları Anti-CFH antikorları (%90 hastada CFHR 1 ve CFHR 3’de homozigot delesyon vardır. )
a. HÜS’e neden olan kompleman regülasyon protein anomalileri a. HÜS hastaları içinde oranı C 3 düşüklüğü oranı Başlangıç yaşı Renal transplantta rek. riski CFH %20 -30 %30 -50 Doğumda, her yaşta %75 -90 CFI %4 -10 %20 -30 Doğumda, her yaşta %45 -80 MCP %5 -15 %0 -27 >1 y, her yaşta <%20 C 3 %2 -10 %70 -80 7 ay, her yaşta %70 -40 CFB %1 -4 %100 1 ay, her yaşta %100 THBD %3 -5 %50 6 ay %6 %40 -60 7 -11 yaş Anti-CFH-ab 1 hasta ↑ab titresi varsa
a. HÜS tedavi Plazma değişimi ilk tedavi seneği olarak kullanılırdı. a. HÜS tanısı konduktan sonra ilk 24 saat içinde başlanırdı. 2 hafta süreyle haftada 5 kez 2 hafta süreyle haftada 3 kez
ECULIZUMAB Kompleman faktör C 5’e karşı monoklonal antikor
PLAZMA DEĞİŞİMİ Mİ? ECULIZUMAB MI? Çocuklarda a. HÜS tanısı konduktan sonra 24 saat içinde eculizumab başlanması önerilmektedir. Çocuklarda plazma değişimi ve santral kateter takılması ve korunması gereksiz invazif bir işlem kabul edilmektedir. Erişkinlerde a. HÜS tanısı kesinleşmediyse önce plazma değişimi denenmesi, direnç olursa eculizumab’a geçilmesi önerilmektedir a. HÜS tanısı kesinse direkt eculizumab başlanmalıdır.
ECULIZUMAB Eculizumab tedavisi başlanacak olan a. HÜS’lü hastada hangi kompleman anomalisinin olduğunu saptamış olmak gerekli değildir. a. HÜS’e neden olan her tip kompleman mutasyonunda etkilidir. Herhangi bir mutasyon saptanamayan a. HÜS hastalarında da etkilidir. Anti faktör H antikorlarının sonucunu bilmek gereklidir. Hastanın prognozunu ve tedavi sürecini belirlemek için genetik tarama yapılmalıdır. CFH, C 3, CFB ve kombine CFI mutasyonlarında yaşam boyu tedavi önerilir.
Hemolitik Üremik Sendrom (HÜS) Tanımlar a. HÜS STEC HÜS
STEC HÜS Çocukluk çağında görülen HÜS’lerin %90’ı STEC HÜS <5 yaş, insidans: 100. 000 de 2 <15 yaş, insidans: 100. 000 de 0, 7 Tüm Enterohemorajik E. coli (EHEC) enfeksiyonlarının % 6 -9’unda STEC HÜS gelişir. 10 yaşın altındaki çocuklarda EHEC enfeksiyonlarının %15’inde HÜS gelişir.
Enterohemorajik E. coli (EHEC) Büyük baş hayvanların barsak ve feçesinde bulunur. İyi pişmemiş etler, pastörize olmayan süt ve süt ürünleri, su, sebze ve meyvalarla bulaşır. Yaz aylarında daha sık görülür. Tipik olarak kanlı ishale neden olurlar: % 10 - 63 arasında E. coli O 157: H 7 % 15 Shigella % 8 Campylobacter % 5 Salmonella
STEC EHEC’lerin hepsi STEC, STEC’lerin hepsi EHEC değil. Salgınlar halinde ve sporadik olgular halinde tüm dünyada görülür. ABD→E. coli O 157: H 7 (ilk salgın 1982’de) Almanya 2011 → E. coli O 104: H 4 Türkiye 2011 →?
EHEC HÜS ile özdeşleşen en yaygın serotip: O 157: H 7 dışında HÜS yapan serotipler de vardır, bazıları ile kanlı olmayan ishal sonrası HÜS görülür. 10 -100 organizma alınması enfeksiyon gelişmesi için yeterli EHEC ile temasdan sonra semptomların ortaya çıkması tipik olarak 3 -4 (aralık 1 -9) gün Klinik belirtiler : ateşsiz kanlı ishal ve karın ağrısı EHEC ile akut ishali olan semptomatik hastaların %2347 sine hastanede izlem gerekir. Mortalite % 1 -2 dir.
İshalli olgularda tanı E. Coli O 157: H 7 taraması için sorbitol-Mac Conkey agara gaita ekilmelidir. Bu organizma sorbitolü yavaş fermente eder. İshal başladıktan sonra ilk 6 gün organizmayı saptamak için en elverişli dönmedir. Aslında ishal nedeniyle alınan tüm gaita örneklerinde E. coli O 157: H 7 varlığı taranmalıdır. PCR veya ELISA ile gaitada shiga toksin varlığı gösterilebilir.
Kültür ve toksin aranması birlikte kullanılmalıdır. Gaita kültürü ile E. coli ve ELISA ile shiga toksin aranması Gaita kültürü ile E. coli ve PCR ile shiga toksin geni aranması (Kocaeli Üniversitesi: zekinci@outlook. com) Uygun E. coli serogrubuna karşı anti-LPS Ig M antikorları aranması (ELISA veya Western blot) Uygun E. coli serogrubuna karşı anti-LPS Ig G antikorların akut ve konvelasan dönemde bakılıp 4 kat artışın gösterilmesi
EHEC-Tedavi Antibiyotik tedavisinin akut hastalığın süresini değiştirmediği gösterilmiştir. Deneysel çalışmalarda antibiyotik tedavisinin shiga toksin salınımını artırdığı gözlenmiştir. Antibiyotik alan çocuklarda HÜS insidansı riski artışının %25 olduğunu gösteren bir çalışma mevcuttur.
EHEC-Tedavi EHEC ile hastalananlarda antibiyotik tedavisi yaralı değildir. Önerilmez. Antiperistaltik ajanlar sistemik komplikasyon riskini artırır. Mikrobiyolojik sonuçlar elde edilmeden önce başlanan ampirik antibiyotik kesilmelidir. <10 yaş EHEC enfeksiyonlarında antibiyotik kullanılmamalıdır. Mikroanjiyopati gelişimi açısından hasta izlenmelidir.
Spesifik virulans özellikleri ürettikleri shiga toksin ile ilişkilidir ve bu suşlar shiga toksin üreten E. coli (STEC) olarak isimlendirilir. Shiga toksin A(A 1 ve A 2) ve B subunitlerden oluşur. A 1 subunit enzimatik olarak aktiftir, A 2 subuniti B subuniti ile birlikteliği sağlar. B subuniti pentamer oluşturarak ökaryotik hücrelerdeki reseptörü glikolipid Gb 3’e bağlanır. Bağlanan toksin reseptor mediated endositoz ile hücre içine alınır, golgi ve ER’de A 1 aktive olur. Sitozolde enzimatik aktivitesini gösterir: protein sentezini durdurarak hücre ölümüne yol açar. Shiga toksin
Shiga toksin Monosit veya mezengial hücreler Endotel hücre zedelenmesi ↑IL-8, IL-6 ↑NOS ↑IL-8 PNL aktivasyonu NO+ O 2 ONOO- Fe 2+ HO+ Proteaz enzimler H 2 O 2 HOCl Endotel hücre zedelenmesi, mikrotrombüs
Shiga toksin Sh iga toksin
Trombotik mikroanjiopati Karın ağrısı, kusma ve ishal ile başlayan öncü belirtiler olur. İshal başlangıcından 5 -10 gün sonra HÜS gelişir. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: <8 g/dl, periferik yaymada şistositler, ↓haptoglobin, ↑LDH Trombositopeni: <140. 000/mm 3 Renal yetmezlik: hematüri-proteinüri; ağır renal yetmezlik Diğer organ tutulumları Nörolojik GİS: hemorajik kolit, barsak nekrozu, perforasyonu, invajinasyon, rektal prolapsus Kardiyak disfonksiyon: iskemi; üremi, sıvı yüklenmesi Pankreatik: glukoz intoleransı, geçici diyabet, kalıcı diyabet Karaciğer: hepatomegali, transaminazlarda yükselme
HÜS Tedavi Anemi: <6 g/dl → KK transfüzyonu, hedef 8 -9 g/dl Trombositopeni: klinik kanama genellikle görülmez, trombosit süspansiyonu vermek gerekmez. Sıvı-elektrolit dengesi yönetimi Akut renal yetmezlik: nefrotoksik ilaçlar durdurulmalı, diyaliz endikasyonu varsa uygun modelle diyaliz başlanmalı Hipertansiyon: kalsiyum kanal blokörleri Nörolojik tutulum: görüntüleme, plazma değişimi
Plazma Değişimi STEC HÜS’de TDP infüzyonlarının yararı gösterilememiştir. STEC HÜS’de plazma değişiminin etkinliğini gösteren RKÇ’lar yoktur. TTP’de elde edilen yararlar nedeniyle STEC HÜS’de nörolojik tutulum olduğunda kullanılır.
ECULIZUMAB Kompleman faktör C 5’e karşı monoklonal antikor a. HÜS tedavisinde kullanılmakta Nörolojik tutulumu olan STEC HÜS hastalarında kullanıldığında 24 saat içinde ciddi düzelme bildirilmiştir. Temel dayanağı shiga toksinin kompleman alterne yolunu aktive edici etkisinin gösterilmesidir.
Shiga toksin Sh iga toksin
The etiology of renal failure in south-east Anatolia. Bircan Z, ve ark. Pediatr Nephrol. 2000; 1: 87 -8. Etiology and outcome of acute kidney injury in children. Duzova A, ve ark. Turkish Society for Pediatric Nephrology Acute Kidney Injury Study Group. Pediatr Nephrol. 2010; 8: 1453 -61.
1. Mayıs. 2006 -30. Nisan. 2007 tarihleri arasında 1 yaşından büyük çocuklarda akut böbrek yetmezliği nedenleri arasında 3. sırada glomeruler hastalıklar: 49 (%15, 4) olgu Hemolitik üremik sendrom n=18
2011 TR Sonuçlar 70 hasta: 37 kız Başlangıç Yaşı ortalama: 7, 07 yıl± 4, 60 ortanca: 5, 75 yıl aralık: 1 -16, 2 yıl Diare ilişkili HÜS: İshal: 62/70 Kanlı ishal: 35/70 Karın ağrısı: 54/70 Kusma: 63/70 STEC: 4/70 (4/29)
2011 TR Sonuçlar: Gaita Kültürü Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Ulusal Enterik Patojenler Referans Laboratuarı 29/70 örnek gönderilmiş. İshal başlangıcından kültür alınıncaya dek geçen süre: 10, 57± 6. 95 gün (1 -27) Ortanca: 10 gün Sonuçlar: Kocaeli Tıp E. coli O 104: H 4 Kayseri E. coli O 145: H(-) İstanbul E. coli ONT: H 5 Marmara Tıp E. coli O 104: H 4
E. Coli O 157: H 7 E. Coli O 104: H 4 %5 -15 %20 -22 Yaş grubu Çocuklarda %88 erişkin, HÜS olgularının %68 i erişkin kadınlar Kanlı ishal Sık Daha az nadir Daha sık 3 -5 gün 8 gün Bulaş kaynağı büyük baş ve geviş getiren hayvanlar brüksel lahanası ve tohumundan Shiga toksin 2 + + İntimin + - enterohemolizin + - Sorbitol + - HÜS insidansı Nörolojik tutulum inkübasyon
Yaş Ortanca Aralık TR 2011 Almanya Çocuk 2011 Italya 19882011 GαA 97 -2000 Avustralya 1994 -1998 İngiltere 1985 -88 ABD 1979 -88 5. 75 10. 6 2 2. 9 2. 6 Peak: 2 -3 3. 8 1 -16. 2 1. 317. 5 1. 8 -5. 8 1. 3 - 5. 8 0. 16 -17
İshal Sayı Yüzde TR 2011 62/70 88. 5% Almanya Çocuk 2011 Italya 19882011 GαA 972000 O 157 H 7 58/61 563/742 107/11 2 95% 82. 7% 95% GαA 972000 Non O 157 H 7 Avustralya 1994 -1998 İngiltere 1985 -88 ABD 19791988 81/87 84/84 273/289 101/117 93% 100% 95% 86%
Kanlı İshal Sayı Yüzde TR 2011 Almanya 2011 Italya 1988 -2011 GαA 972000 O 157 H 7 GαA 972000 Non O 157 H 7 Avusturalya 1994 -1998 İngiltere 1985 -88 ABD 19791988 35/70 43/61 314/742 74/105 47/83 39/84 199/289 69/177 50% 70% 56% 46% 69% 59% 42% 70%
Diyaliz Süresi(gün) Ortanca Aralık TR 2011 Almanya 11 0130 GαA 972000 O 157 H 7 GαA 972000 Non O 157 H 7 Avusturalya İngiltere 19941998 198588 ABD 19791988 12 12 8 14. 810. 2 9. 4 12 2 -42 6 -16 5 -11 1 -26 1 -60 2011 IT 19882011
Nörolojik tutulum Sayı Yüzde TR 2011 Almanya 15/70 21. 4% İngiltere * GαA 972000 O 157 H 7 GαA 972000 Non O 157 H 7 Avusturalya 15/61 28/101 21/84 29/84 51/289 18/177 24. 5% 27. 7% 25% 34% 19% 15% 2011 IT 19882011 *hiponatremik konvusiyonlar dahil 19941998 198588 ABD 19791988
Mortalite Sayı Yüzde TR 2011 Almanya 2011 3/70 4. 2 % IT 19882011 GαA 972000 Avusturalya İngiltere 1985 -88 ABD 19791988 1/61 7/294 3/84 14/252 4/117 1% 2% 3. 5% 5. 5% 3. 4% 19941998
Hatırlanması Gerekenler HÜS Türkiye’de ABY’nin önemli nedenlerinden biridir. Kanlı ishal ile gelen çocuklarda antibiyotik başlarken EHEC enfeksiyonu olabileceğini düşünerek endikasyonlar sınırlandırılmalıdır. Mümkünse sorbitol-Mac Conkey agara gaita ekilmelidir. HÜS tanısı konulan olgularda mümkün olan en erken zamanda gaitada shiga toksin aranmalıdır.
Katılımcı Merkezler 1 - Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 2 - Bakırköy Dr Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Nefroloji Ünitesi 3 - Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Nefroloji Ünitesi 4 - İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 5 - Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 6 - Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 7 - Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 8 - Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 9 - İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 10 - Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 11 - Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 12 - İstanbul Medeniyet Üniversitesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 13 - Ankara Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 14 - Dr Sami Ulus Kadın Doğum ve Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği 15 - Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı
- Zelal ekinci
- Dr zelal ekinci
- Hipokomplementemi
- Forse diürez
- Kamber ekinci
- Mehmet behzat ekinci
- Ankara niversitesi
- Ankara niversitesi
- Borderline ventrikülomegali
- Ankara niversitesi
- Anadolu ?niversitesi
- Ankara niversitesi
- Ankara niversitesi
- Hayatımız okul
- Todup kocaeli
- Ardahan yazılıkaya platosu
- Todup kocaeli
- Mikroanjiopatik
- Maha anemi
- Intrakorpüsküler anemi
- Trioz fosfat izomeraz eksikliği
- Kayexelat
- Nefrotik sendrom
- Nefrotik sendrom
- Klinik izole sendrom
- 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz
- Protenr
- Metabolik sendrom nedir
- L
- Konjestif gastropati
- Strie lipidique
- Anemio
- Ovotestiküler sendrom
- Ksantelesma
- Murat özgenç